Investigação de baixa estatura: aspectos clínicos, laboratoriais e moleculares da insensibilidade ao hormônio de crescimento / Short stature investigation: clinical, laboratorial and genetic aspects concerning the trowth hormone insensitivity (GHI)

Neste artigo são descritos os aspectos clínicos, laboratoriais e genéticos da investigação da baixa estatura, dando ênfase para o diagnóstico da insensibilidade ao hormônio de crescimento (IGH). O paciente apresentado possuía características clínicas típicas de pacientes com IGH e em idade pré-púbere seus achados laboratoriais eram compatíveis com este diagnóstico (IGF-1 e IGFBP3 baixos, GH basal e pós-estímulo elevados). No entanto, quando avaliado durante a puberdade, as dosagens de IGF-1 e IGFBP-3 foram normais, dificultando o diagnóstico. O estudo molecular identificou mutação no exon 7 do gene do receptor do hormônio de crescimento (S226I). Discutiram-se os passos realizados para identificar a mutação e demonstrar que ela é responsável pelo fenótipo observado no paciente. Também será feita revisão dos casos de IGH descritos no Brasil e dos novos defeitos moleculares descritos nesta doença.

It is reported in this study the clinical, laboratory and genetic aspects of short stature investigation with emphasis to the diagnostic approach of growth hormone insensitivity (GHI). This patient in case presented typical clinical features of GHI and his laboratory findings at prepubertal age were typical of those observed in GHI patients (low IGF-1 and IGFBP-3 levels, with high basal and stimulated GH levels). However, during the puberty, he presented normal IGFBP-3 and IGF-1 levels that hindered the diagnosis. The molecular study disclosed a mutation in exon 7 of growth hormone receptor gene (S226I). The steps that demonstrated the causative effect of this mutation are shown here, and also a review of Brazilian GHI cases is given and new molecular defects in this field are discussed as well.

Avaliação dos métodos diagnósticos para deficiência de GH (DGH) na infância: IGFs, IGFBPs, testes de liberação, ritmo de GH e exames de imagem: [revisão] / Evaluating diagnosis methods on childhood GH (DGH) deficiency: IGFs, IGFBPs, releasing tests, GH rhythm and image exams: [review]

O emprego das diversas metodologias diagnósticas da deficiência de hormônio de crescimento (DGH) em crianças é controverso. Neste artigo serão analisadas estas alternativas revisando a literatura e apresentando dados prospectivos obtidos pelos autores, sugerindo que a DGH seja diagnosticada empregando-se testes de triagem seguidos de testes de confirmação. Assim, recomenda-se que crianças com baixa estatura sejam avaliadas clínica e laboratorialmente para exclusão de doenças crônicas e genéticas. Naquelas com estatura < 3º percentil ou velocidade de crescimento (VC) < percentil 25, dosar IGF-1 como triagem. Se IGF-1 < -1 desvio-padrão (DP), a DGH deve ser confirmada pela ausência de resposta do hormônio de crescimento (GH) a dois testes de estímulo (pico < 5 mcg/L). Em paciente com fatores de risco, IGF-1 < -1 DP e um teste não-responsivo também é diagnóstico de DGH. As crianças com IGF-1 > -1 DP, devem ter a VC acompanhada e, se alterada, pode-se indicar reavaliação do eixo GH/IGF-1 excluindo ou confirmando a DGH.

The diagnostic approach to growth hormone deficiency (GHD) in children with short stature (SS) is controversial. Here we review the available methodology and present prospective data obtained in a cohort of patients with SS suggesting the use of screening test followed by the confirmation test. Thus, the children with SS should be submitted to clinical and laboratorial evaluation to exclude of chronic and genetic diseases. In addition patients with height < 3 percentil or growth velocity < percentil 25, IGF-1 levels should be measured. If the IGF1 levels < -1 standard deviation (SD) compared to the age, GHD should be confirmed by two GH-stimulations tests (peak < 5 mcg/L). In risk factor patients, IGF-1 < -1 SD and one non-responsible GH-test, the GHD was confirmed. Children with IGF-1 > -1 SD, the growth velocity should have observed and GH/IGF-1 axis re-evaluated if the growth pattern is not satisfactory.

Deficiência de GH na vida adulta: como diagnosticar e quando tratar? / Growth hormone deficiency in adulthood: how to diagnose and when to treat?

A deficiência de hormônio do crescimento (DGH) na vida adulta (DGHA) é entidade clínica bem estabelecida, com características heterogêneas e na qual as principais etiologias são as neoplasias da região hipotálamo-hipofisária e/ou seus tratamentos. O seu diagnóstico deve ser considerado em indivíduos com evidência de comprometimento na região hipotálamo-hipofisária, e naqueles com DGHA de início na infância. Nos indivíduos que preencham estes critérios, o diagnóstico bioquímico é realizado por meio de testes dinâmicos de estímulo da secreção de GH, uma vez que seus marcadores de ação: IGF-1 e IGFBP-3 podem não distinguir indivíduos normais e pacientes com DGH. Comparado à reposição de GH realizada com dose calculada, segundo o peso ou a superfície corpórea, o tratamento atual, usando dose inicial baixa seguida pelo ajuste individualizado da dose de acordo com os níveis séricos de IGF-1, determina efeito benéfico similar com incidência menor de efeitos colaterais, melhor tolerância ao tratamento e menor dose de manutenção. Os potenciais benefícios da reposição devem ser analisados de maneira crítica e individualizada, pois nem todo o paciente apresentará benefício suficiente para justificar o tratamento. A disponibilidade de alternativas terapêuticas igualmente eficazes deve ser levada em consideração. A atividade física programada pode ocasionar melhora na composição corpórea, na capacidade cardiovascular e no bem-estar psicológico de indivíduos com DGHA sem reposição. O impacto do tratamento com hrGH sobre a qualidade de vida do paciente é importante por tornar o indivíduo mais apto social e economicamente. Os dados epidemiológicos indicam redução na expectativa de vida em pacientes com DGHA, mas a sua normalização com hrGH permanece questionável.

Adult growth hormone deficiency (AGHD) is a well-established clinical entity with heterogeneous characteristics, in which the main causes are hypothalamus-pituitary tumors and/or their treatment. The diagnosis of ADGH should be considered in patients with a prior history of childhood-onset GH deficiency or a history of organic hypothalamus-pituitary disease. In these patients diagnosis is performed biochemically by provocative tests of GH secretion, once the measurement of the biological markers for GH action:IGF-l and IGFBP-3 levels, can be in the normal range in an important percentage of AGHD patients. The current treatment using an initial low dose of hrGH followed by individualised dose titration adjusted according to serum IGF-1 levels, leads to similar beneficial effects with less incidence of side effects, improved tolerance to treatment and a lower stable GH dose as compared to hrGH replacement therapy based on body weight or body surface area. As some patients might not profit from hrGH therapy, the potential beneficial effects of hrGH replacement therapy should be analyzed on individualized basis. Alternative available therapies with similar efficacy should be taken into consideration. Physical activity may improve body compostion, cardiovascular perfomance and well being in ADGH subjects not submitted to hrGH treatment. An important target of hrGH replacement therapy is its impact on quality of life, leading to social and professional improvement. Epidemiological evidence points to a decreasing life expectancy in ADGH patients but data regarding the impact of hrGH replacement on life expectancy are still lacking.

Aspectos diagnósticos e terapêuticos da síndrome de Sheehan: [revisão] / Clinical, laboratorial and therapeutics aspects of Sheehan's syndrome: [review]

A síndrome de Sheehan se caracteriza pelo hipopituitarismo pós-parto secundário à necrose hipofisária decorrente de hipotensão ou choque em virtude de hemorragia maciça durante ou logo após o parto. Sua freqüência vem caindo em todo o mundo, principalmente em países e regiões mais desenvolvidas em razão da melhora nos cuidados obstétricos, contudo, ainda é freqüente em países em desenvolvimento onde os cuidados obstétricos são mais precários. A síndrome de Sheehan pode evoluir de maneira lenta com diagnóstico muitas vezes tardio e, ainda que alguns sinais de insuficiência hipofisária ocorram, logo após o parto, são pouco valorizados. Seu diagnóstico precoce e o tratamento adequado são importantes para redução da morbimortalidade das pacientes. Esta revisão tem por objetivo descrever aspectos clínicos, laboratoriais e terapêuticos da síndrome de Sheehan, incluindo a nossa experiência pessoal na reposição com GH recombinante neste grupo de pacientes.

Sheehan's syndrome is characterized by hypopituitarism that occurs as a result of ischemic pituitary necrosis due to severe postpartum hemorrhage. Nowadays it is not usually seen in developed countries because of the improvements in obstetric care. However, in developing countries it is still frequent and probably one of the most common causes of hypopituitarism. Most patients usually present it months to years later, with a history of failure of postpartum lactation, failure to resume menses and other signs of panhypopituitarism. In mild forms of the disease, patients may remain undetected and do not receive treatment for many years. Early diagnosis and appropriate treatment are important to reduce the morbimortality of the patients with Sheehan's syndrome. The aim of this review is to describe clinical, laboratorial and therapeutic aspects of Sheehan's syndrome, including our experience in the replacement of recombinant GH in these patients.

Eficácia, segurança e aderência ao tratamento de longo prazo com hormônio de crescimento (GH) em adultos com deficiência de GH / Efficacy, safety and compliance of long-term growth hormone (GH) replacement therapy in adults with GH deficiency

OBJETIVO: Avaliar a eficácia, a segurança e a aderência de quatro anos de tratamento com GH em 18 adultos [12 mulheres, 6 homens, com idade média de 50,5 anos (25-66 anos)] com deficiência grave de GH (DGH). MÉTODOS: Avaliações clínica, laboratorial e de composição corporal (DXA) realizadas antes e anualmente após o início do GH, e ecocardiografia realizada antes e após quatro anos de tratamento. Dose de 0,2 mg GH/dia mantida fixa no primeiro ano, com posteriores ajustes para normalizar IGF-1. RESULTADOS: Redução significativa da gordura corporal total (média 2,8 kg) e da gordura truncal (média 1,9 kg), associadas com aumento da massa magra (média 0,8 kg) e aumento da densidade mineral óssea (DMO) em coluna lombar e fêmur, particularmente nos sítios com T-escore menor que 1,0 na avaliação basal. Houve piora dos níveis de insulina e HOMA no primeiro ano de terapia, mas ao final do quarto ano os valores de glicose, insulina, HOMA e hemoglobina glicosilada não eram diferentes dos basais. Desenvolveram diabetes tipo 2 no seguimento dois pacientes com intolerância à glicose pré-tratamento. O colesterol total e o LDL colesterol reduziram significativamente, e as mudanças foram proporcionais aos valores basais. Os parâmetros ecocardiográficos não se alteraram. Os efeitos colaterais foram leves e bem tolerados. Não foi observada recorrência tumoral. Baixa adesão ao tratamento (estimada por níveis baixos de IGF-1) ocorreu em quatro (22 por cento), dois (11 por cento) e seis (30 por cento) pacientes ao final do segundo, terceiro e quarto ano, respectivamente. CONCLUSÕES: Quatro anos de tratamento com GH em adultos com DGH teve impacto positivo sobre a composição corporal, a DMO e o perfil lipídico, e nenhum efeito sobre sensibilidade insulínica e o coração. A intolerância à glicose deve ser cuidadosamente monitorada no tratamento de longo prazo.

AIM: To study efficacy, safety and compliance of GH therapy for 4 years in 18 GH deficient (GHD) adults [12 women; mean age 50.5 yrs (25-66 yrs)]. METHODS: Clinical, biochemical and body composition (DXA) measurements were performed before and every year after GH therapy. Ecocardiography was performed at baseline and after 4 years. Dose of GH was 0.2 mg/day during the first year with subsequent titration to attain normal IGF-1 levels. RESULTS: There was a significant reduction of total body fat (mean 2.8 kg), truncal fat (mean 1.9 kg) and an increase of lean body mass (mean 0.8 kg) and bone mineral density (BMD) on lumbar spine and femur, particularly in sites with T-score < -1,0 at baseline. Insulin levels and HOMA index worsened in the first year, but at the end no changes were noted on glucose, insulin, HOMA index and glycosylated hemoglobin. Two patients with altered glucose tolerance at baseline developed type 2 diabetes during follow-up. Total and LDL-cholesterol were significantly lower after therapy, with changes directly associated with baseline values. Cardiac parameters did not change. Side effects were mild and disappeared spontaneously. Tumor recurrence was not observed. Low compliance (estimated by low IGF-1 levels) was observed in 4 (22 percent), 2 (11 percent) and 6 (33 percent) patients at the end of second, third and fourth year, respectively. CONCLUSIONS: Four years of GH therapy in GHD adults had a positive impact on body composition, BMD and lipid profile, with no effects on insulin sensitivity and heart. Glucose tolerance should be monitored carefully during long-term GH therapy.