Miocardiopatía arritmogénica. Genes y proteínas desmosómicas / Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Genes and Desmosomal Proteins

RESUMEN Desde 1996 esta enfermedad figura en la clasificación de las miocardiopatías de la OMS con el nombre de "miocardiopatía arritmogénica". A fines de la década del 70 se estableció que el ventrículo derecho (VD) puede ser el sustrato para el desarrollo de arritmias. En la década del 80 se describió el reemplazo del miocardio por tejido fibroadiposo y su naturaleza hereditaria. Posteriores descubrimientos permitieron la identificación de varios genes implicados en la producción de proteínas desmosómicas que participan en el acoplamiento intercelular lo cual llevó a definir a la miocardiopatía arritmogénica como una enfermedad desmosómica. El electrocardiograma y el ecocardiograma resultaron fundamentales y la angiocardiografía invasiva se utilizó para detectar disquinesia-aquinesia y aneurismas del VD. La biopsia endomiocárdica se perfiló como el gold standard para el diagnóstico, debido a su capacidad para detectar el reemplazo transmural por tejido fibroadiposo. El advenimiento de la resonancia magnética cardíaca (RMC) con realce tardío de gadolinio ha permitido revelar no solamente anomalías morfológico-funcionales sino también daño tisular. El conocimiento de la estructura del disco intercalar, involucrado en el acoplamiento intercelular ha permitido determinar que no solamente los desmosomas estarían comprometidos, sino que habría varias proteínas constituyentes tanto de los desmosomas, como de las uniones adherentes, las uniones gap, y los canales iónicos, integradas en una unidad conocida como "área composita". Ésta constituye una amalgama entre elementos de sostén y canales iónicos que participan en la propagación del potencial de acción, lo que ha permitido desarrollar el concepto de disco intercalar compuesto por los llamados "nodos excitoadhesivos". Las implicancias clínicas en el desarrollo de arritmias malignas son obvias.

ABSTRACT In 1996 this disease was introduced into the WHO classification of cardiomyopathies with the term "arrhythmogenic cardiomyopathy". By the end of the 70s the right ventricle (RV) was identified as a substrate for the development of arrhythmias. The replacement of the myocardium by fibrofatty tissue and the hereditary nature of this condition were described in the 1980s. Later findings led to the identification of several genes involved in the production of desmosomal proteins participating in intercellular coupling, which led to defining arrhythmogenic cardiomyopathy as a desmosomal disease. Electrocardiography and echocardiography are fundamental tools, and invasive angiocardiography was used to detect dyskinesia-akinesia and right ventricular aneurysms. Endomyocardial biopsy was established as the gold standard for the diagnosis due to its ability to detect transmural replacement by fibrofatty tissue. The advent of cardiac magnetic resonance imaging (CMRI) with late gadolinium enhancement reveals morphological and functional abnormalities and tissue damage. The understanding of intercalated disc structure involved in intercellular coupling has made it possible to determine that, apart from desmosomes, several desmosomal proteins, as adherens junctions, gap junctions and ion channels are integrated into a unit known as the " area composita". The area composita constitutes an amalgam between supporting elements and ion channels that participate in action potential propagation, which has led to develop the concept that intercalated discs are constituted by "adhesion/ excitability nodes". The clinical implications in the development of malignant arrhythmias are obvious.

Miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho: particularidades del enfrentamiento diagnóstico en pediatría / Arrhythmogenic right ventricle cardiomyopathy: particularities of the diagnostic approach in pediatrics

Resumen: La miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho es una patología de origen genético cuya base molecular se encuentra a nivel de los desmosomas, caracterizada por una sustitución progresiva de los miocitos del ventrículo derecho por tejido graso, que conduce a arritmias potencialmente graves y disfunción miocárdica. Es causa de muerte súbita asociada al ejercicio. Es rara la aparición de síntomas antes de los 10 años de edad, lo que obliga a un alto grado de sospecha clínica. Existe afectación familiar hasta en el 50% de los casos, por lo que el estudio en cascada está recomendado y constituye un criterio mayor de enfermedad. Se cree que esta investigación es la forma más frecuente de pesquisa en pediatría, junto con la realización de un electrocardiograma como parte del screening preparticipativo en competencia deportiva. Se debe sospechar ante la objetivación de taquicardia ventricular con imagen de bloqueo de rama izquierda. Las alteraciones clásicas descritas en el ecocardiograma o la resonancia magnética son raras en niños, y deben considerarse las anomalías segmentarias en estas técnicas. La estratificación de riesgo ha debido ser extrapolada de los estudios realizados en adultos, y de acuerdo a esto se debe decidir la pertinencia de la instalación de un desfibrilador automático implantable, sobre todo en caso de muerte súbita cardíaca recuperada o taquicardia ventricular sostenida. La pertinencia del uso de fármacos debe analizarse individualmente. En los casos de diagnóstico definitivo, se debe abolir el ejercicio intensivo, recomendándose solo la actividad física de baja intensidad.

Summary: Arrhythmogenic right ventricle cardiomyopathy is a disease of genetic origin, whose molecular basis is at the level of desmosomes, characterized by a progressive replacement of right ventricle myocytes by fatty tissue, which leads to potentially serious arrhythmias and myocardial dysfunction. It is a cause of sudden death associated with exercise. The appearance of symptoms before 10 years old is rare, which compels a high degree of clinical suspicion. In more than 50% of cases there is a family history of those affected, so the cascade study of the probands is recommended (major criterion of disease). In pediatrics, it is believed that most often is that patients are investigated by this ground, as well among asymptomatic children in whom an electrocardiogram is performed as part of the screening of sports competition. One should suspect arrhythmogenic right ventricle cardiomyopathy with ventricular tachycardia with appearance of left bundle branch block. Classical alterations described in echocardiography or magnetic resonance imaging are rare in children, and segmental abnormalities in these techniques should be considered. The stratification of risk has been extrapolated from the studies of elderly patients, and according to this, the indication of an implantable cardioverter defibrillator must be decided, especially in case of sudden cardiac death recovered or sustained ventricular tachycardia. The relevance of the use of drugs must be individually analyzed. In definite cases, intensive exercises should be abolished, recommending only those of low intensity.