Miocardiopatía arritmogénica. Genes y proteínas desmosómicas / Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Genes and Desmosomal Proteins

RESUMEN Desde 1996 esta enfermedad figura en la clasificación de las miocardiopatías de la OMS con el nombre de "miocardiopatía arritmogénica". A fines de la década del 70 se estableció que el ventrículo derecho (VD) puede ser el sustrato para el desarrollo de arritmias. En la década del 80 se describió el reemplazo del miocardio por tejido fibroadiposo y su naturaleza hereditaria. Posteriores descubrimientos permitieron la identificación de varios genes implicados en la producción de proteínas desmosómicas que participan en el acoplamiento intercelular lo cual llevó a definir a la miocardiopatía arritmogénica como una enfermedad desmosómica. El electrocardiograma y el ecocardiograma resultaron fundamentales y la angiocardiografía invasiva se utilizó para detectar disquinesia-aquinesia y aneurismas del VD. La biopsia endomiocárdica se perfiló como el gold standard para el diagnóstico, debido a su capacidad para detectar el reemplazo transmural por tejido fibroadiposo. El advenimiento de la resonancia magnética cardíaca (RMC) con realce tardío de gadolinio ha permitido revelar no solamente anomalías morfológico-funcionales sino también daño tisular. El conocimiento de la estructura del disco intercalar, involucrado en el acoplamiento intercelular ha permitido determinar que no solamente los desmosomas estarían comprometidos, sino que habría varias proteínas constituyentes tanto de los desmosomas, como de las uniones adherentes, las uniones gap, y los canales iónicos, integradas en una unidad conocida como "área composita". Ésta constituye una amalgama entre elementos de sostén y canales iónicos que participan en la propagación del potencial de acción, lo que ha permitido desarrollar el concepto de disco intercalar compuesto por los llamados "nodos excitoadhesivos". Las implicancias clínicas en el desarrollo de arritmias malignas son obvias.

ABSTRACT In 1996 this disease was introduced into the WHO classification of cardiomyopathies with the term "arrhythmogenic cardiomyopathy". By the end of the 70s the right ventricle (RV) was identified as a substrate for the development of arrhythmias. The replacement of the myocardium by fibrofatty tissue and the hereditary nature of this condition were described in the 1980s. Later findings led to the identification of several genes involved in the production of desmosomal proteins participating in intercellular coupling, which led to defining arrhythmogenic cardiomyopathy as a desmosomal disease. Electrocardiography and echocardiography are fundamental tools, and invasive angiocardiography was used to detect dyskinesia-akinesia and right ventricular aneurysms. Endomyocardial biopsy was established as the gold standard for the diagnosis due to its ability to detect transmural replacement by fibrofatty tissue. The advent of cardiac magnetic resonance imaging (CMRI) with late gadolinium enhancement reveals morphological and functional abnormalities and tissue damage. The understanding of intercalated disc structure involved in intercellular coupling has made it possible to determine that, apart from desmosomes, several desmosomal proteins, as adherens junctions, gap junctions and ion channels are integrated into a unit known as the " area composita". The area composita constitutes an amalgam between supporting elements and ion channels that participate in action potential propagation, which has led to develop the concept that intercalated discs are constituted by "adhesion/ excitability nodes". The clinical implications in the development of malignant arrhythmias are obvious.

Miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho en pediatría / Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in pediatrics / Cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito em pacientes pediátricos

Resumen: Introducción: la clasificación clásica de las miocardiopatías incluye la hipertrófica, dilatada, restrictiva y no compactada. La miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (MAVD) es una variedad hereditaria, infiltrativa, con sustitución progresiva de miocardio ventricular por tejido fibroadiposo que afecta principalmente al ventrículo derecho. Si bien los síntomas son infrecuentes en la edad pediátrica, estos pacientes presentan más episodios de muerte súbita (MS) que los adultos. Caso clínico: paciente de 12 años, de sexo masculino, portador de miocardiopatía que se manifiesta por arritmia ventricular a los siete años de vida (extrasístoles y taquicardia ventricular no sostenida). La paraclínica realizada fue compatible con MAVD, por lo que se decide realizar un estudio electrofisiológico con ablación. El procedimiento logró una leve mejoría transitoria. Sin embargo no se logró eliminar la arritmia, por lo que se implantó un desfibrilador automático. Éste no ha presentado descargas en dos años de evolución. Discusión: para el diagnóstico de nuestro paciente se utilizaron los criterios establecidos por la Task Force 2010. El diagnóstico imagenológico está basado en la demostración de alteraciones morfológicas (aneurismas) o alteraciones funcionales (aquinesia, disquinesia o asincronía de la pared), que traducen la sustitución fibroadiposa del miocardio. La presentación de arritmias de origen en el ventrículo derecho de difícil manejo farmacológico determinaron la ablación y luego la colocación de un desfibrilador. Conclusiones: se trata de una patología infrecuente pero de muy mal pronóstico por la severidad de las arritmias que se desencadenan en la evolución. El tratamiento de mayor efectividad es la colocación de un cardiodesfibrilador.

Summary: Introduction: the classical cardiomyopathy phenotypic classification includes hypertrophic, dilated, restrictive and non-compacted types. Arrythmogenic Right Ventricle Cardiomyopathy (ARVC) is a hereditary, infiltrative variety that causes the progressive replacement of ventricular myocardium with fibroadipose tissue that mainly affects the right ventricle.1-2-3 Although the onset of symptoms is uncommon in children, they seem to show more sudden death episodes than adults. Clinical case: 12 year-old male, with arrhythmogenic right ventricle cardiomyopathy (ARVC), showing ventricular arrhythmia at 7 years of age, (extrasystoles and unsustained ventricular tachycardia). Further studies confirmed electrical abnormality, so we performed an electrophysiological study with ablation. The procedure resulted in a slight temporary improvement, however, but the arrhythmia was not completely eliminated. This maintained the risk of sudden death, so we implanted a portable cardiodesfibrilador, which did not record discharges since then. Discussion . for this patient's diagnosis we used the criteria set by Task Force 2010.4 The imaging diagnosis was based on the demonstration of morphological (aneurysms) or functional alterations; akinesia, dyskinesia or asynchrony of the wall, which show myocardium fibrofatty substitution. 3 Recurring right ventricle arrhythmias, despite intense pharmacological treatment, led to a radiofrequency myocardium ablation and later to the placement of an implantable cardiodesfibrillator. Conclusions: it is a rare pathology with extremely poor prognosis due to the severe and uncontrollable arrhythmias triggered by the altered myocardium tissue. The most effective treatment is the placement of a cardiodesfibrillator.

Resumo: Introdução: a classificação fenotípica clássica da cardiomiopatia inclui os tipos hipertrófico, dilatado, restritivo e não compactado. A cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito (CAVD) é uma variedade hereditária infiltrativa que causa a substituição progressiva do miocárdio ventricular por tecido fibro-gorduroso que afeta principalmente o ventrículo direito. Embora o início dos sintomas seja incomum em crianças, elas parecem apresentar mais episódios de morte súbita do que adultos. Caso clínico: menino de 12 anos, com cardiomiopatia arritmogênica de ventrículo direito (CAVD), apresentou arritmia ventricular aos 7 anos de idade (extrassístoles e taquicardia ventricular não sustentada). Novos estudos confirmaram anormalidade elétrica, por isso realizamos um estudo eletrofisiológico com ablação. O procedimento resultou numa ligeira melhora temporária, porém, a arritmia não foi completamente eliminada. Isso manteve o risco de morte súbita, por isso implantamos um cardiodesfibrilador portátil, que desde então não tem registrado descargas. Discussão: para o diagnóstico do paciente, utilizamos os critérios estabelecidos pela Força-Tarefa 2010. O diagnóstico imagenológico foi baseado na demonstração de alterações morfológicas (aneurismas) ou funcionais; acinesia, discinesia ou assincronia da parede, que mostraram substituição fibrogordurosa do miocárdio. As arritmias de ventrículo direito recorrentes, apesar do intenso tratamento farmacológico, levaram à ablação do miocárdio por radiofrequência e, posteriormente, à colocação dum cardiodesfibrilador implantável. Conclusões: a CAVD é uma patologia rara de prognóstico extremamente ruim devido às arritmias graves e incontroláveis desencadeadas pelo tecido miocárdico alterado. O tratamento mais eficaz é a colocação de cardiodesfibrilador.

Displasia arritmogénica del ventrículo derecho / Arrhythmogenic right ventricular dysplasia

La displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD) es una cardiomiopatía caracterizada por el reemplazo de miocitos por tejido fibroadiposo con herencia autosómica dominante. Ocupa el segundo lugar como muerte súbita en adultos jóvenes y es causante de un gran porcentaje en atletas. Su clínica es variable, debido a que puede presentarse en reposo o luego de actividad física con síntomas inespecíficos como palpitaciones, síncope y dolor torácico. Se presentan tres casos autópsicos de diferentes instituciones cuya manifestación clínica fue muerte súbita.

Arrhythmogenic right ventricular dysplasia (ARVD) is a cardiomyopathy inherited in an autosomal dominant pattern characterized by replacement of myocytes with fibrofatty tissue. ARVD is the second cause of sudden death in young adults and accounts for a great proportion of deaths in athletes. Clinical presentation is variable, it may occur during rest or after physical activity involving unspecific symptoms such as palpitations, syncope and chest pain. We here report three autopsy cases, referred from various healthcare institutions, in which sudden death was the first manifestation

Miocardiopatía/displasia arritmogénica del ventrículo derecho. Revisión de la literatura además de un reporte de caso / Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Literature review and case report

Resumen: La miocardiopatía/displasia arritmogénica del ventrículo derecho es una enfermedad hereditaria autosómica dominante con una prevalencia estimada de 1:2,500-1:5,000, siendo mayor en el género masculino (3:1). Se caracteriza histológicamente por reemplazo de los cardiomiocitos por tejido fibroadiposo, lo cual predispone a arritmias ventriculares, insuficiencia ventricular derecha y muerte súbita cardiaca. El objetivo principal del tratamiento es reducir el riesgo de muerte súbita y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Se presenta el caso de una mujer de 23 años con clínica de palpitaciones, dolor torácico con actividad física, síncope y cefalea iniciada hace 6 años durante un primer embarazo. Por aumento de sintomatología se realizó prueba de esfuerzo, durante la cual presentó taquicardia ventricular monomórfica sostenida colapsante. Se realizó cardiorresonancia, evidenciando dilatación ventricular derecha, aumento en su trabeculación y disminución de su función. Se realizó ablación con mapeo tridimensional; durante la comprobación con infusión de isoproterenol se generó flutter ventricular polimórfico requiriendo cardioversión eléctrica. Se decidió implantar cardiodesfibrilador bicameral y realizar ablación de ganglio estrellado como prevención secundaria. Tras su egreso reconsultó múltiples veces por descargas del dispositivo asociadas a palpitaciones. Se realizó una revisión exhaustiva de la historia clínica encontrando que la paciente tiene características sugestivas de displasia arritmogénica del ventrículo derecho por lo cual se aplican los criterios de Task Force concluyendo que, al cumplir con más de 2 criterios mayores, la paciente presentaba un diagnóstico definitivo de esta enfermedad. © 2017 Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. Publicado por Masson Doyma México S.A. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Abstract: Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia is an inherited autosomal dominant disease, with an estimated prevalence of 1:2,500 to 1:5,000, being higher in males (3:1). It is characterised histologically by the substitution of cardiomyocytes for fibrous-adipose tissue, which predisposes to ventricular arrhythmias, right ventricular failure, and sudden cardiac death. The main aim of treatment is to reduce the risk of sudden death and improve the quality of life of patients. The case is presented of a 23 year old woman whose clinical symptoms started with palpitations, chest pain with physical activity, syncope, and headache, 6 years ago during her first pregnancy. Due to an increase in symptomatology, a stress test was performed, during which she collapsed with a sustained monomorphic ventricular tachycardia. A cardiac magnetic resonance scan showed dilation, an increase in trabeculae, and decreased function of the right ventricle. A 3-dimensional mapping and ablation was performed, and during the isoproterenol infusion test, a polymorphic ventricular flutter was generated that required electrical cardioversion. The decision was made to implant a dual chamber cardioverter defibrillator and perform stellate ganglion ablation as secondary prevention. After her discharge, the patient re-consulted many times due to discharges of the device associated with palpitations. A comprehensive review of the patient's medical records was performed, finding characteristics that may suggest arrhythmogenic right ventricular dysplasia. The Task Force criteria was applied, concluding that, as she met more than 2 major criteria, the patient had a definitive diagnosis of this disease. © 2017 Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. Published by Masson Doyma México S.A. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho / Arrytmogenic right ventricular dysplasia

La miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho es una patología, en la mayoría de los casos de origen genético autosómico dominante caracterizado por el compromiso, tanto morfológico como funcional, del ventrículo derecho en el que se reemplaza el tejido del miocardio normal por tejido fibroadiposo, generando un sustrato arritmogénico. Se debe sospechar en todo paciente joven que presente síncope, taquiarritmia ventricular o paro cardiaco. Su diagnóstico se establece por la sumatoria de criterios que incluyen hallazgos morfológicos, electrocardiográficos y alteraciones funcionales. En la actualidad no hay un tratamiento único establecido; sin embargo, se sigue trabajando en el diagnóstico temprano y el uso de terapias más avanzadas. Se realiza una revisión de la literatura en el contexto de la presentación de un caso clínico diagnosticado en la ciudad de Bucaramanga en un adulto joven de género masculino. MÉD.UIS. 27(3):123-134.

Arrhythmogenic right ventricular dysplasia is a pathology, mostly genetic of dominant autosomic pattern characterized by both morphologic and functional compromise of the right ventricle in which normal myocardial tissue its replaced by fibrous and adipose tissue generating an arrhythmogenic substrate. It must be evaluated in all young patients presenting syncope, ventricular tachyarrhythmia or cardiac arrest. Its diagnosis it's established upon the consideration of morphological criteria, electrocardiographic findings and functional alterations. Currently there is not a definite treatment established; however there is ongoing research in early diagnosis and advanced therapies usage. In this article we provide a literature review in the context of a clinical case diagnosed in a male young adult from the city of Bucaramanga in Colombia. MÉD.UIS. 27(3):123-134.