ABSTRACT
RESUMO A doença neurodegenerativa mais comum no mundo é a doença de Alzheimer (DA), e 10% dos casos apresentam sintomas antes dos 65 anos, quase todos com associação genética, com hereditariedade autossômica dominante e penetrância entre 92 a 100% dos portadores. Na presente revisão, realizamos uma busca sobre as variantes genéticas associadas à doença de Alzheimer de início precoce (DAIP), enfatizando as características associadas mais importantes e as principais mutações já descritas. Os genes mais comumente relacionados com o surgimento da DAIP são APP, PSEN1, PSEN2 e MAPT, e mutações nestes afetam o metabolismo e a estrutura destas proteínas, resultando em acúmulos de peptídeo Aβ que causam inflamação e toxicidade no cérebro, levando à ativação da micróglia e promovendo a liberação de fatores neurotóxicos e pró-inflamatórios que aceleram a neurodegeneração. O gene PSEN1 é responsável por 70% das mutações conhecidas da DAIP, sendo a L166P associada à idade de ocorrência da doença abaixo dos 30 anos. Mutações em APP levam à agregação da proteína em placas neurodegenerativas. Todas as mutações descritas para MAPT estão associadas a um aumento dos emaranhados neurofibrilares. O polimorfismo E4 da Apolipoproteína E (APOE) influencia o aumento no risco de DAIP elevando as chances em três vezes para portadores heterozigotos e entre oito a dez vezes para os homozigotos. Apenas 5% das mutações associadas à DAIP são conhecidas, e novos estudos apresentam outros genes candidatos, bem como a importância de alterações epigenéticas na gênese desta doença.
SUMMARY The most common neurodegenerative disease in the world is Alzheimer's Disease (AD). Ten percent of Alzheimer patients experience symptoms before the age of 65, and almost all of them present genetic features of autosomal dominant inheritance nature, and penetrance of 92 to 100%. In the present review, we searched for genetic variants associated with early onset Alzheimer's disease (EOAD), emphasizing the most important characteristics and the main mutations. The genes most commonly related to the onset of EOAD are APP, PSEN1, PSEN2 and MAPT, whose mutations affect the metabolism and structure of these proteins. This process results in accumulations of Aβ peptide that leads to activation of the microglia and release of neurotoxic and pro-inflammatory factors that accelerate neurodegeneration. The PSEN1 gene is responsible for 70% of the known mutations in EOAD, while L166P is associated with below 30 years as the starting age of occurrence. APP mutations lead to protein aggregation in neurodegenerative plaques. All of the mutations described for MAPT are associated with an increase in neurofibrillary tangles. The E4 polymorphism of Apolipoprotein E (APOE) influences an increased risk of EOAD increasing up to three times the chances for heterozygous, and between eight and ten times for homozygotes carriers. Only 5% of the mutations associated with EOAD are known; new studies will show other candidate genes, as well as the importance of epigenetic factors changes in the etio-pathogenesis of this disease.
ABSTRACT
CONTEXTO: A doença de Alzheimer de início precoce (DAIP) representa 5 por cento de todos os casos de doença de Alzheimer e está relacionada a mutações gênicas. OBJETIVO: Apresentar a influência de mutações gênicas na DAIP. MÉTODOS: Revisão da literatura, a partir de 1992, empregando o banco de dados PubMed. RESULTADOS: O alelo E*4 do gene da apolipoproteína E interfere na DAIP. No gene da proteína precursora da amiloide, foram descritas 20 mutações, que causam cerca de 10 por cento a 15 por cento dos casos de DAIP. Mutações no gene das presenilinas 1 e 2 causam 30 por cento a 70 por cento dos casos de DAIP. No gene da PSN1, há 30 mutações de troca de aminoácidos e três inserções/deleções. O gene da PSEN2 apresenta seis mutações de troca de aminácidos. No gene MAPT, apenas uma mutação se relaciona exclusivamente com a DA. CONCLUSÕES: O uso de informações genéticas para a detecção precoce de possíveis pacientes com DAIP ainda é bastante limitado. A heterogeneidade genética é ampla. Algumas mutações descritas nesta revisão foram responsáveis pela doença de Alzheimer em apenas algumas poucas famílias. A aplicação clínica desses métodos no rastreamento de indivíduos em risco para a DAIP ainda exige cautela.
BACKGROUND: Early onset Alzheimer's disease (EOAD) represents 5 percent of all cases of Alzheimer's disease, and it is connected to genic mutations. OBJECTIVES: To present the influence of genic mutations in EOAD. METHODS: Review of current literature, starting from 1992, utilizing the PubMed data bank. RESULTS: The E*4 allele of the apolipoprotein E gene interferes in EOAD. In the gene of the Amyloid Precursor Protein, 20 mutations were described, causing 10 percent to 15 percent of the cases of EOAD. Mutations in the gene of presenilins 1 and 2 cause 30 percent to 70 percent of the cases of EOAD. In PSN1 gene, 30 aminoacid change mutations and 3 insertions/deletions are known. In the PSEN2 gene, there are 6 aminoacid change mutations. Only one mutation in the MAPT gene is selectively associated with Alzheimer's disease. CONCLUSIONS: The use of genetic information for early detection of possible pacients of EOAD is still very limited. Genetic heterogeneity is broad. Some mutations described in this review were responsible for Alzheimer's disease only in a few families. The clinical utilization of these methods for screening individuals at risk for EOAD still asks for caution.