ABSTRACT
As neoplasias mieloproliferativas crônicas cromossomo Filadélfia negativas são doenças hematológicas clonais que se caracterizam pela independência ou pela hipersensibilidade dos progenitores hematopoiéticos às citocinas. Os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na fisiopatologia das neoplasias mieloproliferativas crônicas ainda não estão totalmente esclarecidos. Achados fisiopatológicos relevantes para as neoplasias mieloproliferativas crônicas estão associados às alterações genéticas como, por exemplo, a mutação somática no gene que codifica o JAK2 (JAK2V617F). A desregulação do processo de morte celular programada, denominada apoptose, parece participar da patogênese dessas desordens. Sabe-se que a desregulação da expressão dos genes pró- e antiapoptóticos promove a resistência das células à apoptose, culminando com o acúmulo das células mieloides e estabelecendo a neoplasia. Esta revisão enfocou as alterações na regulação da apoptose em neoplasias mieloproliferativas crônicas e a importância da melhor compreensão desse mecanismo para o desenvolvimento de novas terapias para essas doenças.
Philadelphia-chromosome negative chronic myeloproliferative neoplasms are clonal hematologic diseases characterized by hematopoietic progenitor independence from or hypersensitivity to cytokines. The cellular and molecular mechanisms involved in the pathophysiology of myeloproliferative neoplasms have not yet been fully clarified. Pathophysiologic findings relevant for myeloproliferative neoplasms are associated with genetic alterations, such as, somatic mutation in the gene that codifies JAK-2 (JAK V617F). Deregulation of the process of programmed cellular death, called apoptosis, seems to participate in the pathogenesis of these disorders. It is known that expression deregulation of pro- and anti-apoptotic genes promotes cell resistance to apoptosis, culminating with the accumulation of myeloid cells and establishing neoplasms. This review will focus on the alterations in apoptosis regulation in myeloproliferative neoplasms, and the importance of a better understanding of this mechanism for the development of new therapies for these diseases.
Subject(s)
Humans , Apoptosis/genetics , Mutation/genetics , Myelodysplastic-Myeloproliferative Diseases/geneticsABSTRACT
A Classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) para os tumores do tecido hematopoético e linfoide (4ª edição, 2008)¹ representa uma atualização da 3ª edição, 2001². Apresentamos a seguir um resumo dessas alterações nos grupos das doenças mieloproliferativas, mileodisplásicas, leucemias mieloides agudas, neoplasias de células precursoras B e T, e neoplasias de células B, T e NK maduras. O entendimento das alterações genético-moleculares e os resultados alcançados com propostas terapêuticas inovadoras nesses grupos de doenças demandam constante reavaliação de sua classificação, justificando as alterações importantes aqui discutidas1,3-5.
The World Health Organization (WHO) Classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues (4th edition, 2008)¹ presents an updated version of the 3rd edition published in 2001². A summary of these changes relates to the groups of chronic myeloproliferative disorders, myelodisplasia, acute myeloid leukemias, neoplasms of precursor B and T cells and neoplasms derived of mature B, T and NK cells. A better understanding of molecular genetic changes and results achieved with innovative therapeutic approaches in these groups of diseases requires constant reassessment of the classifications, supporting the major changes discussed here, including interesting comments from literature1, 3-5.
ABSTRACT
A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma doença clonal da medula óssea caracterizada pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), resultante da translocação entre os cromossomos 9 e 22. O gene híbrido assim formado, BCR-ABL codifica proteínas com atividade de tirosinoquinases que regulam o crescimento celular. A partir da década de 80, o transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (TCTH) se tornou tratamento de escolha para pacientes com idade menor que 55 anos de idade e doador compatível. Não obstante, a partir do advento dos inibidores de tirosinoquinases, drogas de alta eficácia e baixa toxicidade, houve uma mudança no algoritmo de tratamento da LMC. As indicações do TCTH foram restritas em decorrência da mortalidade relacionada a este procedimento e o mesilato de imatinibe tornou-se o novo tratamento de escolha para esta enfermidade. No Brasil e possivelmente em outros países em desenvolvimento, as condições socioeconômicas fazem com que o TCTH ainda seja considerado como primeira linha de tratamento em algumas situações. O TCTH permanece indicado nas doenças (ou neoplasias) mieloproliferativas, como a mielofibrose primária em situações de alto risco e pacientes portadores de policitemia vera ou trombocitose essencial que tenham evoluído para mielofibrose com características de alto risco.
Chronic myeloid leukemia (CML) is a clonal disease of the bone marrow characterized by the presence of Philadelphia chromosome (Ph) which results from translocation between chromosome nine and 22. The hybrid gene, BCR-ABL, encodes proteins with tyrosine kinase activity that regulate cell growth. From the 80ïs allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) has become the treatment of choice for patients younger than 55 years of age and donor. However, from the advent of tyrosine kinase inhibitors, drugs of high efficacy and low toxicity, there was a change in the treatment algorithm of CML. The indications of HSCT have been restricted as a result of mortality related to this procedure and imatinib mesylate has become the new treatment of choice for this disease. In Brazil and possibly in other developing countries, socio-economic conditions make HSCT still feasible as first-line treatment in some situations. The HSCT remains indicated for Ph negative myeloproliferative disorders such as high risk myelofibrosis or patients with polycythemia vera or essential thrombocytosis that have evolved to myelofibrosis with high-risk features.