Correlación genotipo-fenotipo cardiovascular de la dopamina B- hidroxilasa (DBH) / Cardiovascular correlation genotype-phenotype of dopamine B-hydroxylase (DBH)

Introducción. Al convertir dopamina en norepinefrina la dopamina β-hidroxilasa (DβH) regula el tono dopaminérgico y adrenérgico. Los alelos rs1989787, rs1611115 y rs1108580 del gen DβH se asocian con actividad deficiente de la enzima y por eso evaluamos sus influencias sobre variables cardiovasculares clínicas, bioquímicas y farmacológicas. Métodos: A 44 voluntarios sanos con los haplotipos triple homocigoto nativo (CC/CC/AA), triple heterocigoto (CT/CT/AG), doble homocigoto mutado (TT/CC/GG) y homocigoto mutado para el rs1611115 (CC/TT/AA) les medimos presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD) y frecuencia cardíaca (FC) en posición decúbito, sentado, de pie, bajo estímulo de frío, con la maniobra de Valsalva y post ingestión de clonidina; adicionalmente medimos actividad enzimática por espectrofotometría y concentraciones séricas de dopamina y norepinefrina por ELISA. Resultados: Edad promedio 21,6±3,5 años, 54,5 porciento mujeres. No hubo diferencias de PAS, PAD y FC obtenidas bajo diferentes condiciones; sólo encontramos cambios significativos en los descensos de la PAS y la PAD postingestión de clonidina. No hubo relación de las variables clínicas, bioquímicas y farmacológicas mencionadas con los alelos rs1989787 y rs1108580, pero los portadores del alelo mutado T del rs1611115 sí tenían frecuencias cardíacas estadísticamente inferiores a los portadores del alelo nativo C. La actividad enzimática y las concentraciones de dopamina y norepinefrina no se correlacionaron con las variables cardiovasculares, pero se encontró correlación directa entre la actividad de la enzima y las concentraciones de norepinefrina. Conclusión: El polimorfismo -970C>T del gen DβH es el único asociado con menores frecuencias cardíacas en portadores del alelo mutado T.

Introduction. To the converting dopamine in norepinephrine the enzymedopamine β-hydroxylase (DβH) regulates dopaminergic and adrenergictone. The alleles rs1989787, rs1611115 and rs1108580 of the gene DβH areassociated with deficient activity of the enzyme and thus the influence ofthese SNPs in clinical, biochemical and pharmacological variables relatedwith the cardiovascular system was evaluated. Methods: 44 healthy volunteerswith homozygous triple native (CC/CC/AA), triple heterozygous (CT/CT/AG), double mutated homozygous (TT/CC/GG) and mutated homozygoushaplotypes for the rs1611115 (CC/TT/AA) were subjected to measurementsof systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP) and heart rate(HR) in the positions prone, sitting, standing, under cold stimulus, with theValsalva maneuver and after clonidine ingestion; additionally the enzymaticactivity of the DβH and the concentrations of dopamine and norepinephrinewere determined by spectrophotometry and ELISA, respectivelly. Results: Theaverage age of the group was 21.6±3.5 years, and 54.5% were women. Therewere no differences in SBP, DBP and HR obtained under different conditions;we only found significant changes in SBP and DBP decrease after clonidineingestion. There were no associations between clinical, biochemical andpharmacological variables with the rs1989787 and rs1108580 alleles, however,carriers of the mutant allele T of the rs1611115 had heart rates statisticallylower than the native C allele carriers. Neither enzymatic activity nor dopamineand norepinephrine levels were correlated with cardiovascular variables, but adirect correlation between enzyme activity and norepinephrine concentrationswas found. Conclusion: The-970C>T polymorphism of DβH gene is the onlyone associated with lower heart rates in carriers of the mutated allele T.

Caracterización del gen de la dopamina Beta-hidroxilasa en población mestiza colombiana / Caracterization of dopamine Beta-hydroxylase gene in the Colombian Mestizo Population / Caracterização do gene da dopamina Beta-hidroxilasa em população mestiça

Introducción: la dopamina β-hidroxilasa cataliza la conversión de dopaminaen norepinefrina y es blanco promisorio de intervenciones farmacológicas.Polimorfismos del gen DβH son responsables de las diferencias individuales en el tono dopaminérgico y adrenérgico de los sistemas nervioso central y autónomo. Ya que las mutaciones defectuosas de la enzima y sus frecuencias varían entre las etnias, se justifican los estudios conducentes a la caracterización genotípica yfenotípica de la enzima en mestizos colombianos. Métodos: determinamos las frecuencias de los alelos -2073C>T, -970C>T, 444A>G y 1603C>T del gen DβH en 143 adultos sanos, rasgos mestizos, ambos sexos y no consanguíneos. La genotipificación se hizo por PCR-real time y minisecuenciación (SnaPshot).Resultados: las frecuencias de los genotipos polimórficos fueron: -2073C>T (CC 61,5%, CT 32,9%, TT 5,6%), -970C>T (CC 49,6%, CT 43,4, TT 7%) y 444A>G (AA 42%, AG 41,2%, GG 16,8%). Las tres mutaciones están en desequilibrio de ligamiento (D´=1) pero no se sustituyen mutuamente (r2<0,8). 15 personas (10,5%) tuvieron haplotipo de triple homocigoto nativo (CC/CC/AA). Conclusión: nuestras frecuencias alélicas se asemejan a las reportadas en otros grupos mestizos latinoamericanos.

Introduction: dopamine P- hidroxylase catalyzes the conversion of dopamine to norepinephrine and it is a promising target for pharmacological inventions. DPH gene polymorphisms are responsible for individual differences in dopaminergic and adrenergic tone of the central and autonomic nervous systems. Since defective enzyme mutations and their frequencies vary among ethnic groups, it is justify the studies leading to the genotypic and phenotypic characterization of the enzyme in Colombian mestizos.Methods: we determined the frequencies of the alleles -2073C>T, -970C>T, 444A>G and 1603C>T DfiH gene in 143 healthy adults, mestizo features, both sexes and nonconsanguineous. PCR-real time and minisequencing (SnaPshot) tecnhiques were used for the genotyping.Results: the frequencies of polymorphic genotypes were: -2073C>T (CC 61,5%, CT 32,9%, TT 5,6%), -970C>T (CC 49,6%, CT 43,4, TT 7%) and 444A>G (AA 42%, AG 41,2%, GG 16,8%).The three alleles are in linkage disequilibrium (D'=1) but they do not replace each other (r2<0,8). 15 people (10,5%) had the homozygous triple native haplotype (CC/CC/AA).Conclusion: our allelic frequencies are similar to those reported in other Latin American mestizo groups.

Introdução: a dopamina P-hidroxilasa catalisa a conversão de dopamina em norepinefrina e é alvo promissor de intervenções farmacológicas. Polimorfismos do gene DfiH são responsavéis pelas diferenças individuais no tom dopaminérgico e adrenérgico dos sistemas nervoso central e autonomo. Como as mutações defeituosas da enzima e suas frequências variam entre as etnias, se justificam os estudos conduzentes à caracterização da e fenotípica da enzima en mestiços colombianos.Métodos: determinamos as frequencias alelos -2073C>T, -970C>T, 444A>G e 1603C>T do gene DfiH em 143 adultos sãos, traços mestiços, ambos sexos e não consanguíneos. A genotipificação se fez por PCR-real time e minisequência (SnaPshot).Resultados: as frequências dos genotipos polimórficos foram: -2073C>T (CC 61,5%, CT 32,9%, TT 5,6%), -970C>T (CC 49,6%, CT 43,4, TT 7%) e 444A>G (AA 42%, AG 41,2%, GG 16,8%). As três mutações estão em desiquilibrio de ligamiento (D'=1) mas não se substituem mutuamente (r2<0,8). 15 pessoas (10,5%) tiveram haplotipo de triple homocigoto nativo (CC/CC/AA).Conclusão: nossas frequências alélicas se assemelham às lembradas em outros grupos mestiças latino-americanos.