Associação entre Nível de Big Endotelina-1 Plasmática e a Gravidade da Doença Arterial Coronariana em Pacientes com Infarto do Miocárdio sem Supradesnivelamento do Segmento ST / Association between Plasma Big Endothelin-1 Level and The Severity of Coronary Artery Disease in Patients with Non-ST Segment-Elevated Myocardial Infarction

Resumo Fundamento A estratificação de risco precoce com biomarcadores simples é essencial em pacientes com infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (IAMSSST). Objetivo Este estudo tem o objetivo de avaliar a associação entre nível de big endotelina-1 plasmática (ET-1) e o escore SYNTAX (SS) em pacientes com IAMSSST. Métodos Foram recrutados 766 pacientes com IAMSSST que passaram por angiografia coronária. Os pacientes foram divididos em três grupos: SS baixo (≤22), SS intermediário (23-32), e SS alto (>32). A correlação de Spearman, o ajuste de curva suave, a regressão logística, e a análise de curva característica de operação do receptor (ROC) foram realizados para avaliar a associação entre o nível de big ET-1 plasmática e o SS. Um p-valor <0.05 foi considerado estatisticamente significativo. Resultados Foi identificada uma correlação significativa entre a big ET-1 e o SS (r=0,378, p<0,001). A curva suavizada indicou uma correlação positiva entre o nível de big ET-1 plasmática e o SS. A análise de curva ROC demonstrou que a área sob a curva foi de 0,695 (0,661-0,727) e o ponto de corte ideal do nível de big ET-1 plasmática foi de 0,35 pmol/l. A regressão logística demonstrou que a big ET-1 elevada era um preditor independente de SS intermediário a alto em pacientes com IAMSSST, seja como variável contínua [RC (IC 95%: 1,110 (1,053-1,170), p<0,001] ou como variável categórica [RC (IC 95%: 2,962 (2,073-4,233), p<0,001]. Conclusão Em pacientes com IAMSSST, o nível de big ET-1 plasmática estava significativamente correlacionado ao SS. O nível de big ET-1 plasmática elevado foi um preditor independente para SS intermediário a alto.

Abstract Background Early risk stratification with simple biomarkers is essential in patients with non-ST segment-elevation myocardial infarction (NSTEMI). Objective This study aimed to evaluate the association between plasma big endothelin-1 (ET-1) level and the SYNTAX score (SS) in patients with NSTEMI. Methods A total of 766 patients with NSTEMI undergoing coronary angiography were recruited. Patients were divided into three groups: low SS (≤22), intermediate SS (23-32), and high SS (>32). Spearman correlation, smooth curve fitting, logistic regression, and receiver operating characteristic (ROC) curve analysis were performed to evaluate the association between plasma big ET-1 level and the SS. A p-value <0.05 was considered statistically significant. Results There was a significant correlation between the big ET-1 and the SS (r=0.378, p<0.001). The smoothing curve indicated a positive correlation between the plasma big ET-1 level and the SS. The ROC curve analysis showed that the area under the curve was 0.695 (0.661-0.727) and the optimal cutoff of plasma big ET-1 level was 0.35pmol/l. Logistic regression showed that elevated big ET-1 was an independent predictor of intermediate-high SS in patients with NSTEMI, whether entered as a continuous variable [OR (95% CI): 1.110 (1.053-1.170), p<0.001] or as a categorical variable [OR (95% CI): 2.962 (2.073-4.233), p<0.001]. Conclusion In patients with NSTEMI, the plasma big ET-1 level was significantly correlated with the SS. Elevated plasma big ET-1 level was an independent predictor for intermediate-high SS.

Antagonistas do receptor de endotelina para o tratamento de pacientes com COVID-19 / Endothelin receptor antagonists for or treatment of patients with COVID-19

CONTEXTO: Dada a pandemia do COVID-19, identificou-se a necessidade de pesquisar medicamentos que atuem na função pulmonar como possíveis tratamentos para a doença, entre eles os antagonistas de endotelina. Por inibirem os receptores de endotelina (um neuro hormônio de concentração elevada no tecido pulmonar), localizados principalmente nas células do músculo liso vascular pulmonar e nas células endoteliais vasculares pulmonares, estes agentes bloqueiam a vasoconstrição e a proliferação celular local, diminuindo o remodelamento tecidual e a resistência pulmonar e aumentando o débito cardíaco. Desta forma, estes agentes podem representar um alvo terapêutico para a doença. OBJETIVOS: Identificar, avaliar sistematicamente e sumarizar as melhores evidências científicas disponíveis sobre a eficácia e a segurança dos antagonistas do receptor de endotelina para COVID-19. MÉTODOS: Revisão sistemática rápida (rapid review methodology). RESULTADOS: Foram identificados 2.051 estudos, dos quais nenhum foi incluído após o processo de seleção. Não foram identificados estudos finalizados ou em andamento que pesquisassem a classe como um possível alvo para o tratamento da COVID-19. CONCLUSÃO: Esta revisão sistemática rápida não identificou estudos que avaliassem os efeitos dos antagonistas do receptor de endotelina para o tratamento da COVID-19. Deste modo, até que resultados de estudos clínicos com esta finalidade estejam disponíveis, não é possível estimar a eficácia e a segurança desses medicamentos no tratamento de pacientes com COVID-19, tampouco recomendar seu uso rotineiro para esta situação.(AU)

Antioxidant effect of endothelin-1 receptor antagonist protects the rat kidney against chronic injury induced by hypertension and hyperglycemia / Efeito antioxidante de antagonista dos receptores de endotelina-1 protege ratos contra lesão renal crônica induzida por hipertensão e hiperglicemia

ABSTRACT Hypertension and Diabetes mellitus are the two main causes of chronic kidney disease that culminate in the final stage of kidney disease. Since these two risk factors are common and can overlap, new approaches to prevent or treat them are needed. Macitentan (MAC) is a new non-selective antagonist of the endothelin-1 (ET-1) receptor. This study aimed to evaluate the effect of chronic blockade of ET-1 receptor with MAC on the alteration of renal function observed in hypertensive and hyperglycemic animals. Genetically hypertensive rats were divided into control hypertensive (HT-CTL) group, hypertensive and hyperglycemic (HT+DIAB) group, and hypertensive and hyperglycemic group that received 25 mg/kg macitentan (HT-DIAB+MAC25) via gavage for 60 days. Kidney function and parameters associated with oxidative and nitrosative stress were evaluated. Immunohistochemistry for neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), ET-1, and catalase in the renal cortex was performed. The HT+DIAB group showed a decrease in kidney function and an increase in NGAL expression in the renal cortex, as well as an increase in oxidative stress. MAC treatment was associated with attenuated ET-1 and NGAL production and increases in antioxidant defense (catalase expression) and nitric oxide production. In addition, MAC prevented an increase in oxidant injury (as measured by urinary hydroperoxide and lipid peroxidation), thus improving renal function. Our results suggest that the antioxidant effect of the ET-1 receptor antagonist MAC is involved in the improvement of kidney function observed in hypertensive and hyperglycemic rats.

RESUMO Hipertensão e Diabetes Mellitus figuram como as duas principais causas de doença renal crônica que culmina em doença renal terminal. Uma vez que os dois fatores de risco são comuns e podem se sobrepor, novas abordagens preventivas e terapêuticas se fazem necessárias. O macitentan (MAC) é um novo antagonista não-seletivo dos receptores da endotelina-1 (ET-1). O presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos do bloqueio crônico dos receptores da ET-1 com MAC sobre a alteração da função renal em animais hipertensos e hiperglicêmicos. Ratos geneticamente hipertensos foram divididos em grupos com animais hipertensos de controle (HT-CTL), hipertensos e hiperglicêmicos (HT+DIAB) e hipertensos e hiperglicêmicos tratados com 25 mg/kg de macitentan (HT-DIAB+MAC25) via gavagem por 60 dias. Foram avaliados função renal e parâmetros associados ao estresse oxidativo e nitrosativo. Exames de imunoistoquímica foram realizados para lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (NGAL), ET-1 e catalase no córtex renal. O grupo HT+DIAB exibiu diminuição da função renal e aumento na expressão de NGAL no córtex renal, bem como estresse oxidativo aumentado. O tratamento com MAC foi associado a atenuação da produção de ET-1 e NGAL e maior ativação das defesas antioxidantes (expressão de catalase) e elevação da produção de óxido nítrico. Além disso, o MAC evitou exacerbação da lesão oxidante (medida por hidroperóxidos urinários e peroxidação lipídica), melhorando assim a função renal. Nossos resultados sugerem que o efeito antioxidante do antagonista dos receptores da ET-1 MAC esteja imbricado no aprimoramento da função renal observada em ratos hipertensos e hiperglicêmicos.

Endotelina-1, proteína C reactiva ultrasensible y actividad antioxidante en pacientes con hipotiroidismo subclínico y en eutiroideos con autoinmunidad tiroidea. Efectos del tratamiento con levotiroxina / Endothelin-1, high sensitivity C reactive protein and antioxidant activity in subclinical hypothyroid patients. Effects of levothyroxine treatment

RESUMEN La Endotelina-1 (ET1) y Proteína C Reactiva ultrasensible (PCRus) como marcadores de disfunción endotelial (DE) e inflamación vascular en hipotiroidismo subclínico (HS) han mostrado resultados controvertidos. El rol del estrés oxidativo y defensa antioxidante (TRAP) es motivo de discusión. Objetivos Establecer si el HS y la autoinmunidad tiroidea (AIT), excluyendo otros factores de riesgo cardiovascular, pueden causar DE e inflamación vascular, evaluadas a través de ET1 y PCRus, respectivamente. Establecer si TRAP juega algún rol. Evaluar cambios en ET1 y PCRus luego del tratamiento con levotiroxina (LT4). Material y métodos Se evaluaron prospectivamente 70 pacientes divididos en 3 grupos: HS: 41 pacientes (T4 normal,TSH >4,2 y <10 mUI/L), AIT: 10 pacientes eutiroideos (TSH <4,2 mUI/L) con aTPO y/o aTg (+) y Control: 19 pacientes eutiroideos sin AIT. Se excluyeron otros factores de riesgo cardiovascular. Se midió basalmente ET1, PCRus y TRAP plasmáticos, y en HS bajo LT4 (n = 24): ET1 y PCRus. Resultados No hubo diferencias significativas en edad, IMC, perfil lipídico y TRAP. ET1 y PCRus fueron significativamente mayores en pacientes con HS (media ± DS 1,77 ± 0,85 pg/ml y 1,5 ± 0,6 mg/l vs. controles (0,8 ± 0,3 pg/ml y 0,5 ± 0,2 mg/l) p <0,0001 y <0,008 respectivamente. Del mismo modo en AIT (1,4 ± 0.4 pg/ml y 2,3 ± 1,3 mg/l) vs controles p <0,0001 y <0,034, respectivamente. La TSH fue mayor en el grupo AIT vs. Control 2,57 ± 0,88 vs. 1,64 ± 0,5 mUI/L; p = 0,002. En HS bajo LT4 (8,7 ± 3,8 meses) se observó descenso de ET1 (p <0,001). ET1 correlacionó con TSH (r = 0,5 p <0,0001). El punto de corte de ET1 mediante curva ROC fue 1,32 pg/ml (Sensibilidad 81,6%-Especificidad 75%). Conclusiones ET1 y PCRus resultaron marcadores útiles para evaluar DE e inflamación vascular asociadas a HS. La defensa antioxidante no ejercería un rol en estos mecanismos. El tratamiento con LT4 produjo una significativa caída de ET1, pudiendo necesitarse un período más largo de eutiroidismo para normalizarla. En AIT, niveles de TSH >2,5 mUI/L podrían sugerir un mínimo grado de hipotiroidismo justificando la elevación en ET1 y PCR, sin descartar el rol de la AIT "per se".

ABSTRACT The measurement of endothelin-1 (ET1) and high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) as markers of endothelial dysfunction (ED) and vascular inflammation in subclinical hypothyroidism (SH) has shown controversial results. The role of oxidative stress and antioxidant defense (TRAP) is a matter of discussion. Objectives To establish if SH and thyroid autoimmunity (TAI), excluding other cardiovascular risk factors, may cause ED and vascular inflammation, evaluated through the measurement of ET1 and hsCRP respectively. To determine if TRAP could have some role. Additionally, changes in these parameters after treatment with levothyroxine (LT4) will be evaluated. Material and methods: 70 patients were prospectively evaluated. They were classified into: SH Group: 41 patients (normal T4, TSH> 4.2 and <10 mIU/L), TAI Group: 10 euthyroid patients (TSH <4.2 mUI/L) with positive aTPO and/or aTg and Control Group: 19 euthyroid patients without TAI. Other cardiovascular risk factors were excluded in patients and controls. Plasma ET1, hsCRP and TRAP were measured basally, and ET1 and hsCRP under LT4 therapy in the HS Group. Results There were no significant differences between the 3 groups in age, BMI, lipids and TRAP. ET1 and hsCRP were significantly higher in patients with SH (mean ± SD 1.77 ± 0.85 pg/ml and 1.5 ± 0.6 mg/l) vs. controls (0.8 ± 0.3 pg/ml y 0.5 ± 0.2 mg/l) p <0.0001 y <0.008 respectively. Similarly, in TAI patients (1.4 ± 0.4 pg/ml y 2.3 ± 1.3 mg/l) vs controls, p <0.0001 and <0.034, respectively. TSH was higher in the TAI patients versus control group (2.5 ± 0.88 versus 1.64 ± 0.5 mIU/L, p = 0.002). Twenty-four patients with SH showed a significant decrease in ET1 (p <0.001) under treatment with LT4 (8.7 ± 3.8 months). ET1 had a highly significant correlation (p <0.0001) with TSH (r = 0.5). The cut-off level of ET1 established by ROC curve was 1.32 pg/ml (Sensitivity 81.6%-Specificity 75%). Conclusions ET1 and hsCRP were useful markers to evaluate ED and vascular inflammation associated with SH. There were no differences in TRAP levels between patients and controls, so it does not appear that oxidative stress would have played any role. Treatment with LT4 produced a significant drop in ET1. Probably, a longer period of euthyroidism might be necessary to normalize ET1 levels. In TAI Group, TSH levels >2.5 mUI/L could suggest a "minimal degree" of hypothyroidism justifying the elevation in ET1 and hs CRP. The role of the TAI "per se" couldn't be completely ruled out.

Evaluation of smoking as an additional risk factor for cardiovascular diseases among hemodialysis patients by increased levels of II-6, TNFα, hs-CRP and Endothelin-1 / Evaluación del tabaquismo como factor de riesgo adicional de enfermedades cardiovasculares en pacientes en hemodiálisis según niveles elevados de II-6, TNFα, hs-CRP y Endotelina-1

INTRODUCTION: Cardiovascular diseases (CVD) are one of the most common causes of mortality in chronic kidney disease. Smoking is a well defined risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease. Interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), high sensitive C-reactive protein (hsCRP) and endothelin-1 (Et-1) have found elevated in chronic inflammatory process. OBJECTIVE: We aimed to evaluate if IL-6, TNF-alpha, hsCRP and ET-1 are increased in smoker hemodialysis (HD) patient compared to non-smoker HD individuals to potentially refer us cardiovascular diseases noninvasively. MATERIAL AND METHODS: 80 smoker and 50 non-smoker maintenance hemodialysis male patients with similar demographic characters, dialysis and support treatment and metabolic profile. In addition to routine tests, we took samples for evaluating IL-6, TNF-α, hsCRP and endothelin-1. P values were In smoker HD patients, IL-6, TNF-alpha, hsCRP and endothelin-1 levels were found increased level statistically significant compared to non-smoker indiviuals. CONCLUSION: This study may refer us that smoking is an additional risk factor among HD individuals by increased levels of IL-6, TNF-α, hsCRP and Et-1

INTRODUCCIÓN: Las enfermedades cardiovasculares (EC) constituyen una de las causas más frecuentes de mortalidad en los casos de enfermedad renal crónica. El tabaquismo es un factor de riesgo bien definido para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Se encontraron valores elevados de Interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) y Endotelina-1 (Et-1) en el proceso inflamatorio crónico. OBJETIVO: El objetivo fue analizar si los valores de IL-6, TNFα, hs CRP y Et-1 son más elevados en los pacientes fumadores en hemodiálisis que en los no fumadores para predecir una posible enfermedad cardiovascular de forma no invasiva. MATERIAL Y MÉTODOS: Se incluyeron pacientes masculinos en hemodiálisis de mantenimiento, 80 fumadores y 50 no fumadores, similares en cuanto a sus características demográficas, tratamiento de diálisis y de mantenimiento, y perfil metabólico. Además de los análisis de rutina, se tomaron muestras para evaluar los valores de IL-6, TNFα, hs CRP y Endotelina-1. Se midieron los valores de p. RESULTADOS: Se halló una diferencia estadísticamente significativa en los niveles de IL-6, TNFα, hs CRP y Endotelina-1: fueron más elevados en los pacientes sometidos a hemodiálisis que eran fumadores en comparación con los no fumadores.CONCLUSIÓN: Este estudio podría demostrar que el tabaquismo es un factor de riesgo adicional para los pacientes que se tratan con hemodiálisis según muestran los valores elevados de IL-6, TNFα, hs CRP y Et-1

Expression of endothelin-1 and Ki-67 in normotensive and severe preeclamptic placentas / Expresión de endotelina-1 y Ki-67 en placentas normotensas y preeclampsia severa

SUMMARY: Severe preeclampsia (HELLP syndrome) is a life-threatening pregnancy complication, usually a severe form of preeclampsia. In this study, we aimed to examine histopathologic changes and Endothelin-1 and KI-67 expression levels by immunohistochemical methods in severe preeclamptic placentas. Severe preeclampsia and obstetric characteristics and biochemical and hematological characteristics of healthy subjects were compared. Placenta sections were stained with hematoxylin-eosin for histopathological examination. In the histopathological examination of severe preeclamptic placenta, degeneration in synaptic and cytotrophoblastic cells, increase in insidious knots, fibrinoid necrosis, degeneration in endothelial cells, calcification and hyaline villous stains were observed. In the severe preeclampsia group, Ki-67 expression increased in decidua cells and inflammatory cells, while endothelial cells in the vessel wall and inflammatory cells in the villus and intervillous spaces increased. It is thought that angiogenetic and cellular proliferation is induced in a co-ordinated manner and significantly influences fetal development.

RESUMEN: La preeclampsia severa (síndrome de HELLP) es una complicación del embarazo potencialmente mortal, generalmente una forma grave de preeclampsia. En este estudio, nuestro objetivo fue examinar los cambios histopatológicos y los niveles de expresión de Endotelina-1 y Ki-67 mediante métodos inmunohistoquímicos en placentas preeclámpsicas graves. Se compararon la preeclampsia grave y las características obstétricas, además de las características bioquímicas y hematológicas de pacientes sanas. Las secciones de placenta se tiñeron con hematoxilina-eosina para examen histopatológico. En el examen histopatológico de placenta preeclampsia severa, se observó la degeneración en células sinápticas y citotrofoblásticas, un aumento de nudos insidiosos, necrosis fibrinoide, degeneración en las células endoteliales,calcificación y manchas vellosas hialinas. En el grupo de preeclampsia grave, la expresión de Ki-67 aumentó en células deciduas y células inflamatorias, mientras que las células endoteliales en la pared del vaso, y las células inflamatorias en las vellosidades y los espacios intervellosos aumentaron. Se cree que la proliferación angiogenética y celular se induce de forma coordinada y que influye significativamente en el desarrollo fetal.

Endothelin-1 expression in pulmonary hypertensive chickens by hypoxia / Expresión de Endotelina-1 en pollos con hipertensión arterial pulmonar por hipoxia hipobárica

ABSTRACT Objective. To determine the effect of hypobaric hypoxia exposition in pulmonary arterioles expression of endothelin-1 (ET-1). Materials and methods. Two groups of commercial broiler chickens were used: one of them were raised at 2638 (hypobaric hypoxia) and the other one at 300 m (relative normoxia) above sea level. Incidence of pulmonary hypertension (PH) was evaluated by calculating the cardiac mass index values and ET-1 protein expression was established in pulmonary arterioles by immunohistochemistry and morphometry. Results . ET-1 expression was higher in arterioles of animals exposed to hypoxia as compared to the low altitude exposed broilers (p<0.01). Arterioles from pulmonary hypertensive chickens (PHC) showed ET-1 higher expression than arterioles from healthy chickens (non-hypertensive, NHC) at low altitude, those exposed to hypobaric hypoxia (p<0.01). 53% of chickens subjected to altitude conditions developed pulmonary hypertension. Under normoxia, no chickens developed that pathology. Conclusions. Quantitative characteristics and sites of ET-1 expression in the lungs are important in the understanding of PH pathogenesis in broilers and the adapting mechanisms to hypobaric hypoxia, as to design new pharmacological approaches. This is a first approach which accounts for the abovementioned features in broilers subjected to natural conditions of normoxia and hypobaric hypoxia.

RESUMEN Objetivo. Determinar el efecto de la exposición a hipoxia hipobárica sobre la expresión de Endotelina-1 en arteriolash pulmonares. Material y métodos. Se utilizaron 2 grupos de pollos de engorde de una estirpe comercial: uno de ellos criados a 2638 y el otro, a 300 m de altitud. La incidencia de HAP se evaluó según los valores del índice de masa cardiaca y se compararon los niveles de expresión de la proteína ET-1 en arteriolas pulmonares de pollos de engorde sanos y enfermos por HAP mediante inmunohistoquímica y morfometría. Resultados. La expresión de la proteína ET-1 fue mayor en las arteriolas de los pollos expuestos a hipoxia hipobárica que en los criados bajo condiciones de normoxia relativa (p<0.01). Los animales enfermos por HAP presentaron mayor expresión de la proteína ET-1 en las arteriolas pulmonares que los animales sanos ubicados en las dos altitudes (p<0.01). 53% de los animales desarrollaron hipertensión pulmonar y ninguno de los mantenidos en normoxia lo hicieron. Conclusiones. El conocimiento de las características cuantitativas y lo sitios de expresión de la ET-1 son elementos importantes para entender aún más la patogenia de la HAP y el diseño de fármacos para su control. Este estudio constituye la primera aproximación cuantitativa relacionada con la expresión de ET-1 en pollos de engorde con HAP de origen hipóxico no inducida.

Analysis of immunostaining and western blotting of endothelin 1 and its receptors in mitral stenosis / Análise da expressão imunohistoquímica e de western blotting da endotelina 1 e seus receptores na estenose mitral

Abstract Introduction: Rheumatic Fever represents a serious public health problem in developing countries, with thousands of new cases each year. It is an autoimmune disease, which occurs in response to infection by streptococcus A. Objective: The aim of this study was to evaluate the immunolabeling and protein expression for endothelin-1 and 3 (ET-1, ET-3) and its receptors (ETA, ETB) in rheumatic mitral valves. Methods: Immunohistochemistry was used to identify ET-1/ET-3 and ETA/ETB receptors in rheumatic and control mitral valves. Quantitative analysis of immunostaining for ET-1/ET-3 and ETA/ETB receptors was performed. In addition, western blot analysis was carried out to assess protein levels in tissue samples. Results: ET-1 and ETA receptor immunostaining predominated in stenotic valves, mainly associated with fibrotic regions, inflammatory areas and neovascularization. Quantitative analysis showed that the average area with positive expression of ET-1 was 18.21±14.96%. For ETA and ETB, the mean expressed areas were respectively 15.06±13.13% and 9.20±11.09%. ET-3 did not have a significant expression. The correlation between the expression of both endothelin receptors were strongly positive (R=0.74, P=0.02), but the correlation between ET-1 and its receptor were negative for both ETA (R=-0.37, P=0.25), and ETB (R=-0.14, P=0.39). This data was supported by western blot analysis. Conclusion: The strong correlation between ET-1 and its receptors suggests that both play a role in the pathophysiology of rheumatic mitral valve stenosis and may potentially act as biomarkers of this disease. .

Resumo Introdução: A febre reumática representa um sério problema de saúde pública em países em desenvolvimento, com milhares de novos casos a cada ano. Ela é uma doença autoimune que ocorre em resposta à infecção por estreptococos do grupo A. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar a expressão proteica e imunohistoquímica para a endotelina-1 e 3 (ET-1 e ET-3) e seus receptores (ETA e ETB) em valvas mitrais reumáticas. Métodos: Imunohistoquímica foi utilizada para identificar receptores de ET1/ET3 e ETA/ETB em valvas mitrais reumáticas e controles. A análise quantitativa da expressão imunohistoquímica para receptores de ET1/ET3 e ETA/ETB foi também efetuada. Adicionalmente, foi feita análise do western blot para mensurar níveis de proteínas em extratos tissulares. Resultados: A expressão imunohistoquímica de ET-1 e de seu receptor predominou em valvas estenóticas, estando associada com regiões fibróticas, áreas inflamatórias e neovascularização. A análise quantitativa mostrou que a área média com expressão positiva para ET-1 foi de 18,21±14,96%. Para o ETA e o ETB, as áreas médias expressas foram, respectivamente, 15,06±13,13% e 9,20±11,09%. ET-3 não teve uma expressão significante. A correlação entre a expressão dos dois receptores de endotelina foi fortemente positiva (R=0,74, P=0,02); mas a correlação entre ET-1 e o seu receptor foi negativa tanto para ETA (R=-0,37, P=0,25) como para ETB (R=-0,14, P=0,39). Estes dados foram confirmados pela análise do western blot. Conclusão: A forte correlação entre ET-1 e seus receptores sugere que ambos têm papel importante na fisiopatologia da estenose mitral reumática, podendo potencialmente atuar como biomarcadores desta doença. .

Resveratrol plays important role in protective mechanisms in renal disease - mini-review / Resveratrol desempenha importante papel no mecanismo de proteção na doença renal - mini-revisão

Resveratrol (RESV) is a polyphenolic compound found in various plants, including grapes, berries and peanuts, and its processed foods as red wine. RESV possesses a variety of bioactivities, including antioxidant, anti-inflammatory, cardioprotective, antidiabetic, anticancer, chemopreventive, neuroprotective, renal lipotoxicity preventative, and renal protective effects. Numerous studies have demonstrated that polyphenols promote cardiovascular health. Furthermore, RESV can ameliorate several types of renal injury in animal models, including diabetic nephropathy, hyperuricemic, drug-induced injury, aldosterone-induced injury, ischemia-reperfusion injury, sepsis-related injury, and endothelial dysfunction. In addition, RESV can prevent the increase in vasoconstrictors, such as angiotensin II (AII) and endothelin-1 (ET-1), as well as intracellular calcium, in mesangial cells. Together, these findings suggest a potential role for RESV as a supplemental therapy for the prevention of renal injury.

Resveratrol (RESV) é um composto fenólico encontrado em várias plantas, como a uva e amendoim, e seus produtos derivados, como o vinho tinto. RESV possui uma variedade de bioatividades, incluindo antioxidantes, anti-inflamatória, cardioprotetoras, antidiabetes, anticancerígeno, quimiopreventivo, neuroprotetor, lipotoxicidade renal, e efeitos protetores renais. Numerosos estudos demonstraram que os polifenois promovem a saúde cardiovascular e podem reparar vários tipos de lesões renais em modelos animais, incluindo a nefropatia diabética, hiperuricemia, lesão induzida por droga, lesão induzida pela aldosterona, lesão de isquemia-reperfusão, lesões relacionadas com sepsis, e disfunção endotelial. Além disso, RESV pode prevenir o aumento de vasoconstritores, tais como angiotensina II (AII) e endotelina-1 (ET-1), bem como o cálcio intracelular, em células mesangiais. Em conjunto, estes resultados sugerem um importante papel para o RESV como uma terapia complementar na prevenção de lesões renais.

Nuevos agentes para el tratamiento de la hipertensión pulmonar / New agents for the treatment of pulmonary hypertension

La hipertensión pulmonar es un desorden complejo que requiere manejo multidisciplinario. Recientes avances médicos han llevado al reconocimiento de nuevas terapias que ofrecen alternativas de tratamiento, como se concluye a partir de estudios clínicos publicados en el último año. Esta revisión del tema discute los ensayos clínicos que han dado lugar a la aprobación de nuevos fármacos para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Dos estudios clínicos fase tres, controlados, aleatorizados demostraron que el riociguat, un estimulador de la guanilato ciclasa soluble, mejoró significativamente la capacidad de ejercicio, la resistencia vascular pulmonar, el nivel de NT-proBNP y la clase funcional tanto en pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica sin indicación de manejo quirúrgico, como en pacientes con hipertensión arterial pulmonar sintomática sin tratamiento o que estaban recibiendo antagonistas del receptor de la endotelina o prostanoides. Así mismo, el macitentán, un antagonista dual del receptor de endotelina redujo la morbimortalidad en forma dosis-dependiente en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en un periodo de 3,5 años. Los resultados de estas investigaciones adicionan alternativas a la aproximación terapéutica de la hipertensión arterial pulmonar como se observa en las nuevas guías de hipertensión pulmonar realizadas en Niza, Francia, publicadas en 2013. Aún es indispensable conducir nuevos ensayos clínicos que comparen estas moléculas con el tratamiento recomendado hoy en día.

Pulmonary hypertension is a complex disorder that requires a multidisciplinary approach. Recent medical advances have led to the recognition of new therapies that offer management alternatives as concluded from clinical studies published in the past year. This topic review discusses the clinical trials that led to approval of new drugs for the management of pulmonary hypertension. Two phase three trials showed that riociguat, a stimulator of soluble guanylate cyclase, significantly improved exercise capacity, pulmonary vascular resistance, NT-proBNP levels and functional class both in patients with thromboembolic pulmonary hypertension without indication of surgical treatment and in symptomatic pulmonary arterial hypertension patients who were receiving endothelin receptor antagonists or prostanoids. Macitentan, a dual endothelin receptor antagonist reduced morbidity and mortality in a dose dependent manner in patients with hypertension in a period of 3.5 years. The results of these investigations offer an alternative therapeutic approach to pulmonary arterial hypertension as outlined in the new guidelines for pulmonary hypertension performed in Nice, France published in 2013. It is still necessary to conduct new clinical trials comparing these new molecules with the treatment that is currently recommended.

Relevancia de la hiperglucemia para la evolución y el desenlace de la hemorragia subaracnoidea aneurismática: evidencias y mecanismos / Relevance of hyperglycemia on the course and outcome of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: evidence and mechanisms

La hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSAa) puede tener un desenlace mortal en unas pocas semanas debido por las complicaciones que presenta, como el vasoespasmo y el edema cerebrales junto con la hiperglucemia. La hiperglucemia podría estar relacionada con el desarrollo del vasoespasmo y el edema cerebrales. Es posible que el control de la glucemia juegue un papel central en la evolución y el desenlace de la HSAa. Se han descrito los mecanismos por los cuales puede darse esta relación, que incluyen el equilibrio de iones, la liberación de aminoácidos excitadores, la estimulación de moléculas vasoconstrictoras y la disminución en la síntesis de vasorrelajantes. Sin embargo, existen estudios que no apoyan la hipótesis sobre la participación de la hiperglucemia en esta enfermedad. En conjunto, estas evidencias sugieren que el control de los niveles de glucosa podría modificar el desenlace de los grupos de pacientes con HSAa dependiendo de las complicaciones que presenten.

Aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) may have a fatal outcome after a few weeks from ictus, due to its complications, like cerebral vasospasm and edema along with hyperglycemia. Hyperglycemia may be involved in the development of brain vasospasm and edema. It is possible that hyperglycemia plays a central role in the outcome of aSAH. Several mechanisms may explain this relationship; they include ion balance, excitatory amino acid release, stimulation of vasoconstrictor molecules and reduced synthesis of vasorelaxants. However, some studies do not support this hypothesis regarding the role of hyperglycemia in aSAH. Taken together, the evidence suggests that the control of glucose levels may influence the aSAH outcome depending on the complications that may develop.

IL-10 and ET-1 as biomarkers of rheumatic valve disease / IL-10 e ET-1 como biomarcadores de doença valvar reumática

Objective: To evaluate the immunological profile and gene expression of endothelin-1 (ET-1) in mitral valves of patients with rheumatic fever originated from a reference service in cardiovascular surgery. Methods: This was a quantitative, observational and cross-sectional study. Thirty-five subjects (divided into four groups) participated in the study, 25 patients with chronic rheumatic heart disease and ten control subjects. The mean age of the sample studied was 34.5 years. Seventeen of them (48.58%) were male and 18 (51.42%) were female. Inflammatory cytokines (TNF-α, IL-4 and IL-10) were measured and ten mitral valves of patients who underwent first valve replacement were collected for determination of gene expression of endothelin-1 by real time PCR. Results: Among the groups studied (patients vs. controls), there was a statistically significant difference in IL-10 levels (P=0.002), and no differences in other cytokines. Expression of endothelin-1 was observed in 70% of samples. Quantitatively, average of ET-1 expression was 62.85±25.63%. Conclusion: Inflammatory cytokine IL-10 participates in the maintenance of chronicity of rheumatic fever in patients who underwent valve replacement and those who are undergoing medical treatment. The expression of endothelin-1 in heart valve lesions in patients undergoing mitral valve replacement confirms its association with inflammatory activity in rheumatic fever. .

Objetivo: Avaliar o perfil imunológico e a expressão gênica de endotelina-1 em valvas mitrais de pacientes com febre reumática, originados de um serviço de referência em cirurgia cardiovascular. Métodos: Este foi um estudo quantitativo, observacional e transversal. Trinta e cinco indivíduos (divididos em quatro grupos) participaram do estudo, 25 deles com doença cardíaca reumática crônica, além de 10 controles. A média de idade da amostra estudada foi de 34,5 anos. Dezessete (48,58%) dos indivíduos eram homens, e 18 (51,42%) eram mulheres. Foram medidas algumas citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-4 e IL-10) e coletadas 10 valvas mitrais de pacientes que se submeteram a primeira troca valvar para determinação da expressão gênica de endotelina-1 pelo PCR real-time. Resultados: Entre os grupos estudados (pacientes e controles), observou-se diferença estatisticamente significante em relação aos níveis de IL-10 (P=0,002), sem diferenças nas outras citocinas. Em relação à endotelina-1, foi observada sua expressão em 70% das amostras. Quantitativamente, a expressão média de endotelina-1 foi de 62,85±25,63%. Conclusão: A citocina inflamatória IL-10 participa da manutenção da cronicidade da febre reumática em pacientes que se submeteram a troca valvar e naqueles que estão em tratamento médico. A expressão de endotelina-1 nas lesões em valvas cardíacas de pacientes que foram submetidos à troca valvar mitral confirma sua relação com a atividade inflamatória na febre reumática. .

Endotelina-1: vssoconstrictor intrínseco del endotelio vascular / Endothelin-1: intrinsic vasoconstrictor vascular endohhelial / A enotelina-1: eendotelial vascular vasoconstritor intrínseco

La endotelina es un péptido vasoconstrictor aislado inicialmente del cerdo de donde procede su denominación. Es considerado como el más potente vasoconstrictor conocido por el hombre, es incluso 10 veces más potente que la angiotensina II. Existen tres isoformas y están distribuidas en diversas células y tejidos interviniendo en la modulación del tono vascular, proliferación celular, producción hormonal, balance del sodio y como neurotransmisor. Para la regulación del tono vascular debe de haber un equilibrio de fuerzas vasoconstrictoras y vasodilatadoras generados por el endotelio o que ejercen influencia sobre el mismo, existen varios candidatos en la categoría de los vasoconstrictores, pero el más importante es la endotelina-1 por su potencia y su localización, ya que su acción es ejercida sobre el músculo liso vascular.

Endothelin is a vasoconstrictor peptide originally isolated pig whence its name. It is considered the most potent vasoconstrictor known to man, is even 10 times more potent than angiotensin II. There are three isoforms and are distributed invarious cells and tissues interveningin the modulation of vascular tone, cell proliferation, hormone production, sodium balanceandas a neurotransmitter. For the regulation of vascular tone must have a balance of vasoconstrictor and vasodilator forces generated by the endothelium or that influence it, there are several candidates in the category of vasoconstrictors, but the most important is theendothelin-1for its power and its location to beexertedits action on vascular smooth muscle.

A endotelina é um peptídeo vasoconstritor, originalmente isolada de porco deu origem ao seu nome. Ele é considerado como o vasoconstritor mais potente conhecido do homem, é até 10 vezes mais potente que a angiotensina II. Existem três isoformas e são distribuídas em várias células e tecidos que intervêm na modulação do tónus vascular, proliferação celular, a produção da hormona, o balanço de sódio como um neurotransmissor. Para a regulação do tônus vascular vários candidatos devem ter um saldo de vasoconstrição e vasodilatação forças geradas pelo endotélio ou que a influência dele, existe na categoria de vasoconstritores, mas o mais importante é a endotelina-1 em seu poder e localização, como sua ação é exercida sobre o músculo liso vascular.

Big endotelina-1 e óxido nítrico em pacientes idosos hipertensos com e sem síndrome da apneia-hipopneia obstrutiva do sono / Big endothelin-1 and nitric oxide in hypertensive elderly patients with and without obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome

FUNDAMENTO: O papel do estresse oxidativo em pacientes idosos hipertensos com síndrome de apneia-hipopneia obstrutiva do sono (SAHOS) é desconhecido. Objetivo: O objetivo foi avaliar os níveis de Big Endotelina-1 (Big ET-1) e Óxido Nítrico (NO) em pacientes idosos hipertensos com e sem SAHOS moderada a grave. MÉTODOS: Os voluntários permaneceram internados durante 24 horas. Obtivemos os seguintes dados: índice de massa corporal (IMC), Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) - 24 horas, e medicação atual. Sangue arterial foi coletado às 7:00 h e às 19:00 h para determinar níveis plasmáticos de NO e Big ET-1. A oximetria de pulso foi realizada durante o sono. A correlação de Pearson, Spearman e análise de variância univariada foram utilizadas para a análise estatística. RESULTADOS: Foram estudados 25 sujeitos com SAHOS (grupo 1) e 12 sem SAHOS (grupo 2), com idades de 67,0 ± 6,5 anos, 67,8 ± 6,8 anos, respectivamente. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos em IMC; no número de horas de sono; PA diastólica e sistólica em 24 h; PA de vigília; PA no sono; ou medicamentos usados para controlar a PA. Não foram detectadas diferenças nos níveis de NO e Big ET-1 plasmáticos às 19:00 h, mas às 7:00 h os níveis de de Big ET-1 foram mais altos (p = 0,03). No grupo 1, correlação negativa também foi observada entre a saturação de oxihemoglobina arterial média e a PA sistólica - 24 horas (p = 0,03, r = -0,44), e Big ET-1 (p = 0,04, r = 0,41). CONCLUSÕES: Na comparação entre idosos hipertensos com e sem SAHOS com PA e IMC semelhantes, observou-se níveis mais elevados de Big ET-1 após o sono no grupo SAHOS. Os níveis de NO não diferiram entre os pacientes hipertensos com ou sem SAHOS.

BACKGROUND: The role of oxidative stress in hypertensive elderly patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome (OSAHS) is unknown. OBJECTIVE: The purpose was to evaluate the levels of big endothelin-1 (Big ET-1) and nitric oxide (NO) in elderly hypertensive patients with and without moderate to severe OSAHS. METHODS: Volunteers were hospitalized for 24 h. We obtained the following data: body mass index (BMI); 24-ambulatory blood pressure monitoring; and current medication. Arterial blood was collected at 7pm and 7am for determining plasma NO and Big ET-1 levels. Pulse oximetry was performed during sleep. Pearson's or Spearman's correlation and univariate analysis of variance were used for statistical analysis. RESULTS: We studied 25 subjects with OSAHS (group 1) and 12 without OSAHS (group 2) aged 67.0 ± 6.5 years and 67.8±6.8 years, respectively. No significant differences were observed between the groups in BMI; number of hours of sleep; 24-h systolic and diastolic BPs; awake BP, sleep BP and medications to control BP between groups. No differences were detected in plasma Big ET-1 and NO levels at 19:00 h, but plasma Big ET-1 levels at 7:00 h were higher in group 1 (p =0.03). In group 1, a negative correlation was also observed between the mean arterial oxyhemoglobin saturation level, 24-h systolic BP (p = 0.03, r = -0.44), and Big ET-1 (p = 0.04, r = -0.41). CONCLUSIONS: On comparing elderly hypertensive patients with and without OSAHS having similar BP and BMI, we observed higher Big ET-1 levels After sleep in the OSAHS group. NO levels did not differ between the hypertensive patients with or without OSAHS.

Antagonistas de los receptores de la endotelina para la hipertensión arterial pulmonar / Endothelin receptor antagonists for pulmonary arterial hypertension / Antagonistas dos receptores de endotelina para a hipertensão arterial pulmonar

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es consecuencia de una alteración aguda o crónica de la vasculatura pulmonar, que se caracteriza por el aumento de la presión arterial pulmonar como consecuencia del aumento de la resistencia vascular pulmonar. La fisiopatología de la HAP se caracteriza por la vasoconstricción pulmonar vascular, la proliferación de células musculares lisas, y la trombosis. Estos cambios son el resultado de un desequilibrio entre agentes vasodilatadores (prostaciclina, óxido nítrico, péptido intestinal vaso activo) y vasoconstrictores (tromboxano A2, endotelina, serotonina), los inhibidores de factores de crecimiento y mitógenos, y factores antitrombóticos y protrombóticos. Los recientes avances en el tratamiento están dirigidos a restablecer el equilibrio entre estos sistemas. Los antagonistas de los receptores de endotelina (bosentán, ambrisentán), inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (sildenafilo, tadalafilo), y prostaciclina (epoprostenol, iloprost, treprostinil, beraprost) representan las diferentes clases de medicamentos que se utilizan actualmente en monoterapia y en combinación para el tratamiento de la HAP. El propósito de esta revisión es proporcionar al lector una actualización del tratamiento de la HAP con antagonistas de los receptores de la endotelina.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a consequence of acute or chronic disorder of the pulmonary vasculature, which is characterized by increased pulmonary artery pressure as a result of increased pulmonary vascular resistance. The pathophysiology of PAH is characterized by pulmonary vascular vasoconstriction, smooth muscle cell proliferation, and thrombosis. These changes are a result of an imbalance between vasodilators (prostacyclin, nitric oxide, vasoactive intestinal peptide) and vasoconstrictors (thromboxane A2, endothelin, serotonin), growth inhibitors and mitogenic factors, and antithrombotic and prothrombotic factors. Recent advances in treatment are directed at restoring the balance between these systems. Endothelin receptor antagonists (bosentan, ambrisentan), phosphodiesterase type 5 inhibitors (sildenafil, tadalafil), and prostacylin (epoprostenol, iloprost, treprostinil, beraprost) represent the different classes of medications that are currently used in monotherapy and in combination to treat PAH. The purpose of this review is to provide the reader with an update on the treatment of PAH with antagonists of endothelin receptors.

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma consequência da doença aguda ou crônica da vasculatura pulmonar, o que é caracterizado pelo aumento da pressão da artéria pulmonar, como um resultado da resistência vascular pulmonar aumentada. A fisiopatologia de HAP é caracterizada pela vasoconstrição pulmonar vascular, proliferação de células de músculo liso, e trombose. Estas alterações são um resultado de um desequilíbrio entre os vasodilatadores (prostaciclina, o óxido nítrico, o péptido intestinal vasoativo) e vasoconstritores (tromboxano A2, endotelina, serotonina), e inibidores de crescimento de fatores miogênicos, e fatores antitrombóticos e pró-trombóticos. Avanços recentes no tratamento são dirigidos para o restabelecimento do equilíbrio entre estes sistemas. Antagonistas do receptor da endotelina (bosentan, ambrisentan), inibidores da fosfodiesterasa tipo 5 (sildenafilo, tadalafilo) e prostaciclina (epoprostenol, iloprost, treprostinil, beraprost) representam as diferentes classes de medicamentos que são usados atualmente em monoterapia e em combinação para tratar HAP. O objetivo desta revisão é fornecer ao leitor uma atualização sobre o tratamento da HAP com os antagonistas dos receptores de endotelina.

The effect of serum magnesium levels and serum Endothelin-1 levels on bone mineral density in protein energy malnutrition / Efecto de los niveles séricos de magnesio y los niveles séricos de Endotelina-1 sobre la densidad mineral osea en la malnutrición calórico-proteica

An inadequate and imbalanced intake of protein and energy results in protein-energy malnutrition (PEM). It is known that bone mineral density and serum magnesium levels are low in malnourished children. However, the roles of serum magnesium and endothelin-1 (ET-1) levels in the pathophysiology of bone mineralization are obscure. Thus, the relationships between serum magnesium and ET-1 levels and the changes in bone mineral density were investigated in this study. There was a total of 32 subjects, 25 of them had PEM and seven were controls. While mean serum ET-1 levels of the children with kwashiorkor and marasmus showed no statistically significant difference, mean serum ET-1 levels of both groups were significantly higher than that of the control group. Serum magnesium levels were lower than normal value in 9 (36%) of 25 malnourished children. Malnourished children included in this study were divided into two subgroups according to their serum magnesium levels. While mean serum ET-1 levels in the group with low magnesium levels were significantly higher than that of the group with normal magnesium levels (p < 0.05), mean bone mineral density and bone mineral content levels were significantly lower (p < 0.05). In conclusion, many factors play a role in the pathophysiology of changes in bone mineral density in malnutrition. Our study suggested that lower magnesium levels and higher ET-1 levels might be important factors in changes of bone mineral density in malnutrition. We recommend that the malnourished patients, especially with hypomagnesaemia, should be treated with magnesium early.

El consumo inadecuado y desbalanceado de proteínas y calorías energía conduce a la malnutrición calórico-proteica (MCP). Se sabe que la densidad mineral ósea y los niveles séricos de magnesio son bajos en los ninos malnutridos. Sin embargo, no está claro el papel que desempenan los niveles séricos de magnesio y los niveles séricos de endotelina-1 (ET-1) en la patofisiología de la mineralización del hueso. Por consiguiente, las relaciones entre los niveles séricos de magnesio y los niveles séricos de ET-1, y los cambios en la densidad mineral ósea, constituyen el objeto de investigación de este estudio. Hubo un total de 32 sujetos; 25 de ellos tenían DCP y 7 eran considerados. Si bien los niveles séricos promedios de ET-1 de los ninos con kwashiorkor y marasmo no mostraron diferencia estadística significativa, los niveles séricos promedio de ET-1 de ambos grupos fueron significativamente más altos que los del grupo de control. Los niveles séricos de magnesio estuvieron por debajo del valor normal en 9 (36%) de 25 ninos malnutridos. Los ninos malnutridos incluidos en este estudio fueron divididos en dos sub-grupos según sus niveles de magnesio en suero. Mientras que los niveles séricos promedio de ET-1 en el grupo con niveles bajos de magnesio fueron significativamente más altos que los del grupo con niveles normales de magnesio (p < 0.05), la densidad mineral ósea promedio y los niveles promedio del contenido mineral óseo fueron significativamente más bajos (p < 0.05). En conclusión, muchos factores juegan un papel en la patofisiología de los cambios en la densidad mineral ósea por la malnutrición. Nuestro estudio sugirió niveles más bajos de magnesio y niveles más altos de ET-1 podrían ser factores importantes en los cambios de densidad mineral ósea en la malnutrición. Se recomienda que los pacientes malnutridos, especialmente a causa de hipomagnesemia, sean tratados con magnesio lo más pronto posible.

Avaliação da capilaroscopia usando Endotelina-1 como um marcador de ativação endotelial na lesão microvascular e úlceras cutâneas / Evaluation of the capillaroscopy using endothelin-1 as a marker of endothelial activation in microvascular injury and cutaneous ulcerations

OBJETIVO: Avaliar a presença da ET-1 em pacientes portadores de esclerodermia e a sua correlação com o nível de atividade da doença; verificar se os níveis de endotelina estão associados com o perfil clínico e de autoanticorpos da esclerodermia e, ainda, se há associação com lesão microvascular detectada pela capilaroscopia periungueal. MÉTODOS: Um total de 74 pacientes, sendo 37 portadores de esclerodermia e o restante controle, foram submetidos à dosagem de ET-1 por meio de teste de ELISA. Pacientes com esclerodermia foram analisados através de um questionário sobre características da doença e pesquisa de autoanticorpos. A gravidade da doença foi definida pelos critérios de Medsger e a doença microvascular foi acessada através de capilaroscopia periungueal. RESULTADOS: Dos 37 pacientes com esclerodermia três (8,1%) eram homens e 34 (91,89%) mulheres, com idade média de 48,97 ? 13,36 anos e tempo médio de doença de 42,54 ? 13,35 anos. Os valores da ET-1 nos controles foram de 0,41 a 5,65 pg/ml (mediana de 2,26 pg/ml) e nos com esclerodermia de 0,41 a 8.82 pg/ml (mediana de 0,41 pg/ml) com p de 0,0007. Não houve correlação com o tempo de doença, idade do paciente e com o nível de acometimento cutâneo. Não encontrou-se correlação entre nível de ET-1 sérica e gravidade da doença (p=0,13). Níveis maiores de ET-1 foram observados na forma de superposição (1,49 a 6,82 pg/ml). CONCLUSÃO: Os níveis de ET-1 em esclerodérmicos mostraram-se inferiores aos controles. Não houve associação dos níveis de ET-1 com as variáveis estudadas.

Objectives: To evaluate the presence of ET-1 in patients with scleroderma and its correlation with the level of disease activity; to verify if the levels of endothelin are associated with the clinical profile and autoantibodies of scleroderma, and even if there is an association with microvascular injury detected by nailfold capillaroscopy. METHODS: A total of 74 patients, 37 patients with scleroderma, the remaining being controls, were subjected to measurement of ET-1 by ELISA. Patients with scleroderma were evaluated through a questionnaire about characteristics of the disease and determination of autoantibodies. Disease severity was defined by the criteria of Medsger and microvascular disease was accessed through nailfold capillaroscopy. RESULTS: Of the 37 patients with scleroderma, three (8.1%) were men and 34 (91.89%) women, with a mean age of 48.97 ± 13.36 years and mean disease duration of 42.54 ± 13, 35. The amounts of ET-1 in the controls was 0.41 to 5.65 pg / ml (median of 2.26 pg / ml) and, in the scleroderma group, from 0.41 to 8.82 pg / ml (median, 0.41 pg / ml), with p = 0.0007. There was no correlation with disease duration, patient age and the degree of skin involvement. No correlation was found between serum levels of ET-1 and disease severity (p = 0.13). Higher levels of ET-1 were observed in the form of overlap (1.49 to 6.82 pg / ml). CONCLUSION: The levels of ET-1 in scleroderma were inferior to controls. There was no association of ET-1 levels with the variables studied.

Association between calcium intake, parathormone levels and blood pressure during pregnancy / Asociación entre consumo de calcio, niveles de parathormona y presión arterial en el embarazo

Purpose: To evaluate the association between calcium intake from diet, calciotropic hormones (PTH, PTH-rp), vasoactive regulators (endothelin, nitric oxide) and blood pressure levels during pregnancy, birth and puerperium. Method: In a prospective study 149 healthy normotensive primigravidas were followed-up from 15 weeks of gestation to puerperium. Daily calcium intake, calciuria, PTH, PTH-rp, endothelin, nitrite-nitrate, and Holter Test were assessed. Linear regression models were performed to evaluate the association between calcium intake, blood pressure levels and the laboratory tests. Multivariate regression models were performed to control potential confounders. Results: A significant increase of calcium intake during pregnancy was observed (931±301 mg/day to 1,195±467 mg/day, p<0.001). Plasma PTH-rp, endothelin, and nitrite-nitrate levels did not change during pregnancy. Among the women 38 (25.4%) had low calcium intake (<800 mg/day) with a larger increase of systolic and diastolic blood pressure during pregnancy (p=0.04) birth (p=0.006) and puerperium (p=0.01). After adjusting for other factors the multivariate analyses showed statistical association between low calcium intake, high parathormone levels and high systolic blood pressure levels during pregnancy (p=0.002). Conclusion: Low calcium intake during pregnancy is associated with a larger increase of systolic blood pressure and high parathormone levels.

Objetivo: Evaluar la asociación entre la ingesta de calcio en el embarazo, los niveles de presión arterial, las hormonas calciotrópicas (PTH, PTH-rp) y sustancias vasorreguladoras (endotelina, óxido nítrico). Métodos: Se realizó un estudio prospectivo con 149 primigrávidas normotensas que fueron incluidas en la semana 15 de gestación con seguimiento y evaluación hasta el puerperio. Se evaluó la ingesta diaria de calcio, la monitoría Holter de 24 horas, la calciuria, PTH, PTH-rp, la endotelina, nitritos y nitratos. Se siguieron modelos de regresión lineal para evaluar la asociación entre la ingesta de calcio, la presión arterial, las hormonas calciotrópicas y los vasorreguladores. Para controlar las variables de confusión se hicieron modelos de regresión múltiple. Resultados: Durante el embarazo la ingesta de calcio aumentó significativamente (931±301 mg/día a 1,195±467 mg/día, p<0.001). Entre las embarazadas 38 (25.4%) tuvieron una baja ingesta de calcio (<800 mg/día) asociada con mayores niveles de presión arterial sistólica y diastólica durante el embarazo (p=0.04), en el parto (p=0.006) y en el puerperio (p=0.01). Los mayores niveles de presión arterial sistólica durante el embarazo se asociaron con mayores niveles de paratormona y con menores niveles de ingesta de calcio (p=0.002). Los niveles plasmáticos de PTH-rp, endotelina, nitritos y nitratos no mostraron cambios durante el embarazo. Conclusión: La baja ingesta de calcio en el embarazo se asoció con mayores niveles de paratormona y de presión arterial sistólica durante el embarazo.

Bosentan in the treatment of refractory extremities ulcers in systemic sclerosis / Bosentana no tratamento de úlceras de extremidades refratárias na esclerose sistêmica

INTRODUÇÃO: Acometimento vascular é uma manifestação central da esclerose sistêmica (ES) e pode levar a complicações como úlceras, gangrena ou amputação de extremidades. Bosentana é um medicamento antagonista dos receptores da endotelina utilizado na prevenção de úlceras digitais na ES. OBJETIVO: Avaliar a eficácia de bosentana em úlceras de extremidades recorrentes e refratárias em pacientes com ES. PACIENTES E MÉTODOS: Realizamos estudo aberto e observacional em três pacientes com diagnóstico de ES provenientes do Ambulatório de ES da UNIFESP com idades de 31, 58 e 61 anos. Todas apresentavam uma ou mais úlceras de extremidades ativas que não haviam respondido ao tratamento convencional: paciente P1 com uma úlcera digital; P2 com três úlceras em membro inferior direito; e P3 com úlcera em dígito, perna, e calcanhar direitos e maléolo esquerdo. Bosentana foi administrado na dose de 62,5 mg VO duas vezes ao dia por quatro semanas, seguido por 125 mg duas vezes ao dia por mais quatro ou oito semanas. As pacientes foram avaliadas quanto ao número e ao diâmetro das úlceras em três momentos: no início deste estudo, após quatro semanas e após oito semanas. A paciente mais grave foi também avaliada após 12 semanas. RESULTADOS: Após tratamento com bosentana, todas apresentaram cicatrização ou diminuição no diâmetro das úlceras. Nenhuma paciente apresentou surgimento de novas úlceras. CONCLUSÃO: O tratamento com bosentana se mostrou eficaz na prevenção do surgimento de novas úlceras em curto prazo e na cicatrização de úlceras de extremidades em três pacientes com ES. Sugere-se assim, que a droga possa ser uma opção terapêutica nos pacientes com acometimento vascular grave.

INTRODUCTION: Vasculopathy is a hallmark of systemic sclerosis (SSc) and may lead to complications such as ischemic ulcers, necrosis or amputation of fingers or lower limbs. Bosentan is a dual endothelin receptor antagonist currently used for prevention of digital ulcers in SSc. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of bosentan in the treatment of recurrent and refractory extremity ulcers in patients with SSc. PATIENTS AND METHODS: An open and observational study was performed with three patients from the Rheumatology Division of UNIFESP aged 31, 58 and 61 years with diagnosis of SSc. All patients presented one or more active extremity ulcer refractory to conventional treatment. The first one (P1) presented one digital ulcer; P2 presented three ulcers on the right lower limb; and P3 presented an ulcer on the right digit, leg and heel, and on left maleolar region. Bosentan was prescribed in a dose regimen of 62.5 mg twice a day for 4 weeks, followed by 125 mg twice a day for additional 4 or 8 weeks. All patients were evaluated regarding the number and diameter of the ulcers in weeks 0, 4, and 8, and one of them in week 12 as well. RESULTS: After the treatment with bosentan all patients presented complete resolution or reduction in the diameter of the ulcers. None of the patients presented a new ulcer. CONCLUSION: Bosentan was an effective treatment in refractory extremities ulcers and in the prevention of new ulcers in three SSc patients suggesting that this medication could be an option for patients with severe vascular involvement.