Características farmacológicas y clínicas de insulina aspártica más rápida (Fiasp®) / Pharmacological and clinical characteristics of Insulin Faster Aspart (Fiasp®)

Resumen La insulina aspártica de acción rápida es una formulación más rápida de la insulina aspártica convencional, a la que se adicionan nicotinamida y L-arginina para lograr una absorción más rápida en el tejido celular subcutáneo. Estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos demostraron un desplazamiento de las curvas de concentración sérica de insulina/tiempo hacia la izquierda en comparación con la formulación conven cional. Su perfil de eficacia se destaca en términos del control de la glucemia posprandial temprana. Además, la insulina aspártica de acción rápida aporta flexibilidad al tratamiento, ya que puede aplicarse al momento de la comida, inmediatamente antes o hasta 20 minutos después, lo que constituye una ventaja en cuanto a calidad de vida en los pacientes con diabetes en tratamiento con insulina prandial, especialmente en poblaciones como los niños, las embarazadas o los ancianos. El patrón de seguridad y tolerabilidad es comparable al de la insulina aspártica convencional.

Abstract Fast acting aspart insulin is a faster-acting formulation of aspart insulin, having nicotinamide and L-arginine added to the molecule, in order to achieve a faster absorption through the subcutaneous cellular tissue. Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies showed a left-shifted mean serum concentration-time profile compared to the conventional formulation. Its efficacy profile is highlighted in terms of early postprandial glycemic control. In addition, fast acting aspart insulin allows a more flexible treatment schedule, as it may be administrated at mealtime, immediately before or up to 20 minutes after; this schedule represents an advantage regarding quality of life in patients with diabetes treated with prandial insulin, especially in populations such as children, pregnant women or elderly subjects. The safety and tolerability profiles are comparable to conventional aspart insulin.

¿Cumplimos el objetivo de farmacocinética y farmacodinamia en pacientes críticos que reciben antibióticos betalactámicos? / Do we meet the goal of pharmacokinetics and pharmacodynamics in critically ill patients receiving beta-lactam antibiotics?

Introducción: Los pacientes críticamente enfermos presentan cambios fisiopatológicos que alteran las concentraciones de antibióticos betalactámicos. El objetivo fue determinar si las dosis de uso habitual en pacientes críticos alcanzan las concentraciones asociadas con mayor actividad y establecer las variables de PK/PD que se asocian con concentraciones subóptimas de antibiótico.Métodos: Estudio prospectivo realizado en una terapia intensiva de adultos en un periodo de 13 meses. Se incluyeron pacientes que recibieron cefazolina, ceftriaxona, ceftazidima o meropenem. Se realizó dosaje de concentración de antibiótico en plasma en el 50% del intervalo de dosis. Se calculó la concentración de antibiótico libre y se comparó con el objetivo 50% fT>CIM y el objetivo 50% fT>CIM x 4 para los microorganismos susceptibles definidos, según criterios del CLSI. Se comparó el grupo de pacientes que cumplió el objetivo 50% fT>CIM x 4 con el que no, en términos de variables de PK/PD.Resultados: Se incluyeron 29 determinaciones y 55 comparaciones. En el 92,7% de los casos se alcanzó el objetivo 50% fT>CIM y en el 61,8% el objetivo 50% fT>CIM x 4. En el peor escenario, es decir considerando el germen susceptible con CIM más alta, solo el 48,3% de los pacientes cumplieron el objetivo 50% fT>CIM x 4. Los pacientes que no llegaron al objetivo 50% fT>CIM x 4 tuvieron mayor RESUMENARTÍCULO ORIGINALaclaramiento renal que los que sí lo hicieron (160 vs 108,5 ml/min/1,73m2, p= 0,01). Conclusiones: un gran porcentaje de pacientes críticos que recibe betalactámicos no alcanza las metas de PK/PD recomendadas en la actualidad

Introduction: critically ill patients have physiopathological changes that upset the concentrations of beta-lactam antibiotics. The aim was to determine if the doses of usual use in critically ill patients reach the concentrations associated with maximal activity and to establish the variables of PK/PD that are associated with suboptimal concentrations of antibiotic. Methods: prospective study conducted in an intensive therapy of adults in a period of 13 months. Patients who received cefazolin, ceftriaxone, ceftazidime or meropenem were included. Dosage of antibiotic concentration in plasma was performed at 50% of the dose interval. The concentration of free antibiotic was calculated and compared with the objective 50% fT>MIC and the objective 50% fT>MIC x 4 for susceptible microorganisms, according to CLSI criteria. The group of patients who met the 50% objective fT>MIC x 4 was compared with the one who did not, in terms of PK/PD variables. Results: 29 determinations and 55 comparisons were included. The objective 50% fT>MIC was reached in 92.7% of the cases and the target 50% fT>MIC x 4 was achieved in 61.8%. In the worst scenario, that is, considering the germ susceptible with MIC higher, only 48.3% of patients met the objective 50% fT>MIC x 4. Patients who did not reach the goal 50% fT>MIC x 4 had greater renal clearance than those who reached the goal (160 vs 108.5 ml/min/1.73m2, p=0.01). Conclusions: a large percentage of critically ill patients receiving beta-lactams do not reach the PK/PD goals recommended nowadays

El desafio en la dosificación de colistin: actualización de las recomendaciones disponibles / The challenge in colistin dosing: updating available recommendations

Resumen Las polimixinas están disponibles desde la década de los 60; sin embargo, debido a sus efectos adversos su uso ha sido reservado para el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias multi-resistentes. El aumento en la experiencia clínica adquirida en los últimos años y la literatura médica publicada han planteado dudas respecto de la información entregada del producto, poniendo en manifiesto la necesidad de actualizar las recomendaciones posológicas, su farmacocinética y la información farmacocinética/farmacodinámica. Además, las diferencias en cuanto a concentración y dosis entre los distintos productos del colistín pueden dar lugar a errores de indicación/administración y suponer un riesgo para los pacientes. El año 2013, la Agencia Europea de Medicamento (EMA) encargó al Comité de Productos Medicinales para uso Humano (CHPM) la revisión de los datos disponibles y que formulara recomendaciones actualizadas del uso de colistín. Dicho procedimiento arrojó un primer informe en 2014. Esta revisión destaca los aspectos críticos de seguridad y eficacia, revisa los recientes avances farmacocinéticos y de estabilidad, las formas farmacéuticas disponibles en Chile, proporcionando los esquemas actualmente recomendados por agencias sanitarias y expertos en el tema para distintos escenarios clínicos.

Polymyxins have been available since the 1960s, however, because of their adverse effects, their use has been reserved for the treatment of infections caused by multiresistant bacteria. The increase in the clinical experience acquired in recent years and the published medical literature have raised doubts about the information provided by the product, indicating the need to update dosage recommendations, pharmacokinetics and pharmacokinetic/pharmacodynamic information (PK/PD). In addition, differences in concentration and dose between the different products of colistin may lead to errors of indication/administration and pose a risk to patients. In 2013, the European Medicines Agency (EMA) commissioned the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHPM) to review available data and to make updated recommendations on the use of colistin. This procedure yielded a first report in 2014. This review highlights critical safety and efficacy aspects, reviews the recent pharmacokinetic and stability advances, the available pharmaceutical forms in Chile, providing the schemes currently recommended by health care agencies and experts in the field.

Farmacogenómica: aplicaciones cardiovasculares / Pharmacogenomics: cardiovascular applications

Las enfermedades cardiovasculares constituyen un importante problema de salud pública al ser la principal causa de morbilidad y mortalidad en el mundo. Por ello, existe la creciente necesidad de tratamientos farmacoterapéuticos más eficaces y seguros. Sin embargo, a pesar de que los médicos prescriben fármacos sobre la base de las características farmacológicas del medicamento y la probabilidad de obtener resultados clínicamente reproducibles, muchos de los fármacos son eficaces sólo entre 25-60% de los pacientes. En este sentido es que la Farmacogenómica, a través del estudio de variantes genéticas de proteínas involucradas en la farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos, persigue maximizar su eficacia y seguridad, Este trabajo pretende dar una visión general acerca de farmacogenómica cardiovascular y la posibilidad de utilizar, en la consulta clínica, herramientas genéticas para apoyar la decisión farmacoterapéutica, con el objeto de mejorar la respuesta al tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un paso hacia la medicina personalizada en Chile.

Cardiovascular disease is a major public health problem being the leading cause of morbidity and mortality worldwide. Therefore, there is a growing need for safer and more effective pharmacotherapeutic treatments. However, although physicians prescribe drugs based on pharmacological properties of each drug and the probability of obtaining clinically reproducible results, many drugs are effective only in 25-60% of patients. In this respect, pharmacogenomics, through the study of genetic variants of proteins involved in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs, pursues to maximize their efficacy and safety, This paper aims to give an overview of cardiovascular pharmacogenomics and the possibility to use, in clinical practice, genetic tools to support pharmacotherapeutical decisions, in order to improve the response to treatment of cardiovascular diseases, a step toward personalized medicine in Chile.

Correlación de la farmacocinética con la farmacodinamia del tacrolimus en el tratamiento de pacientes pediátricos con trasplante renal / Correlation between pharmacokinetics and pharmacodynamics of tacrolimus in the treatment of pediatric renal transplant patients

Introducción. El tacrolimus se emplea como inmunosupresor en pacientes con trasplante renal. La monitorización farmacodinámica es una estrategia para conocer el efecto biológico real. El objetivo de este trabajo fue determinar la correlación entre la concentración de tacrolimus y la expresión génica de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en pacientes con trasplante renal. Métodos. Se realizó un estudio transversal y experimental en niños con trasplante renal con tres meses de evolución. Se obtuvieron muestras de sangre para realizar la farmacocinética de tacrolimus y la expresión génica de TNF-α. Se llevó a cabo PCR en tiempo real para determinar la expresión del gen TNF-α y el gen de control interno 18S. Se determinó el genotipo de CYP3A5 mediante secuenciación directa. Resultados. Se estudiaron seis pacientes con una mediana de edad de 14.5 años. Se encontró una correlación negativa entre la concentración de tacrolimus por punto de farmacocinética y la media correspondiente de la expresión génica de TNF-α. Hubo tendencia a la disminución de TNF-α ante niveles altos de tacrolimus. Conclusiones. Existe una correlación negativa entre la concentración de tacrolimus y la expresión génica de TNF-α. La expresión de TNF-α no se modificó según el genotipo de CYP3A5.

Background. Tacrolimus is a widely used immunosuppressant in renal transplant patients. Drug monitoring is performed by measuring trough levels. Pharmacodynamic monitoring is used to evaluate the biological effect. The aim of the study was to determine the relationship between tacrolimus area-under concentration vs. time curve (AUC) and the gene expression of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) in children with renal transplant. Methods. An experimental, cross-sectional study was performed in children with renal transplant at 3 months after transplant. An 8-h pharmacokinetic-pharmacodynamic profile was obtained. Gene expression of TNF-α and internal control of 18s rRNA was performed by real-time PCR. CYP3A5 genotype was obtained by direct sequencing. Results. Six patients were included with a median age of 14.5 years. A negative correlation was found between tacrolimus pharmacokinetics and TNF-α gene expression. There was a trend of low TNF-α with high tacrolimus blood levels. Conclusions. There is a negative correlation between tacrolimus concentration and TNF-α gene expression. TNF-α gene expression was not modified by CYP3A5 genotype.

La importancia de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos en la prescripción de antibióticos / The importance of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters in antibiotic prescription

En el tratamiento del enfermo grave, la elección del antibiótico y su dosificación están determinados por factores relacionados al microorganismo, al fármaco y a las condiciones de salud del paciente. La relación de algunos parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos como la concentración máxima alcanzada (Cmáx), el área bajo la curva (ABC) y la concentración mínima inhibitoria (MIC) son determinantes en la toma de decisiones para seleccionar el fármaco y su posología. De acuerdo a estos parámetros, los antibióticos se clasifican en dependientes de tiempo y dependientes de concentración. Los primeros (betalactámicos, glucopéptidos) pueden requerir ajustes en el tiempo de infusión y los dependientes de concentración (aminoglucósidos, fluoroquinolonas) se basan en la Cmáx/MIC.

In the treatment of critically ill patient, antibiotic choice and dosage are influenced by factors related to the pathogen, the drug and the patient's health status. The relationship of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters such as maximum concentration (Cmax), area under the curve (AUC) and minimum inhibitory concentration (MIC) can assist in decision-making to choose the drug and the correct dose. According to these parameters, antibiotics are classified into time-dependent and concentration-dependent. The first ones (betalactams, glycopeptides) could require adjustments in the infusion time; while concentration-dependent ones (aminoglycosides, fluoroquinolones) are based on the Cmax / MIC.

Desarrollo de una aplicación informática para la administración de anestesia intravenosa / A software development for administration of total intravenous anesthesia

Objetivo: Desarrollar una aplicación informática para la administración de anestesia intravenosa en modo de concentración sitio efectivoMétodos: Para lograr esto se implementan diferentes subsistemas: un modelo multicompartimental de distribución de fármacos en el cuerpo humano, un algoritmo para determinar la curva de velocidades a las que debe infundirse el anestésico propofol, para obtener el efecto de anestesia general, un protocolo de comunicación para enviar el vector de velocidades a una bomba de infusión convencional y la simulación de un lazo de realimentación para controlar todo el sistema a partir del índice bi-espectral que se utiliza como indicador de la profundidad de anestesia. Resultado: Se crea un instrumento versátil, con funciones similares a las de los equipos comerciales y con una interfaz interactiva, que facilita la operación por parte del anestesiólogo desde un computador convencional. Conclusiones: Se ha implementado una herramienta informática dotada de un modelo farmacocinético multicompartimental de gran interés académico y clínico, que tal y como se ha demostrado de forma cuantitativa, proporciona idénticos resultados a los ofrecidos por equipos comerciales; con importantes ventajas adicionales como una interfaz de usuario interactiva y la posibilidad de administrar anestesia total intravenosa.

Objective: To develop a software for the administration of intravenous anesthesia in the mode of effective site concentration. Methods: In order to achieve this, different subsystems are implemented: First, multi-compartment drug distribution model in the human body, an algorithm to determine the curve of speeds at which the anesthetic Propofol must be infused to obtain the effect of general anesthesia. Second, a communication protocol for sending the vector of speeds to a conventional infusion pump and finally, the simulation of a re-feeding loop to control all the system starting with the bi-spectral index which is used as an indicator of the depth of the anesthesia. Results: A versatile instrument is created, with similar services to those of the commercial equipments and with an interactive interface; same which makes the operation easier for the anesthesiologist from a conventional computer. Conclusions: A software tool has been implemented and equipped with a multi-compartmental pharmacological model of great academic and clinical interest, which, as proved in a quantitative way, gives identical results as those offered by the commercial equipments. This brings important additional advantages as those of an interactive user interface as well as the possibility to administer total intravenous anesthesia.

Realización de un procedimiento con anestesia total intravenosa ordenada por computador, utilizando un programa diseñado en la Universidad de Antioquia / Performing a procedure with total intravenous anesthesia ordered by computer, using a program designed at the University of Antioquia

Una infusión controlada por concentración objetivo, es un sistema guiado por ordenador que permite administrar fármacos de tal manera que se alcance y mantenga una concentración definida en un compartimento tisular, generalmente el plasma o el cerebro, basado en un modelo farmacocinético y farmacodinámico. En este artículo se presenta el caso de una paciente a la que se le aplicó anestesia total intravenosa controlada por concentración objetivo en sitio efectivo, utilizando un programa desarrollado conjuntamente por el Departamento de Anestesiología y el programa de Bioingeniería de la Universidad de Antioquia. Luego de haber sido validado con otros programas similares como el Stanpump®, se procedió a realizar una prueba clínica. Los resultados fueron satisfactorios y se alcanzaron profundidades de anestesia adecuadas para el procedimiento quirúrgico, acordes con las concentraciones en sitio efectivo reportadas a nivel mundial. Además, el comportamiento hemodinámico del paciente fue estable y su recuperación fue satisfactoria.

An infusión controlled by a target concentratiuon is a system guided by a computer that allows the administration of pharmachologycal drugs in Duch way that a defined concentration is reached and maintained in a tissue compartment; generally, plasma or the brain, based on a pharmachodynamic and pharmacokinetic model. In this article, the case of a patient to whom total intravenous anesthesia was applied, controlled by target concentration in effective site, using a program developed together by the anesthesiology department and the bioengineering program of the Universidad de Antioquia is presented. After being validated with other similar programs like the Standpump, a clinical test was made. The results were satisfactory and the adequate anesthesia depths were reached for the surgical procedure, in accordance with the concentrations in the effective site reported worldwide. Additionally, the homodynamic behavior of the patient was stable and his recovery was satisfactory as well.

Principios farmacocinéticos y farmacodinámicos en el tratamiento de niños con otitis media / Pharmacokinetic and pharmacodynamic principles of the therapy in children with otitis media

Debido a que la otitis media aguda, es la primera causa de uso de antibióticos en la edad pediátrica, es importante lograr una utilización adecuada y racional de los antibióticos en estas patologías, siendo imprescindible que antes de iniciar un tratamiento antimicrobiano se haga un buen diagnóstico clínico y se conozca el patrón microbiológico y de susceptibilidad antimicrobiana prevaleciente. La presente revisión incorpora conceptos novedosos para seleccionar la terapia antimicrobiana en niños con otitis media, tomando en cuenta principios farmacocinéticos y farmacodinámicos aplicados a conceptos microbiológicos. Estos nuevos conceptos han revolucionado el tratamiento de diversos procesos infecciosos en pediatría y superan los criterios, un poco más simples, en los que se define únicamente si una bacteria es sensible o resisteble a un determinado antibiótico, incorporando aspectos fundamentales como lo son la biodisponibilidad, la penetración del antimicrobiano al oído medio, la dosis recomendada y los intervalos entre cada dosificación.

Because acute respiratory infections and particularly acute otitis media (AOM), are the most common cause of antimicrobial prescription in pediatric patients, it is important to optimize antimicrobial therapies. It is essential that before prescribing an antimicrobial agent, the AOM diagnosis is well established and the local microbiological pattern is known. The present review incorporates novel concepts for the selection of the antimicrobial therapy in children with AOM taking into account pharmacokinetic and pharmacodynamic principles applied to microbiologycal concepts. These new concepts have revolutionized the treatment of diverse infectious diseases in pediatric patients and particularly in the treatment of children with otitis media.

Agrandamientos gingivales inducidos por drogas / Drug-induced gingival overgrowth

El objetivo de este trabajo es mostrar al lector los diferentes medicamentos y agentes terapéuticas que pueden ocasionar como efecto colateral, cambios en los tejidos periodontales, sobre todo en la encía. Estos agentes pueden clasificarse en medicamentos sistémicos, compuestos que se aplican en forma tópica y metales pesados. Entre los medicamentos sistémicos más comunes tenemos fenitoína, nifedipinas, ciclosporinas, valproato de sodio. Los cambios que producen estas drogas se relacionan especialmente con la encía en forma de agrandamiento gingival. Revisar algunos aspectos de estas drogas como generalidades farmacológicas, acción sobre el periodonto, diversas hipótesis sobre la patogénesis estas drogas, entre ellas la presencia de fibroblastos sensibles a la fenitoína, aspectos clínico histológicos y tratamiento.

Some therapeutic agents and drugs may induce changes in the periodontal tissues, specially he gingivae. They are classified as sistemic drugs, compounds that may be applied topically and heavy metals. Among the most commonly used sistemic drogs we can find Fenitoyn Nifedipins- Ciclosporin, sodium valproate wich gene rally produce gingival enlargement. This artice reviews farmacocinetics, involvement of periodontal tissue, pathogenesis, like sensitised fibroblast, to Fenitoyn, as well as clinical and histologic changes produced by these drugs. Treatment will also be discussed.