Association between Adverse Maternal Clinical Outcomes and Imbalance of Cytokines and Angiogenic Factors in Preterm Preeclampsia / Associação entre desfechos maternos adversos e desbalanço de citocinas e fatores angiogênicos em pré-eclâmpsia pré-termo

Abstract Objective Preeclampsia (PE) is a pregnancy-specific syndrome characterized by abnormal levels of cytokines and angiogenic factors, playing a role in the disease development. The present study evaluated whether immunological markers are associated with the gestational age and with the disease severity in preeclamptic women. Methods Ninety-five women who developed PE were stratified for gestational age as preterm PE (< 37 weeks) and term PE (≥ 37 weeks of gestation) and compared for disease severity as well as plasma concentration of angiogenic factors and cytokines. The concentrations of placental growth factor (PlGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), Fms-like soluble tyrosine kinase (sFlt-1) and soluble endoglin (sEng), as well as the cytokines, tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin 10 (IL-10), were determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Results The comparison between preeclamptic groups showed a higher percentage of severe cases in preterm PE (82.1%) than in term PE (35.9%). Similarly, the concentrations of TNF-α, sFlt-1, and sEng, as well as TNF-α/IL-10 and sFlt-1/PlGF ratios were significantly higher in the preterm PE group. In contrast, concentrations of PlGF, VEGF, and IL-10 were significantly lower in women with preterm PE. Negative correlations between TNF-α and IL-10 (r = 0.5232) and between PlGF and sFlt1 (r = 0.4158) were detected in the preterm PE. Conclusion In pregnant women with preterm PE, there is an imbalance between immunological markers, with the predominance of anti-angiogenic factors and TNF-α, associated with adverse maternal clinical outcomes.

Resumo Objetivo A pré-eclâmpsia (PE) é uma síndrome específica da gravidez caracterizada por níveis anormais de citocinas e fatores angiogênicos, que desempenham um papel no desenvolvimento da doença. Este estudo avaliou se os marcadores imunológicos estão associados à idade gestacional e à gravidade da doença em mulheres com pré-eclâmpsia. Métodos Noventa e cinco mulheres que desenvolveram PE foram estratificadas pela idade gestacional em PE pré-termo (< 37 semanas) e PE a termo (≥ 37 semanas de gestação) e comparadas quanto à gravidade da doença, bem como à concentração plasmática de fatores angiogênicos e citocinas. As concentrações de fator de crescimento placentário (PlGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), tirosina quinase solúvel semelhante a Fms (sFlt-1) e endoglina solúvel (sEng), bem como as citocinas, fator de necrose tumoral alfa (TNF- α) e interleucina 10 (IL-10), foram determinados porensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA, na sigla em inglês). Resultados A comparação entre os grupos com pré-eclâmpsia mostrou maior porcentagem de casos graves em PE pré-termo (82,1%) do que em PE a termo (35,9%). Da mesma forma, as concentrações de TNF-α, sFlt-1 e sEng, bem como as razões TNF-α/IL-10 e sFlt-1/PlGF foram significativamente maiores no grupo de PE pré-termo. Em contraste, as concentrações de PlGF, VEGF e IL-10 foram significativamente menores em mulheres com PE pré-termo. Correlações negativas entre TNF-α e IL-10 (r = 0.5232) e entre PlGF e sFlt1 (r = 0.4158) foram detectadas no grupo de PE pré-termo. Conclusão Em gestantes com PE pré-termo, ocorre um desequilíbrio entre os marcadores imunológicos, com predomínio de fatores antiangiogênicos e TNF-α, associados a desfechos clínicos maternos adversos.

Evaluation of angiogenic factors (PlGF and sFlt-1) in pre-eclampsia diagnosis / Avaliação dos fatores angiogênicos (PlGF e sFlt-1) no diagnóstico de pré-eclâmpsia

Abstract Objective: Recent observations support the hypothesis that an imbalance between angiogenic factors has a fundamental role in the pathogenesis of pre-eclampsia and is responsible for the clinical manifestations of the disease. The goal of the present study was to evaluate the sensitivity, specificity, and the best accuracy level of Soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1), placental growth factor (PlGF), and sFlt-1/PlGF ratio in maternal serum and protein/creatinine ratio in urine sample to define the best cutoff point of these tests to discriminate between the patients with gestational hypertension and the patients with pre-eclampsia, to evaluate the possibility of using them as diagnostic methods. Methods: A prospective longitudinal study was performed, and blood samples were collected from 95 pregnant patients with hypertension to measure serum concentrations of biomarkers sFlt-1 and PlGF. Urine samples were collected for protein screening. Significance was set as p < 0.05. Results: The sFlt-1/PlGF ratio demonstrated a sensitivity of 57.5% and a specificity of 60% using 50.4 as a cutoff point. The test that showed the best accuracy in the diagnosis of pre-eclampsia was protein/creatinine ratio, with a sensitivity of 78.9% and a specificity of 70% using 0.4 as a cutoff point and showing an area under the receiver operating characteristic curve of 0.80 (p < 0.001). Conclusion: No studied laboratory test proved to be fairly accurate for the diagnosis of pre-eclampsia, except for the protein/creatinine ratio. The evidence is insufficient to recommend biomarkers sFlt-1 and PlGF to be used for the diagnosis of pre-eclampsia.

Resumo Objetivo: Pesquisas recentes sustentam a hipótese de que um desequilíbrio entre fatores angiogênicos desempenhe um papel fundamental na patogênese da pré-eclâmpsia e seja responsável pelas manifestações clínicas da doença. O objetivo do presente estudo foi avaliar a sensibilidade, a especificidade e o nível de melhor acurácia do Fator semelhante a tirosina quinase 1 (sFlt-1), Fator de crescimento placentário (PlGF), e relação sFlt-1/PlGF no soro materno e relação proteína/creatinina em amostra de urina e definir o melhor ponto de corte desses testes para distinguir pacientes com hipertensão gestacional daquelas com pré-eclâmpsia, a fim de avaliar a possibilidade de utilizá-los como métodos diagnósticos. Métodos: Foi realizado um estudo prospectivo longitudinal e foram coletadas amostras de sangue de 95 gestantes com hipertensão arterial para dosar as concentrações séricas dos biomarcadores sFlt-1 e PlGF. Amostras de urina foram coletadas para pesquisa de proteinúria. Foram consideradas significativas as diferenças com p < 0,05. Resultados: A relação sFlt-1/PlGF demonstrou sensibilidade de 57,5% e especificidade de 60% utilizando 50,4 como ponto de corte. O teste que apresentou a melhor acurácia no diagnóstico de pré-eclâmpsia foi a relação proteína/creatinina, com sensibilidade de 78,9% e especificidade de 70%, utilizando 0,4 como ponto de corte e demostrando uma área sob a curva receiver operating characteristic (ROC, na sigla em inglês) de 0,80 (p < 0,001). Conclusão: Nenhum método de rastreamento isolado se mostrou com boa acurácia para o diagnóstico de pré-eclâmpsia, exceto a relação proteína/creatinina. As evidências são insuficientes para recomendar os biomarcadores sFlt-1 e PlGF como diagnóstico de pré-eclâmpsia.

Correlación de los valores de sFlt-1, PlGF y su cociente en preeclampsia con criterios de severidad en una Unidad de Cuidados Intensivos / Correlation of the values of sFlt-1, PlGF and its precilampsy court with severity criteria in an Intensive Care Unit / Correlação dos valores de sFlt-1, PlGF e seu coeficiente em preeclampsia com critérios de gravidade em uma Unidade de Terapia Intensiva

Resumen: Introducción: La detección del desequilibrio entre los factores proangiogénicos/antiangiogénico (sFlt-1, PlGF, cociente sFlt-1/PlGF) en la sangre materna son herramientas de pronóstico y diagnóstico en preeclampsia. Objetivo: Determinar la correlación entre los valores sanguíneos de sFlt-1, PlGF, cociente sFlt-1/PlGF y las complicaciones en mujeres con preeclampsia severa. Material y métodos: Se estudiaron a mujeres que ingresaron a la UCI con diagnóstico de preeclampsia con criterios de severidad y se determinaron las variables clínicas y de laboratorio. Las concentraciones séricas de sFlt-1 y PlGF se realizaron con un equipo automático KRYPTOR compact Plus. Resultados: Encontramos que 33.3% fue preeclampsia temprana y 66.7% tardía. Los criterios de severidad fueron: 66.7% crisis hipertensiva y 33.3% encefalopatía hipertensiva. Existió una correlación negativa entre los valores de sFlt-1 y urea, creatinina, proteínas de orina en 24 horas, presión sistólica (TAS) y presión diastólica (TAD). La correlación fue pobre y no fue estadísticamente significativa. Existió una correlación positiva y estadísticamente significativa para ácido úrico. Existió una correlación negativa entre los valores de PlGF en TAS, TAD. No existió correlación entre los valores cociente sFlt-1/PlGF y las variables medidas como TAS, TAD. Conclusiones: Este estudio confirma que es posible identificar un desbalance angiogénico en mujeres con preeclampsia severa. Sin embargo, los marcadores angiogénicos no presentaron una correlación estadísticamente significativa con respecto a las variables clínicas y bioquímicas de preeclampsia en la Unidad de Cuidados Intensivos.

Abstract: Introduction: The detection of the imbalance between proangiogenic/antiangiogenic factors (sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF ratio), in maternal blood are prognostic and diagnostic tools in preeclampsia. Objective: To determine the correlation between blood values of (sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF ratio) and complications in women with severe preeclampsia. Material and methods: Women who were admitted to the ICU with a diagnosis of preeclampsia with severity criteria were studied, clinical and laboratory variables were determined. Serum concentrations of sFlt-1, PLGF were performed with a KRYPTOR compact Plus automatic equipment. Results: 33.3% were early preeclampsia and 66.7% late. The severity criteria occurred with 66.7% with hypertensive crisis and 33.3% with hypertensive encephalopathy. There was a negative correlation between the values of sFlt-1 and urea, creatinine, urine proteins in 24 hours, systolic pressure (ASD), diastolic pressure (ADT). The correlation was poor and not statistically significant. There was a positive and statistically significant correlation for uric acid. There was a negative correlation between PlGF values in TAS, TAD. There was no correlation between the sFlt-1/PlGF quotient values and the variables measured as TAS, TAD. Conclusions: This study confirms that it is possible to identify an angiogenic imbalance in women with severe preeclampsia. However, the angiogenic markers did not show a statistically significant correlation, with respect to the clinical and biochemical variables of preeclampsia in the Intensive Care Unit.

Resumo: Introdução: A detecção de desequilíbrio entre fatores pró-angiogênicos/antiangiogênicos (sFlt-1, PlGF, coeficiente sFlt-1/PlGF) no sangue materno são ferramentas de prognóstico e diagnóstico na pré-eclâmpsia. Objetivo: Determinar a correlação entre os valores sanguíneos de (sFlt-1, PlGF, coeficiente sFlt-1/PlGF) e complicações em mulheres com pré-eclâmpsia grave. Material e métodos: Foram estudadas mulheres admitidas na UTI com diagnóstico de pré-eclâmpsia com critérios de gravidade, determinou-se variáveis clínicas e laboratoriais. As concentrações séricas de sFlt-1, PLGF foram realizadas com um equipamento automático KRYPTOR compact Plus. Resultados: 33.3% eram pré-eclâmpsia precoce e 66.7% tardia. Os critérios de gravidade ocorreram com 66.7% com crise hipertensiva e 33.3% com encefalopatia hipertensiva. Houve correlação negativa entre os valores de sFlt-1 e uréia, creatinina, proteínas da urina em 24 horas, pressão sistólica (PAS) e pressão diastólica (PAD). A correlação foi ruim e estatisticamente não significante. Houve uma correlação positiva e estatisticamente significante para o ácido úrico. Encontrou-se uma correlação negativa entre os valores de PLGF no TAS, TAD. Não houve correlação entre os valores do quociente sFlt-1/PlGF e as variáveis medidas como PAS e PAD. Conclusões: Este estudo confirma que é possível identificar um desequilíbrio angiogênico em mulheres com pré-eclâmpsia grave. No entanto, os marcadores angiogênicos não apresentaram correlação estatisticamente significante com relação às variáveis clínicas e bioquímicas da pré-eclâmpsia na unidade de terapia intensiva.