Association between fibroblast growth factor 23 and functional capacity among independent elderly individuals / Associação entre fator de crescimento de fibroblastos 23 e capacidade funcional em idosos independentes

ABSTRACT Objective To examine the association of between serum fibroblast growth factor 23 and the functional capacity among independent individuals, aged 80 or older. Methods The functional capacity of 144 elderly was assessed by Instrumental Activities of Daily Living, cognitive tests, handgrip strength and the timed ability to rise from a chair and sit down five times. Fibroblast growth factor 23 was measured using an ELISA assay. Results Participants in the lowest fibroblast growth factor 23 tertile had the highest mean±standard deviation estimated glomerular filtration rate, the highest mean hemoglobin level, the lowest average number of diseases and the lowest number of medications used. In participants with the estimated glomerular filtration rate >45mL/minute/1.73m2, mean fibroblast growth factor 23 level was higher in those with 25(OH) vitamin D <20ng/mL than in those with 25(OH) vitamin D ≥20ng/mL (75.6RU/mL±42.8 versus 68.5RU/mL±41.7; p<0.001). There was an increase in the mean serum cystatin C (from 1.3mg/mL±0.3 to 1.5mg/mL±0.3 to 1.7mg/mL±0.4) as function of higher fibroblast growth factor 23 tertile (p<0.001). Fibroblast growth factor 23 levels were not significantly associated with capacity in physical or cognitive tests. Conclusion In independent community-dwelling elderly, aged ≥80 years, fibroblast growth factor 23 was associated with aged-related comorbidities and renal function but not with functional capacity.

RESUMO Objetivo Examinar a associação entre o fator de crescimento de fibroblastos 23 sérico e a capacidade funcional em indivíduos independentes, com 80 anos ou mais. Métodos A capacidade funcional de 144 idosos foi avaliada por meio de Atividades Instrumentais da Vida Diária, testes cognitivos, força de preensão manual e capacidade de levantar de uma cadeira e sentar cinco vezes. O fator de crescimento de fibroblastos 23 foi medido pelo teste ELISA. Resultados Os participantes no tercil mais baixo de fator de crescimento de fibroblastos 23 tiveram a maior média±desvio-padrão da taxa de filtração glomerular estimada, concentração média de hemoglobina mais alta, menor número médio de doenças e menor número de medicamentos utilizados. Em participantes com taxa de filtração glomerular estimada >45mL/minuto/1,73m2, o nível médio do fator de crescimento de fibroblastos 23 foi maior naqueles com 25(OH) vitamina D <20ng/mL do que naqueles com 25(OH) vitamina D ≥20ng/mL (75,6RU/mL±42,8 versus 68,5RU/mL±41,7; p<0,001). Houve aumento na cistatina C sérica média (de 1,3mg/mL±0,3 a 1,5mg/mL±0,3 a 1,7mg/mL±0,4) em função do tercil de fator de crescimento 23 de fibroblastos mais alto (p<0,001). Os níveis de fator de crescimento de fibroblastos 23 não foram significativamente associados à capacidade em testes físicos ou cognitivos. Conclusão Em idosos independentes residentes na comunidade ≥80 anos, o fator de crescimento de fibroblastos 23 foi associado a comorbidades relacionadas à idade e à função renal, mas não à capacidade funcional.

Avaliação da eficácia de três marcadores imunoistoquímicos envolvidos nos diferentes tempos da cicatrização da ferida cirúrgica / Comparative efficacy of immunohistochemical markers in surgical healing

RESUMO Objetivo: avaliar a eficácia de três marcadores imunoistoquímicos envolvidos no processo de cicatrização de ferida cirúrgica. Métodos: estudo experimental em 40 ratos da raça Wistar, dos marcadores metaloproteinases e metaloproteinase da matriz 9 (MMP-9), fator de transformação do crescimento beta (TGF-β) e miofibroblasto e alfa actina de músculo liso (α-AML), estudados a partir de fragmentos de cicatriz cirúrgica de incisão abdominal envolvendo pele, aponeurose e peritônio. Os animais foram distribuídos em quatro subgrupos de dez de acordo com o dia da morte, programada em três, sete, 14 e 21 dias. Resultados: na expressão da MMP-9 ocorreu aumento progressivo de sua concentração, mais evidente do 7º ao 14º dias variando a imuno-expressão tecidual entre 2,65% e 11,50%.TGF- β mostrou expressão em nível alto no 3º dia, caiu no 7º, voltando a subir no 14º, com pequena queda no 21º dia variando a imuno-expressão tecidual entre 0,03% e 2,92%. A α-AML apresentou níveis com pouca variação e discreto aumento variando a imuno-expressão tecidual entre 0,88% e 3,23%. Conclusão: a MMP-9 se apresentou como melhor marcador, seguido pela TGF-β. Já o α-AML não se mostrou um bom sinalizador da evolução da reparação tissular.

ABSTRACT Objective: to evaluate the efficacy of three immunohistochemical markers involved in the wound healing process. Methods: experimental study of 40 Wistar rats of the markers metalloproteinases and matrix metalloproteinase 9 (MMP-9), beta transforming growth factor (TGF-β) and myofibroblasts and smooth muscle actin alpha (α-MLA) markers, studied from fragments of surgical scar of abdominal incision involving skin, aponeurosis and peritoneum. The animals were divided into four subgroups of ten according to the day of death, scheduled in three, seven, 14 and 21 days. Results: MMP-9 expression showed a progressive increase of its concentration, more evident from 7th to 14th days, varying the tissue immunoexpression between 2.65% and 11.50% . TGF- β showed expression at high level on the 3rd day, fell in the 7th, rising again in the 14th, with a small decrease in the 21st day, varying the tissue immunoexpression between 0.03% and 2.92%. The α-AML presented levels with little variation and a slight increase, varying the tissue immunoexpression between 0.88% and 3.23%. Conclusion: MMP-9 presented as the best marker, followed by TGF-β. However, α-AML was not a good indicator of the evolution of tissue repair.

Tumores indutores de osteomalácia: diagnóstico, caracterização tumoral e avaliação evolutiva em longo prazo de nove pacientes / Tumor-induced osteomalacia: diagnosis, tumor characterization, and clinical evaluation in nine patients over a long-term period

Tumores indutores de osteomalácia (TIOs) são raros, geralmente apresentam origem mesenquimal, têm produção excessiva de fosfatoninas sendo a mais comum o FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23) que, em níveis elevados, provoca osteomalácia hipofosfatêmica. A cura dos TIOs envolve a remoção completa do tumor, o que torna essencial sua localização. OBJETIVOS: (1) caracterizar nove pacientes com TIO ao diagnóstico e avaliá-los evolutivamente em longo prazo; (2) avaliar a eficácia da cintilografia com Octreotida (Octreoscan®) e a da cintilografia de corpo inteiro com Mibi (MIBI) na detecção dos TIOs. MÉTODOS: O acompanhamento dos pacientes consistiu na avaliação clínica, na avaliação laboratorial com ênfase no metabolismo ósseo e na realização de exames de imagem para caracterização das deformidades esqueléticas. Para a localização dos TIOs, os pacientes foram submetidos a exames de Octreoscan®, MIBI, ressonância magnética (RM) e tomografia computadorizada (TC). RESULTADOS: O período de observação dos pacientes variou de dois a 25 anos. Ao diagnóstico, todos exibiam fraqueza muscular, dores ósseas e fraturas de fragilidade. Em relação à avaliação laboratorial, apresentavam: hipofosfatemia com taxa de reabsorção tubular de fosfato reduzida, fosfatase alcalina aumentada e níveis elevados de FGF23. O Octreoscan® permitiu a identificação dos TIOs nos nove pacientes e o MIBI possibilitou a localização dos TIOs em seis pacientes, sendo que ambos os exames foram concordantes entre si e com os exames topográficos (RM ou TC). Os achados histopatológicos das lesões dos nove pacientes confirmaram tratar-se de oito tumores mesenquimais fosfatúricos (PMTs) benignos e um PMT maligno. Após a primeira intervenção cirúrgica para a remoção dos TIOs, quatro pacientes encontram-se em remissão da doença e cinco evoluíram com persistência tumoral. Dos cinco, quatro foram reoperados e um aguarda nova cirurgia. Dos que foram reoperados, um paciente se mantém em remissão da...

Tumor-induced osteomalacia (TIO) is rare. The tumor usually has mesenchymal origin and produces excessive phosphatonins, most commonly FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23), which at high levels causes hyphophostatemic osteomalacia. The cure for TIO is achieved through complete removal of the tumor. It is therefore essential identify its location. OBJECTIVES: (1) to characterize nine patients with TIO at diagnosis and to evaluate their follow-up over a long-term period; (2) to evaluate the efficacy of whole-body scintigraphy 111In-octreotide (Octreoscan®) and 99mTc-sestamibi (MIBI) in TIO detection. METHODS: Evaluations consisted of clinical and laboratory testing of bone metabolism and imaging to characterize skeletal deformities. To locate TIO, patients underwent Octreoscan®, MIBI, magnetic resonance (MRI), and computed tomography (TC). RESULTS: Patients were followed-up from two to 25 years. At diagnosis, all patients presented with muscle weakness, bone pain and fragility fractures. Laboratorial evaluation revealed hypophosphatemia with reduced tubular reabsorption of phosphate, increased alkaline phosphatase, and high levels of FGF23. TIO was identified in nine patients through Octreoscan® and in six patients through MIBI. Results of both types of scintigraphies matched one another as well with topographic examination (MR or CT). Histopathological findings of the lesions in the nine patients confirmed the existence of eight benign phosphaturic mesenchymal tumors (PMTs) and one malign PMT. After the first surgery for tumor resection, four patients were in remission, whereas five revealed tumoral persistence. Four of the latter five were re-operated, and one is still waiting for another surgery. Of those four patients, one became in remission, one died of clinical complications, one disclosed metastatic disease, and the last one had tumoral recurrence three years after the second surgery. Severe bone deformations were observed in patients whose...

Tumor-induced osteomalacia: the importance of early diagnosis / Osteomalácia induzida por tumor: a importância do diagnóstico precoce

Tumor-induced osteomalacia is a rare paraneoplasic syndromethat can be completely cured with the removal of the culprittumor. This study described the clinical history of a patientaffected by tumor-induced osteomalacia. The patient was a57-year-old female who sought hospital due to intense andprogressive pain in the lower limbs and muscle weakness, aswell diffuse osteoporosis and a variety of pathologic fracturesat radiographs. Laboratory tests revealed hypophosphatemiawith hyperphosphaturia and raised the hypothesis of tumorinducedosteomalacia. Whole-body technetium-99m octreotidescintigraphy revealed the presence of a focal area of radiotraceruptake in the medial region of the left tarsus. After tumorexcision, there was a rapid correction of serum phosphorus,reduction of musculoskeletal complaints and evidence of bonehealing. Despite the diagnosis and treatment, the patient hadan unfavorable clinical outcome; she developed sepsis frompulmonary focus, evolving into refractory septic shock anddeath. We stress the need for greater recognition of tumorinducedosteomalacia as a cause of clinical bone pain, fractures,osteopenia and muscle weakness, superimposed on thecharacteristic biochemical profile with hypophosphatemia andrelative hyperphosphaturia. Greater awareness of the disease willallow earlier diagnosis and ultimately a greater curative potentialfor patients afflicted with this syndrome.(AU)

Osteomalácia induzida por tumor é uma síndrome paraneoplásicarara que pode ser curada completamente com a ressecção dotumor causador. Este estudo descreveu a história clínica de umapaciente afetada pela osteomalácia induzida por tumor. Paciente,de 57 anos, deu entrada no hospital por dor em membros inferiores,e fraqueza muscular intensa e progressiva, assim comoosteoporose difusa e fraturas patológicas. Exames laboratoriaisevidenciaram hipofosfatemia com hiperfosfatúria e levantarama hipótese de osteomalácia induzida por tumor. Cintilografia detodo corpo com tecnécio-99m revelou a presença de área focalde captação do radiofármaco na região medial do tardo esquerdo.Após a ressecção do tumor, houve rápida correção do fósforosérico, redução das queixas musculoesqueléticas e evidência decalo ósseo. Apesar de diagnóstico e tratamento, a paciente apresentouum desfecho clínico desfavorável, desenvolvendo sepsede foco pulmonar, choque séptico e evoluindo a óbito. Nós enfatizamosa necessidade de maior reconhecimento da osteomaláciainduzida por tumor como causa de dor óssea, fraturas patológicas,osteopenia e fraqueza muscular, superpostos a um perfilbioquímico característico, com hipofosfatemia e hiperfosfatúriarelativa. Maior alerta sobre a doença permitirá um diagnósticomais precoce e maior potencial curativo aos pacientes afetadospor essa síndrome.(AU)

Ação da terapia com laser de baixa potência nas fases iniciais do reparo tecidual: princípios básicos / Effect of low-level laser therapy on the initial stages of tissue repair: basic principles

O objetivo do estudo foi revisar a literatura a respeito da terapia com laser de baixa potência e sua relação com as fases iniciais de reparo. Foram analisados 22 artigos, observando-se a utilização de diferentes doses e comprimentos de ondas (632,8 a 904 nm). Nos estudos in vitro, foram utilizadas doses entre 2,2 e 16 J/cm². A dose de 5 J/cm² tem sido apontada como responsável por mudanças significativas in vitro; porém, a dose de 16 J/cm² promove efeito inibitório sobre o crescimento celular em culturas. Em estudos in vivo, envolvendo animais, foram utilizadas doses entre 0,04 a 21 J/cm². Para estudos em humanos, foram utilizadas doses entre 1,8 a 16 J/cm². Conclui-se que a terapia com laser de baixa potência exerce efeitos anti-inflamatórios importantes nos processos iniciais da cicatrização: redução de mediadores químicos, de citocinas, do edema, diminuição da migração de células inflamatórias e incremento de fatores de crescimento, contribuindo diretamente para o processo de reabilitação tecidual. Porém, a falta de padronização dificulta a escolha de parâmetros ideais.

O objetivo do estudo foi realizar uma revisão de literatura a respeito da terapia com laser de baixa potência e sua relação com as fases iniciais de reparo. Foram analisados 22 artigos, observou-se a utilização de diferentes doses e comprimentos de ondas (632,8 a 904 nm). Nos estudos in vitro foram utilizadas doses entre 2,2 e 16 J/cm². A dose de 5 J/cm² tem sido apontada como responsável por mudanças significativas in vitro, porém a dose de 16 J/cm² promove efeito inibitório sobre o crescimento celular em culturas. Em estudos in vivo, envolvendo animais foram utilizadas doses entre 0,04 a 21 J/cm². Para estudos em humanos foram utilizadas doses entre 1,8 a 16 J/cm². Conclui-se que a terapia com laser de baixa potência exerce efeitos antiinflamatórios importantes nos processos iniciais da cicatrização: redução de mediadores químicos, de citocinas, do edema, diminuição da migração de células inflamatórias e incremento de fatores de crescimento contribuindo diretamente para o processo de reabilitação tecidual. Porém, a falta de padronização dificulta a escolha de parâmetros ideais.

Tumor-induced osteomalacia: a case report / Osteomalácia induzida por tumor: relato de caso

Tumor-induced osteomalacia (TIO) is a rare paraneoplasic syndrome with overproduction of fibroblast growth factor 23 as a phosphaturic agent, leading to chronic hyperphosphaturia and hypophosphatemia, associated with inappropriately normal or low levels of 1,25-dihydroxyvitamin D. Diagnosis of this disease is often challenging. The following case report described a middle-aged man with symptoms of bone pain and severe muscle weakness, who was found to have TIO. The tumor responsible for the symptoms was localized on his thigh and its resection resulted in normalization of blood chemistry and complaints. Subsequent microscopic examination revealed a phosphaturic mesenchymal tumor, mixed connective tissue type. The authors reinforce the importance of recognition of this disease, as severe disability and even death can be avoided with the surgical removal of the causative tumor.

Osteomalácia induzida por tumor (OIT) é uma síndrome paraneoplásica rara, causada por hiperprodução do agente fosfatúrico, levando a hipofosfatemia e hiperfosfatúria crônicas, associadas a níveis reduzidos ou inapropriadamente normais de 1,25-dihidroxivitamina D. O diagnóstico dessa doença é, geralmente, desafiador. O relato de caso aqui apresentado descreveu um homem de meia-idade, com quadro inicial de dor óssea, fraqueza muscular extrema e hipofosfatemia, com diagnóstico tardio de OIT. O tumor responsável pelos sintomas foi localizado em membro inferior, e sua exérese resultou em normalização das alterações bioquímicas e dos sintomas. O exame microscópico da lesão revelou tumor mesenquimal fosfatúrico, tecido conectivo misto. Os autores reforçam a importância do reconhecimento dessa entidade, uma vez que a remoção do tumor responsável pelos sintomas pode evitar sérias complicações ou mesmo a morte.

Protein expression of VEGF, IGF-1 and FGF in retroocular connective tissues and clinical correlation in Graves' ophthalmopathy / Expressão protéica de VEGF, IGF-1 e FGF no tecido conjuntivo retro-ocular e correlação clínica na oftalmopatia de Graves

PURPOSE: To investigate the immunohistochemical expression (IGF-1, EGFr, EGF, c-erbB-2/HER-2/neu, PDGF-A, PDGF-B, FGF and VEGF) in patients with Graves' ophthalmopathy. METHODS: Twenty-four samples (Graves' ophthalmopathy patients) underwent lateral rectus muscle and surrounding fibrous and adipose tissue biopsy. The control group was obtained by strabismus surgery. Correlation between clinical- ophthalmologic, endocrinological, ultrasonographic findings, and immunohistochemical expression was performed. RESULTS: IGF-1: There were 7 positive cases (29.2 percent). There was a direct relation with higher CAS (clinical activity score) in all of them and if only CAS equal or higher than 5 was considered, this was 54.5 percent. FGF: There was expression in 5 cases (20.8 percent) with a direct relation in all those with higher CAS (>5) (45.4 percent). VEGF: There were two positive cases (8.3 percent) for VEGF in endothelial cells, in these cases the patients also presented CAS higher than 5. There was no expressions of all growth factors in the control group. CONCLUSIONS: All patients, except one, with positive expression of FGF, IGF-1 and VEGF showed CAS greater than 5, suggesting in this way an important role of these growth factors in the pathogenesis and severity of Graves' ophthalmopathy. However, statistical analysis revealed only significant association between IGF-1 and male sex (P=0.034). Low ultrasound reflectivity and endocrine status may not correlate directly with disease activity or with immunoexpression of growth factors and c-erbB-2/HER-2/neu.

OBJETIVO: Investigar a expressão imuno-histoquímica de IGF-1, EGFr, EGF, c-erbB-2/HER-2/neu, PDGF-A, PDGF-B, FGF e VEGF na oftalmopatia de Graves. MÉTODOS: Vinte e dois pacientes (oftalmopatia de Graves) foram submetidos à biópsia do músculo reto lateral e tecido fibroso e adiposo adjacente. O grupo controle foi de pacientes de cirurgia de estrabismo. Foi feita correlação entre achados clínico-oftalmológicos, endocrinológicos, ultra-sonográficos e da expressão imuno-histoquímica dos fatores de crescimento. RESULTADOS: IGF-1: Houve 7 casos positivos (29,2 por cento). Houve correlação direta com o CAS (clinical activity score) elevado em todos os casos e em que consideramos CAS apenas acima de 5, em 54,5 por cento. FGF: Houve expressão em 5 casos (20,8 por cento) com relação direta com CAS elevado em todos os casos e em que consideramos CAS maior que 5 (45,4 por cento). VEGF: Houve dois casos positivos (8,3 por cento) para VEGF nas células endoteliais e estes casos também apresentavam CAS maior que 5. A imunorreatividade foi negativa em todo grupo controle. CONCLUSÃO: Todos os pacientes, com exceção de um, com expressão positiva para FGF, IGF-1 e VEGF mostraram CAS maior que 5, sugerindo importante papel destes fatores de crescimento na patogênese e gravidade da oftalmopatia de Graves. Entretanto, a análise estatística demonstrou associação significativa entre IGF-1 e o sexo masculino (P=0,034). Baixa refletividade ao ultra-som e condição endócrina não estiveram correlacionadas.

Estudo comparativo da ação do fator de crescimento de fibroblastos e fragmentos de nervo na regeneração de nervo tibial em ratos / Fibroblasts growth factor and nerve fragments effect on tibial nerve regeneration in rats: a comparative study

OBJETIVO: Comparar quantitativamente, a estimulação da regeneração do nervo tibial de ratos pelo Fator de Crescimento de Fibroblastos e por fragmentos de nervo dentro tubos de silicone. MÉTODOS: Foram utilizados 18 ratos da raça Wistar. A cirurgia consistiu inicialmente na ressecção de um segmento de 8 mm do nervo tibial, seguida da interposição com tubos de silicone. No lado direito, o tubo foi preenchido com solução de Fator de Crescimento de Fibroblastos (FGF) e, no lado esquerdo, com segmentos do nervo cortados em fragmentos de 1 mm. Após três meses, os animais foram submetidos a nova cirurgia para exposição dos nervos tibiais ao marcador neuronal Fluro-Gold®. Quarenta e oito horas após a exposição ao corante, os ratos foram perfundidos com solução de paraformaldeído e o segmento medular entre L3 e S1 foi removido e cortado em fatias de 40 micrômetros de espessura. RESULTADOS E CONCLUSÃO: os resultados da contagem neuronal mostraram maior quantidade de neurônios no lado onde foi colocado FGF em relação ao lado onde foram colocados fragmentos nervosos, demonstrando que o fator de crescimento de fibroblastos é superior a fragmentos de nervos na estimulação da regeneração nervosa quando colocados no tubo de silicone.

OBJECTIVE: To quantitatively compare rats' tibial nerve regeneration stimulation by Fibroblast Growth Factor (FGF) and nerve fragments using silicone tubes. METHODS: 18 Wistar rats were employed in this experiment. The experimental surgery consisted of resection of an 8-mm tibial nerve segment, followed by an interposition of silicone tubes. On the right side, the tube was filled with a Fibroblast Growth Factor (FGF) solution, and on the left side, it was filled with 1 mm nerve segments. After three months, the animals were submitted to an additional surgery for exposing tibial nerves to the neuronal marker Fluoro-Gold®. After 48 hours, they were perfused with a paraformaldehyde solution and the medullar segment between L3 and S1 was removed and cut into 40 mum-thick segments. RESULTS AND CONCLUSION: The results of neuronal counts showed a higher amount of neurons on the side where FGF was used compared to the side where nervous fragments were placed, suggesting a superior performance of the fibroblast growth factor over nerve fragments for stimulating nervous regeneration in silicone tubes.