Phytosterols in the Treatment of Hypercholesterolemia and Prevention of Cardiovascular Diseases / Fitosteróis no Tratamento da Hipercolesterolemia e Prevenção de Doenças Cardiovasculares

Abstract Phytosterols are bioactive compounds found in foods of plant origin, which can be divided into plant sterols and plant stanols. Clinical studies consistently indicate that the intake of phytosterols (2 g/day) is associated with a significant reduction (8-10%) in levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-cholesterol). Thus, several guidelines recommend the intake of 2 g/day of plant sterols and/or stanols in order to reduce LDL-cholesterol levels. As the typical western diet contains only about 300 mg/day of phytosterols, foods enriched with phytosterols are usually used to achieve the recommended intake. Although phytosterols decrease LDL-cholesterol levels, there is no evidence that they reduce the risk of cardiovascular diseases; on the contrary, some studies suggest an increased risk of atherosclerosis with increasing serum levels of phytosterols. This review aims to address the evidence available in the literature on the relationship between phytosterols and risk of cardiovascular disease.

Resumo Os fitosteróis são compostos bioativos encontrados em alimentos de origem vegetal e que podem ser divididos em esteróis vegetais e estanóis vegetais. Estudos clínicos indicam de forma consistente que a ingestão de fitosteróis (2 g/dia) está associada a uma redução significativa (8-10%) de níveis de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C). Desta forma, diversas diretrizes recomendam a ingestão de 2 g/dia de esteróis e/ou estanóis vegetais com o objetivo de reduzir os níveis de LDL-C. Como uma dieta ocidental típica contém apenas cerca de 300 mg/dia de fitosteróis, normalmente são utilizados alimentos enriquecidos com fitosteróis para alcançar a ingestão recomendada. Apesar dos fitosteróis reduzirem os níveis de LDL-C, não há evidências de que reduzam o risco de doenças cardiovasculares. Pelo contrário, alguns estudos sugerem que a elevação na concentração sérica de fitosteróis possa estar associada com aumento no risco de aterosclerose. Esta revisão tem como objetivo abordar as evidências disponíveis na literatura sobre a relação entre fitosteróis e risco de doenças cardiovasculares.

Combined bioactive approach over atherosclerosis risk biomarkers / Abordagem combinada de compostos bioativos sobre biomarcadores de risco para aterosclerose

Atherosclerosis, one major cause of morbidity and mortality worldwide, is a complex and multifactorial disease that involves three mainly conditions: chronic inflammation, dyslipidemia and oxidative stress. Although statins are the first-line therapy for LDL cholesterol (LDL-C) lowering, the efficacy of cardiovascular events prevention is limited to 30-40%. This residual risk brought attention to the need of new therapies and clinical targets beyond LDL-C, such as inflammation and oxidative stress. Importantly, suboptimal treatment and/or statin discontinuation due to adverse effects have also been a very challenging clinical problem. Complementary diet therapy can be an effective and safe approach to support pharmacological treatment, especially when drugs alone are insufficient to attenuate risk factors and/or the recommended dose is not well tolerated. The aim of this study was to evaluate the effects of three bioactive components, namely omega-3 fatty acids, plant sterols and polyphenols, on markers of dyslipidemia, inflammation and oxidative stress in patients treated with statins. A randomized, crossover clinical study was carried out, with the participation of 53 subjects. At each intervention period, study participants received a packaged for the functional or control treatment. Functional treatment consisted of fish oil (1.7 g of EPA+DHA/day), chocolate containing plant sterols (2.2 g/day) and green tea (two tea sachets/day). Control treatment consisted of soy oil softgels, regular chocolate and anise tea. After 6 weeks of intervention, functional treatment reduced plasma LDL-C (-13.7% ± 3.7, p=0.002) and C-reactive protein (-35.5% ± 5.9, p=0.027). Plasma triacylglycerol (-15.68% ± 5.94, p=0.02) and MDA (-40.98% ± 6.74, p=0.04) were reduced in subgroups of patients (n=23) with baseline values above the median (93 mg/dL and 2.23 umol/L, respectively). Analysis of lathosterol and campesterol in plasma suggested that intensity of LDL-C reduction was influenced by cholesterol absorption rate rather than its endogenous synthesis. After multivariate analysis, patients identified as "good responders" to supplementation (n=10) were recruited for a pilot protocol of statin dose reduction with complementary diet therapy. Responders received the functional treatment for 12 weeks: standard statin therapy was kept during the first 6 weeks and reduced by 50% from weeks 6 to 12. No difference was observed for plasma lipids and inflammation biomarkers, cholesterol efflux capacity or HDL particle number after statin dose reduction when compared to standard therapy. Although limited by the small sample size, our study demonstrates the potential for a new therapeutic approach combining lower statin dose and specific dietary compounds. This may be particularly helpful for the many patients with, and at risk for, CVD who cannot tolerate high-dose statin therapy

A aterosclerose, uma importante causa mundial de morbidade e mortalidade, é uma doença complexa e multifatorial que envolve três principais condições: inflamação crônica, dislipidemia e estresse oxidativo. Embora as estatinas sejam fármacos de primeira linha para redução de LDL colesterol (LDL-C), sua eficácia na prevenção de eventos cardiovasculares é limitadada a 30-40%. Este risco cardiovascular residual evidencia a necessidade de novas terapias e marcadores clínicos que vão além do LDL-C, como inflamação e estresse oxidativo. Não obstante, tratamento subótimo e/ou interrupção do uso de estatinas devido à ocorrencia de efeitos adversos também é um grave obstáculo na clínica médica. Neste contexto, a terapia dietética complementar representa uma abordagem efetiva e segura para o suporte do tratamento farmacológico, especialmente quando as drogas são insuficientes para atenuar fatores de risco e/ou quando a dose recomendada não é bem tolerada. O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito de três compostos bioativos - ácidos graxos ômega 3, fitosteróis e polifenóis - sobre marcadores de inflamação, lipemia e estresse oxidativo em indivíduos tradados com estatinas. Foi realizado um estudo clínico randomizado, de delineamento crossover, com a participação de 53 voluntários. A cada período de intervenção, os participantes receberam um tratamento funcional ou controle. O tratamento funcional foi composto por cápsulas de óleo de peixe (1.7 g/dia de EPA+DHA), chocolate contendo fitosteróis (2.2 g/dia) e chá verde (dois sachês/dia). O tratamento controle foi composto por cápsulas de óleo de soja, chocolate sem adição de fitosteróis e chá de anis. Após 6 semanas de intervenção, o tratamento funcional reduziu a concentração plasmática de LDL-C (-13.7% ± 3.7, p=0.002) e proteína C-reativa (-35.5% ± 5.9, p=0.027). Triglicerídeos (- 15.68% ± 5.94, p=0.02) e malondialdeído (-40.98% ± 6.74, p=0.04) foram reduzidas apenas em subgrupos de indivíduos que apresentavam valores basais acima da mediana (93 mg/dL e 2.23 umol/L, respectivamente). A análise de latosterol e campesterol no plasma sugeriu que a intensidade da redução de LDL-C não foi influenciada pela síntese endógena de colesterol, mas sim pela taxa de absorção. Após análise multivariada dos resultados, pacientes identificados como "good responders" à suplementação (n=10) foram recrutados para um estudo piloto de redução da dosagem da estatina, aliado à terapia dietética complementar. Estes pacientes receberam o tratamento funcional por 12 semanas: durante as 6 primeiras semanas mantevese a dosagem de estatina, que em seguida foi reduzida em 50% das semanas 6 a 12. Não foram observadas diferenças para os marcadores plasmáticos de lipídeos, inflamação, capacidade de efluxo de colesterol ou número de partículas de HDL após a redução da dose de estatina, quando comparada à terapia convencional. Embora limitado pelo reduzido número de pacientes, o estudo demonstra o potencial para uma nova abordagem terapêutica, combinando reduzida dose de estatina com específicos compostos bioativos. Esta pode ser uma importante alternativa para muitos pacientes em risco cardiovascular e que são intolerantes à terapia com altas doses de estatina.

Redução do peso e da glicemia resultante da suplementação de ácido linoleico conjugado e fitosteróis à dieta hiperlipídica de camundongos / Weight and blood glucose reduction resulting from conjugated linoleic acid and phytosterols supplementation on hiperlipidic diets of mice

O objetivo deste estudo foi avaliar as possíveis alterações causadas pela ingestão de ácido linoleico conjugado (CLA) e de fitosteróis no ganho de peso, na glicemia e no perfil lipídico de camundongos alimentados com dieta hiperlipídica. Durante nove semanas, vinte e cinco camundongos Swiss machos receberam dietas hiperlipídicas suplementadas com CLA e/ou fitosteróis, na concentração de 2 por cento. Foram aferidos consumo alimentar, ganho de peso, glicemia em jejum, além dos níveis séricos de colesterol total, triglicérides, HDL colesterol e ácidos graxos livres. O grupo suplementado com CLA e fitosteróis apresentou menor ganho de peso e bom controle glicêmico, quando comparado aos demais grupos. Os resultados encontrados incentivam a continuação de pesquisas que investiguem os efeitos biológicos causados pela suplementação concomitante de CLA e fitosteróis, com possível aplicação na indústria de alimentos.

The aim of this study was to evaluate the possible changes caused by conjugated linoleic acid (CLA) and phytosterols intake in weight gain, blood glucose levels and lipid profile on mice fed with high fat diet. Twenty-five male Swiss mice received for nine weeks high fat diets supplemented with 2 percent of CLA and/or phytosterols. Feed intake, weight gain, blood glucose, total cholesterol, triglycerides, HDL cholesterol and free fatty acids were determined. The group supplemented with CLA and phytosterols gained less weight and showed better glycemic control compared to other groups. The results encourage further research to investigate the biological effects caused by supplementation of CLA and phytosterols, with possible application in food industry.

Efeito do uso combinado de ácidos graxos ômega 3 e fitosteróis sobre o perfil lipídico, estresse oxidativo e biomarcadores de inflamação / Effect of omega 3 fatty acids combined with phytosterols on lipid profile, oxidative stress and inflammation biomarkers

A aterosclerose é um processo inflamatório que se inicia na infância e progride com a idade, sendo o principal processo patológico que culmina nas doenças cardiovasculares. Ácidos graxos ômega 3 (N-3 FA) reduzem triacilgliceróis plasmáticos e inflamação, enquanto fitosteróis possuem ação hipocolesterolêmica. Portanto, o objetivo deste estudo foi de aplicar a combinação dessas duas classes de lipídios bioativos na infância, visando reduzir a aterosclerose na fase adulta. O estudo foi dividido em duas etapas. Inicialmente, o efeito de três ingredientes contendo N-3 FA foi avaliado em termos de perfil lipídico e biomarcadores inflamatórios. Camundongos adultos LDLr Knockout receberam uma dieta hiperlipídica e foram simultaneamente suplementados com água (CON), óleo de algas (ALG), óleo de peixe (FIS) e óleo de Echium (ECH) através de gavagem durante 4 semanas. Os animais suplementados com óleo de Echium apresentaram os maiores índices de redução de triacilgliceróis e VLDL, além de inibição da esteatose causada pelo dieta hiperlipídica. Entretanto, diferente dos óleos marinhos, tais efeitos não envolveram ativação de fatores de transcrição envolvidos no metabolismo lipídico, como PPARα e LXRα hepáticos. Na segunda etapa deste estudo, camundongos Knockout LDLr recém-desmamados foram suplementados durante 2 meses com emulsões preparadas com óleo de soja (CON), óleo de de Echium (ECH), óleo de alga (ALG), fitosteróis isolados (PHY), óleo de alga + fitosteróis (ALG+PHY) e óleo de Echium + fitosteróis (ECH+PHY). A seguir, dislipidemia e estresse oxidativo foram induzidos através de uma dieta hiperlipídica por mais 2 meses. Todos os animais apresentaram estrias gordurosas na aorta, sendo que a área de lesão foi maior naqueles suplementados com fitosteróis isoladamente (PHY). Entretanto, esse efeito negativo foi totalmente revertido pela co-suplementação com N-3 FA. Observou-se que os fitosteróis isolados agiram como agonistas de LXRα, e que a reversão proporcionada pelos N-3 FA envolveu aumento da expressão do fator de transcrição PPARα e redução do aumento de LXRα. Além disso, o óleo de Echium reduziu o estresse oxidativo no fígado através de mecanismos associados à modulação da atividade e expressão de enzimas antioxidantes. Nossos resultados sugerem que a melhor alternativa no desenvolvimento de alimentos funcionais para crianças, visando prevenção de aterosclerose na fase adulta, foi conferida pelos N-3 FA provenientes do óleo de Echium

Atherosclerosis is an inflammatory process that begins in childhood and progresses with age, being the main pathological process that culminates in cardiovascular disease. Omega 3 fatty acids (n-3 FA) reduces triacylglycerol (TG) and inflammation, while phytosterols present hypocholesterolemic action. Therefore, the aim of this study was to apply the combination of these two classes of bioactive lipids in childhood to reduce atherosclerosis in adulthood. The study was divided into two steps. Initially, the effect of three ingredients containing n-3 FA was evaluated in terms of lipid and inflammatory biomarkers. LDLr knockout adult mice received a high-fat diet and were simultaneously supplemented with water (CON), algae oil (ALG), fish oil (FIS) and Echium oil (ECH) by gavage for 4 weeks. The animals supplemented with Echium oil presented higher reduction of TG and VLDL. Besides, Echium oil inhibited hepatic steatosis caused by high-fat diet. However, unlike of marine oils, this hypotriglyceridemic effect did not involve activation of transcription factors associated to lipid metabolism, such as PPARα and LXRα. At the second step of this study, weaning LDLr knockout mice were supplemented with emulsions prepared with soybean oil (CON), Echium oil (ECH), algae oil (ALG), isolated phytosterols (PHY), algae oil + phytosterols (ALG + PHY) and Echium oil + phytosterols (PHY + ECH) for 2 months. Thereafter, dyslipidemia and oxidative stress were induced by a high fat diet for 2 months more. All animals showed fatty streaks in the aorta artery. The lesion area was greatest in mice supplemented with isolated phytosterol (PHY). However, this negative effect was completely reversed by co-supplementation with n-3 FA. It was observed that isolated phytosterols acted as LXRα agonists, and that the reversal provided by the N-3 FA involved the increase of PPARα and reduction of LXRα expression. Furthermore, the Echium oil reduced oxidative stress in liver through mechanisms associated with modulation of antioxidant enzymes activity and expression. Our results suggest that the best alternative to develop functional foods for children, aimed at preventing atherosclerosis in adulthood, was conferred by the N-3 FA from Echium oil

Efeitos da suplementação de manteiga e margarinas no metabolismo lipídico e inflamação de portadores de síndrome metabólica que mantiveram seus hábitos usuais de vida / Effects of butter and margarines supplementation in the lipid metabolism and inflammation of metabolic syndrome individuals in free living state

Introdução: O consumo de manteigas e margarinas faz parte do hábito alimentar da população e é uma forma eficaz de suplementação de ácidos graxos. No entanto, até o momento se desconhece os efeitos de ácidos graxos saturados, trans, monoinsaturados, poliinsaturados e de fitosteróis no perfil lipídico, inflamatório, de marcadores de disfunção endotelial e no metabolismo da HDL em indivíduos com síndrome metabólica (SM). Objetivo: Examinar os efeitos do consumo diário de manteiga, margarina com ácido graxo trans, margarina com fitosterol e margarina sem ácido graxo trans, em quantidades recomendadas por diretrizes, sobre: 1) o perfil lipídico, apolipoproteínas (Apo), marcadores inflamatórios e de disfunção endotelial e transferência de lipídeos para HDL, em indivíduos com SM, sem alterar seus hábitos usuais de vida, 2) a associação desses parâmetros com a composição nutricional das dietas dos indivíduos estudados. Métodos: Este estudo foi randomizado, cego, onde 100 indivíduos receberam porções diárias isocalóricas de manteiga ou margarina com ácido graxo trans ou margarina com fitosterol ou margarina sem ácido graxo trans em adição às suas dietas usuais, por 5 semanas. Foram determinados: perfil lipídico, Apos, marcadores inflamatórios e de disfunção endotelial, LDL pequenas e densas e transferências de lipídeos para a HDL. Diferenças entre os grupos foram avaliados por ANOVA. Resultados: A amostra final foi composta por 66 indivíduos (63,6% mulheres, idade média 47,6 anos). Houve redução de -10,3% na Apo B (p=0,043) e de -15,2% na razão Apo B/Apo A-I (p=0,034) após consumo de margarina com fitosterol. Não foram verificadas diferenças significativas nos lípides após consumo de manteiga, margarina com trans ou margarina sem trans. Transferências de fosfolípides foram reduzidas no grupo margarina com fitosterol (-4,7% vs. margarina com trans p=0,037); no grupo margarina sem trans foram reduzidas as transferências de: colesterol éster (-27% vs. manteiga...

Introduction: The consumption of butter and margarines are part of population dietary habits and is an effective form of fatty acid supplementation. However, the effects of saturated, trans, monounsaturated and polyunsaturated fatty acids and of plant sterol supplementation in the lipid profile, inflammation and endothelial dysfunction markers, and in the metabolism of HDL in individuals with the metabolic syndrome (MS) are unknown. Objective: Examine the effects of daily servings of butter, trans fat margarine, no trans fat margarine, and plant sterol margarine, within guideline recommended amounts, on: 1) plasma lipids, apolipoproteins (Apo), biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction and on the lipid transfer of radioactive lipids to HDL particles in free-living subjects with the MS, 2) to analyze the association of these parameters with the nutritional composition of the individuals' diets. Methods: This was a randomized, single-blind study where 100 MS subjects received isocaloric servings of butter, trans fat margarine, no-trans fat margarine or plant sterol margarine in addition to their usual diets for 5 weeks. The main outcome measures were plasma lipids, Apo, inflammatory and endothelial dysfunction markers, small dense LDL cholesterol concentration and in vitro radioactive lipid transfer from cholesterol-rich emulsions to HDL. Difference among groups was evaluated by ANOVA. Results: Sixty-six subjects completed the study (63.6% women, mean age 47.6 years). There was a significant reduction in Apo B (-10.3 %, p=0.043) and in the Apo B/A-1 ratio (-15.2%, p=0.034) with plant sterol margarine. No changes in plasma lipids were noticed with butter, trans fat margarine and no-trans fat margarine. Transfer rates of lipids to HDL were reduced in the plant sterol margarine group: phospholipids -4.7% (p=0.037 vs. trans fat margarine) and in the no-trans fat margarine group: triglycerides -43.3%, (P<0.001 vs. other groups), cholesterol ester -27%...

Avaliação dos efeitos do oleo extraido dos grãos verdes de Coffea arabica L. e dos fitoesterois de Brassica campestris L na melhora da celulite e da gordura localizada / Study of the effects obtained with the oil extracted from the green seeds of Coffea arabica L. and phytoesterols of Brassica campestris L. in the cellulite improvement

Clinicamente, a celulite é definida como uma alteração na topografia da pele que ocorre principalmente em mulheres, na região pélvica, abdômen e membros inferiores, caracterizando-se pelo aspecto de "casca de laranja". Etiologicamente, celulite é definida como uma desordem metabólica localizada do tecido subcutâneo que provoca uma alteração na forma corporal, onde muitas estruturas são alteradas na derme, na micro circulação e, também, no tecido adiposo. Este fenômeno, por sua vez, está associado com modificações morfológicas, histoquímicas e bioquímicas na pele e resultam nas alterações que levam ao desconforto estético e à aparência clínica da celulite. Partes destas alterações decorrem do acúmulo de lipídeos no interior de adipócitos, células chave no equilíbrio lipólise-lipogênese, o qual é visto hoje como uma unidade glandular funcional capaz de promover uma relação direta com o sistema nervoso central. Pesquisas atuais indicam que a busca por substâncias capazes de promover a homeostase dermo-hipodérmica através de uma ação lipolítica direta, aliada ao estímulo da produção de fatores de crescimento, especialmente TGF-? e GM-CSF, bem como de proteínas da matriz extracelular, como colágeno, elastina e GAGs, além de substâncias reguladoras do metabolismo adipocitário. Tendo em vista a complexidade clínica e estética da celulite, bem como as alterações bioquímicas dérmicas e hipodérmicas, buscamos neste trabalho avaliar os efeitos da associação entre o extrato oleoso dos grãos verdes de café (Coffea arabica L.) (OC) e os fitoesteróis de canola (Brassica campestris L.) (F), cuja combinação resulta no produto Slimbuster® L (SBL). Para isto, avaliamos neste estudo os efeitos in vitro (fibroblastos e adipócitos humanos), ex-vivo (fragmentos de pele humana) e clínicos (voluntários humanos) de SBL...

Cellulite is an alteration of the topography of the skin that occurs mainly in women on the pelvic region, lower limbs and abdomen. It is characterized by a padded or 'orange peel' appearance. In according with its etiology, cellulite is defined as a metabolic located disorder of the subcutaneous tissue that provokes an alteration in the physical form, where many structures are alterated in the dermis, in the microcirculation and within the adipocytes. This phenomenon is associated to morphological, histochemical and biochemical modifications in the skin, culminating in the alterations that lead to the aesthetic discomfort and to the clinical appearance of the cellulitis. These alterations are consequence, in parts, from the lipid accumulation into the adypocites, crucial cells in the lypolisis-lipogenesis balance, and it is considerate as a glandular functional unity able to promote a fine-tune interaction with the central nervous system. Recent studies indicate the search for active substances with the ability of promote the dermo-hypodermic homeostasis through lipolytic action, allied to the stimulus of the production of growth factors, mainly TGF-? and GM-CSF, proteins of extracellular matrix, such as collagen, elastin and glycosaminoglycans, as well as substances ables to regulate the adipocyte metabolism. According to the clinical and aesthetic complexity of the cellulitis, as well as the biochemical alterations in the dermis and hypodermis, in this work we evatuate the effects...