ABSTRACT
La amenorrea hipotalámica funcional (AHF) constituye un proceso secundario de una respuesta de adaptación en mujeres que consumen dietas inadecuadas y presentan modificaciones en la composición corporal de su organismo. Ello origina reacciones hormonales en el hipotálamo destinadas a preservar la homeostasis metabólica. En este proceso de adaptación intervienen un "circuito central" constituido por una red de hormonas hipotalámicas que se interrelacionan con un "circuito periférico" integrado por la leptina y adiponectina, entre otras adipokinas, y la ghrelina, sintetizada en el tracto gastrointestinal superior. La reducción de la masa grasa en estas mujeres desnutridas y el consiguiente descenso de la leptina provoca en el hipotálamo, la síntesis del Neuropéptido Y (NPY). Este péptido, por acción directa o indirecta, mediada por el estímulo del CRH y además por la activación del sistema opioide y dopaminérgico, bloquea los receptores de las neuronas del Núcleo Arcuato sintetizadoras del GnRH, para inhibir y/o desorganizar la actividad pulsátil gonadotrófica. El aumento de la ghrelina también bloquea esta actividad mediante un mecanismo complejo: estimulación de la síntesis del NPY para que éste, a su vez, inhiba las interneuronas productoras del GABA, alterando entonces la acción supresora que normalmente este neurotransmisor ejerce sobre el CRH. Por otro lado, el aumento de los niveles de serotonina activa el sistema límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal y probablemente en una forma indirecta, mediada por la desensibilización de los de los receptores glucocorticoideos de las neuronas CRH inmunoreactivas, induciendo así, su secreción. Las concentraciones de CRH en el líquido céfalo-raquídeo, así como las concentraciones medias de las 24 h del cortisol plasmático son altas, y su vida media prolongada. Existe, asimismo, un descenso de la CBG asociado a un cortisol libre urinario elevado; los niveles basales de cortisol sérico no son suprimidos por la administración de dexametasona y además la respuesta del ACTH postestímulo con CRH está atenuada. Estas observaciones sugieren una alteración de los mecanismos de "feedback" negativo del cortisol sobre la secreción del CRH-ACTH. Los mecanismos de esta resistencia al cortisol no están completamente dilucidados. Experiencias en animales sugieren que el estrés prolongado modifica la densidad y la relación de los receptores gluco/mineralocorticoideos y la actividad posreceptor. Por extrapolación se podría inferir que esta resistencia al cortisol en estas pacientes amenorreicas constituye un mecanismo tendiente a perpetuar la hiperactividad del eje adrenal. En adición, la activación del sistema simpático con el aumento de norepinefrina y epinefrina y su asociación con otros factores, produce un incremento en la liberación de glucosa y el aumento en la disponibilidad de NEFA, ácidos grasos libres y aminoácidos, mayor actividad cardíaca, estados de alerta y ansiedad. Estos aspectos pueden ser observados en estas pacientes con AHF, quienes frecuentemente presentan un importante componente psicosomático en su etiopatogenia. Conclusiones: la activación en el hipotálamo del NPY-CRH y sistemas opioide, serotoninérgico, GABAérgico, dopaminérgico y noradrenérgico, no solo afecta la función gonadal, sino que también puede estar involucrada en el desarrollo de osteoporosis y su riesgo de fracturas, inmunodepresión, aumento del riesgo cardiovascular y muerte súbita, una eventualidad latente en estas pacientes desnutridas con AHF.
Functional Hypothalamic Amenorrhea (FHA) is a secondary process to an adaptive response in women with inadequate diets and modified body composition. This process triggers hormonal reactions in the hypothalamus for preservation of metabolic homeostasis. It involves a "central circuit" made up of a network of hypothalamic hormones interrelated with a "peripheral circuit" made up of leptin and adiponectin, among other adipocytokines, and ghrelin, synthesized in the upper gastrointestinal tract. Fat mass reduction in these undernourished women and the resulting decrease in leptin leads to neuropeptide Y (NPY) synthesis in the hypothalamus. This peptide, through direct or indirect action mediated by CRH stimulation, and the activation of the opioid and dopaminergic system block the receptors of the GnRH-synthesizing neurons in the arcuate nucleus to inhibit, and thus disturb, the gonadotropin pulsatile activity. The increase in ghrelin also blocks this activity through a complex mechanism: NPY synthesis is stimulated and NPY, in turn, inhibits GABA interneurons, thus altering the suppressant action normally exerted by this neurotransmitter on the CRH. The increase in serotonin levels activates the limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal system, probably indirectly, mediated by desensitization of glucocorticoid receptors of CRH immunoreactive neurons, thus inducing secretion. CRH concentrations in cerebrospinal fluid, as well as 24-h mean plasma cortisol concentrations are high, and their half-life is prolonged. Additionally, there is a decrease in CBG associated with elevated free urinary cortisol levels. Basal serum cortisol levels are not suppressed by the administration of dexamethasone and the ACTH response to CRH stimulation is blunted. These findings suggest an alteration of cortisol negative feedback effects on CRH-ACTH secretion. The mechanisms of this resistance to cortisol are not fully elucidated. Animal studies suggest that prolonged stress modifies the density and ratio of gluco- and mineralocorticoid receptors and post-receptor activity. By extrapolation, it could be inferred that this resistance to cortisol in patients with amenorrhea is a mechanism that tends to perpetuate adrenal axis hyperactivity. In addition, the activation of the sympathetic system with the increase in norepinephrine and epinephrine and its association with other factors produces an increase in glucose release and in the availability of NEFA, free fatty acids and amino acids, enhanced cardiac activity, alertness and anxiety. These features can be observed in these patients with FHA, who frequently present a major psychosomatic component in their etiopathogenesis. Conclusions: activation of the NPY-CRH-opioid, serotoninergic, GABAergic, dopaminergic and noradrenergic systems not only affects gonadal function, but may also be involved in the development of osteoporosis and risk of fractures, immune system depression, increased cardiovascular risk and sudden death, a potential outcome in these undernourished patients with FHA.
ABSTRACT
Habitualmente, la amenorrea funcional hipotalámica (AHF) se presenta asociada a dietas cuali-cuantitativas inadecuadas que afectan el balance energético, modifican el esquema corporal y originan reacciones hormonales destinadas a preservar la homeostasis metabólica. En este proceso adaptativo interviene un "circuito central" constituido por hormonas hipotalámicas interrelacionado con el "circuito periférico" provenientes del tejido adiposo (leptina, adiponectina, entre otras citokinas) y el tracto gastrointestinal superior que sintetiza el Ghrelin, un neuropéptido orexígeno. La leptina, una adipokina anorexígena, actúa en el hipotálamo para estimular la síntesis de MSHa (anorexígeno) e inhibir al NPY y al Ag-RP(Agouiti-relatedpeptide) ambos de acción orexígena. El NPY estimula al CRH y ambos inhiben en el hipotálamo al Gn-RH. El descenso de la leptina en la AHF desenfrena la actividad hormonal del sistema NPY-CRH, bloqueando así, la pulsatilidad del Gn-RH, aspecto clave en la fisiopatología de la AHF. La insulina regula la síntesis de ácidos grasos e inhibe su liberación del tejido adiposo. Las alteraciones de la secreción de insulina en las mujeres amenorreicas y desnutridas, induce la lipólisis y el consiguiente aumento de la disponibilidad de los ácidos grasos para su utilización como material energético. La insulina y las catecolaminas regulan la secreción de leptina y las concentraciones de los ácidos grasos libres. La restricción dietética induce una reducción de los niveles de leptina, inhibe la secreción de insulina y produce la liberación de glucagón y aumenta la norepinefrina ambas también implicadas en la regulación y disponibilidad periférica de los carbohidratos. A su vez, la lipólisis y la consiguiente liberación de ácidos grasos y la eventual presencia de cetonuria indica que estas pacientes amenorreicas cursan con acidosis metabólica. Adicionalmente, la adiponectina, una adipokina elevada en la AHF, promueve la oxidación de los ácidos grasos libres en el músculo esquelético, produce una reducción de triglicéridos en esos tejidos, inhibe directamente la captación y oxidación de los ácidos grasos libres en el hígado, disminuyendo también los triglicéridos en esta víscera. Estas acciones inducen el aumento de la sensibilidad a la insulina, una de las características en la patología de estas pacientes. Además, esta citokina disminuye la liberación de glucosa desde el hígado y músculo esquelético y estimula directamente la captación de glucosa en estos tejidos, mediante la activación de la AMP proteinkinasa. En consecuencia, la elevación de la adiponectina jugaría un rol de colaboración en el mantenimiento de la homeostasis metabólica-energética en condiciones de mal nutrición, como la que impera en la anorexia nerviosa y en otras causas de AHF. La osteosporosis, la inmunodepresión, el aumento del riesgo cardiovascular y la AHF pueden ser interpretados como efectos que derivan de procesos de adaptación que llevan a cabo hormonas hipotalámicas y neuropétidos periféricos. La amenorrea podría ser considerada un efecto protector.
Functional hypothalamic amenorrhea (FHA) is usually associated with an inadequate qualitative and quantitative diet which influences the energetic balance, modifies the body composition and produces hormonal reactions in order to keep metabolic homeostasis. This adaptive process is regulated by a "central circuit" (hypothalamic hormones), a "peripheral circuit" originated by adipocyte tissue (leptin, adiponectin, among other cytokines) and the superior gastrointestinal tract through a neuropetide: ghrelin. Leptin acts in the hypothalamus stimulating the synthesis of MSH and inhibits the NPY and the AgRP (Agouti-related-peptide) both with orexigen action. NPY stimulates CRH and both inhibit GnRH in the hypothalamus. Low levels of leptin in FHA increases NPY-CRH system blocking Gn-RH pulsatility, a key process in FHA physiopathology. Insulin regulates fatty acids synthesis and inhibits its release from adipocyte tissue. An alteration in insulin secretion in amenorrheic undernou rished women induces lipolisis and increases the availability of fatty acids for its utilization as energetic compounds. Insulin and catecholamines regulate the secretion of leptin and free fatty acids levels. Caloric restriction induces the reduction of leptin levels, inhibits insulin secretion, produces glucagon release and increases norepinephrine serum levels. Both implicated in the regulation and availability of peripheral carbohydrates. Lipolysis and release of fatty acids with the eventual presence of ketonuria, indicates that these amenorrheic patients present metabolic acidosis. Additionally, adiponectin promotes the oxidation of free fatty acids in skeletal muscle, produces a reduction of triglycerides in these tissues, and inhibits directly the uptake and oxidation of free fatty acids in the liver, decreasing the concentration of triglycerides. These actions also increase the insulin sensibility, characteristic in this pathology. Adiponectin reduces the release of glucose from the liver and skeletal muscle and stimulates glucose uptake in these tissues, through the activation of cAMP protein-kinase. In consequence, the increase of adiponectin plays an important role of cooperation in maintaining metabolic-energetic homeostasis in undernourished conditions, as it is observed in anorexia nervosa and other causes of FHA. Osteoporosis, immunodepression, increased cardiovascular risk and the FHA can be interpreted as an adaptation process by hypothalamic hormones and peripheral neuropeptides. Amenorrhea may be considered as a protective effect.