Hereditary hemochromatosis associated with the development of liver cirrhosis / Hemocromatose hereditária associada ao desenvolvimento da cirrose hepática

ABSTRACT Hereditary hemochromatosis (HH) is an autosomal recessive disease, most often associated with mutations in the HFE gene, which result in continuous absorption of iron, causing its overload. Liver tissue is the main site of iron deposition; thus, high levels of iron, when interacting with oxygen, induce the formation of free radicals that will act on proteins, lipids, and deoxyribonucleic acid (DNA), which may trigger deleterious effects at cellular and tissue levels. In order to elucidate the development and progression of liver cirrhosis due to iron overload, the purpose of this study is to describe the pathophysiology of the hepatic system in patients diagnosed with HH. For this purpose, searches for scientific articles were carried out in the main academic databases. We found that patients diagnosed with HH are more likely to develop liver cirrhosis, since chronic iron deposition in liver tissue induces injury and consequent tissue regeneration, progressing to collagen fibers synthesis surrounding the hepatocytes, leading to loss of liver function and development of cirrhosis. Therefore, it is necessary to carry out tests such as iron, ferritin and transferrin measurements, to evaluate body's iron stores, aiming at an early diagnosis of iron overload, thus avoiding deleterious damage at cellular and tissue levels.

RESUMEN La hemocromatosis hereditária (HH) es uma enfermedad autosómica recesiva, asociada, la mayoría de las veces, a mutaciones del gen HFE, que producen absorción continua de hierro, con sobrecarga de esa sustancia. El tejido hepático es el principal sitio de almacenamiento de hierro; así, niveles elevados de hierro, al interactuar con oxígeno, inducen la formación de radicales libres que actuarán sobre proteínas, lípidos y ácido desoxirribonucléico (ADN), pudiendo acarrear efectos dañosos a nível celular y tisular. Para aclarar el mecanismo de desarrollo de la cirrosis hepática debido a sobrecarga de hierro, el objetivo de este estudio es describir la fisiopatologia del sistema hepático en pacientes diagnosticados con HH. Para eso, se efectuaron búsquedas por artículos científicos en los principales bancos de datos acadêmicos. Verificamos que pacientes diagnosticados con HH presentan mayor predisposición a desarrollar cirrosis hepática, porque el depósito crônico de hierro en el tejido hepático causa lesión y consecuente regeneración de tejido, progresando a la formación de fibras de colágeno que rodean los hepatocitos, llevando la pérdida de la función hepática y al desarrollo de la cirrosis. Ante esto, es necesario medir hierro, ferritina y transferrina para evaluación de las provisiones de hierro del cuerpo, buscando un diagnóstico temprano de la sobrecarga de hierro, para evitar efectos deletereos a nível celular y tisular.

RESUMO A hemocromatose hereditária (HH) é uma doença autossômica recessiva, associada, na maioria das vezes, a mutações do gene HFE, que resultam em absorção contínua de ferro, ocasionando a sobrecarga dessa substância. O tecido hepático é o principal sítio de depósito do ferro; dessa forma, níveis elevados de ferro, ao interagir com o oxigênio, induzem a formação de radicais livres que irão agir sobre proteínas, lipídios e ácido desoxirribonucleico (DNA), podendo desencadear efeitos deletérios a níveis celulares e teciduais. Visando elucidar o mecanismo de desenvolvimento da cirrose hepática decorrente da sobrecarga de ferro, o objetivo deste estudo é descrever a fisiopatologia do sistema hepático em pacientes diagnosticados com HH. Para isso, foram realizadas buscas por artigos científicos nos principais bancos de dados acadêmicos. Verificamos que pacientes diagnosticados com HH apresentam maior predisposição de desenvolver cirrose hepática, pois o depósito crônico de ferro no tecido hepático provoca lesão e consequente regeneração tecidual, progredindo para formação de fibras de colágeno que circundam os hepatócitos, levando à perda da função hepática e ao desenvolvimento da cirrose. Diante disso, faz-se necessária a realização de exames como dosagem de ferro, ferritina e transferrina para avaliação dos estoques de ferro do organismo, objetivando um diagnóstico precoce da sobrecarga de ferro, a fim de evitar danos deletérios a níveis celulares e teciduais.

Ingesta de hierro y gen HFE en varones adultos de Buenos Aires / Iron intake and HFE gen in male adults from Buenos Aires

El consumo excesivo de hierro (Fe) en portadores de mutaciones en el gen HFE puede resultar en sobrecarga. Para evaluar el riesgo de sobrecarga de Fe fueron investigados 166 varones adultos donantes de sangre de la ciudad de Buenos Aires. Se estimó la ingesta diaria de Fe (IFe), de Fe hemínico y de Fe proveniente de harinas enriquecidas con SO4Fe. Se determinó ferritina sérica y porcentaje de saturación de transferrina (criterio de sobrecarga de Fe: ferritina sérica > 300 ng/ml y saturación de transferrina ≥ 50%). Las mutaciones C282Y, H63D y S65C fueron investigadas en sangre mediante PCR-RFLP. Todos los participantes cubrieron ampliamente el requerimiento estimado promedio de Fe (6 mg Fe/día) y 3.0% superó el máximo tolerable (45 mg Fe/día). El Fe hemínico correspondió al 9.4% de la IFe y el de harinas enriquecidas al 47.7%. Se observó una asociación entre el aumento de IFe y el de ferritina sérica (p = 0.0472), y el 2.3% de los donantes presentaron ferritina sérica > 300 ng/ml y saturación de transferrina ≥ 50%. El 29.3% de los donantes eran portadores de los genotipos H63D, S65C o C282Y, asociados a hemocromatosis hereditaria, y tenían valores de saturación de transferrina significativamente mayores a los de los donantes wild type (p = 0.0167). Si bien la incidencia clínica de hemocromatosis hereditaria fue baja en el grupo estudiado (1.2%), el consumo excesivo de Fe plantea un riesgo potencial para la salud de individuos que ignoran sus antecedentes familiares de sobrecarga de Fe.

Excess iron (Fe) intake in subjects carrying certain mutations in the HFE gene may result in Fe overload. To estimate risk of Fe overload, 166 male blood donors (19-65 years) from Buenos Aires city were investigated. Daily Fe intake (FeI), hem Fe intake, and Fe intake from SO4Fe enriched flours were estimated (SARA Computer Program and Food Composition Table, USDA). Serum ferritin and transferrin saturation were determined; criteria for Fe overload was serum ferritin > 300 ng/ml and transferrin saturation ≥ 50%. HFE genotypes C282Y, H63D and S65C were analyzed by PCR-RFLP in blood samples. No participant presented FeI lower than the estimated average requirement (6 mg Fe/day) and 3.0% was over the upper level (45 mg Fe/day). Hem Fe and Fe from flour enrichment were 9.4% and 47.7% of daily Fe intake, respectively. A significant association was observed between the increase in serum ferritin (ng/ml) and the increase in FeI (p = 0.0472); 2.3% of the donors presented serum ferritin > 300 ng/ml and transferrin saturation ≥ 50%. Genotypes associated with hereditary hemochromatosis (H63D, S65C and C282Y) were found in 29.3% of the donors. The percentage of transferrin saturation was higher in subjects carrying mutation than in wild type subjects (p = 0.0167). Although penetrance of hereditary hemochromatosis in the studied group was only 1.2%, an excessive Fe intake could enhance adverse effects in individuals unaware of any family history of Fe overload.

Evaluación del estado en la reserva neonatal de hierro y las mutaciones del gen HFE / Assessment of neonatal iron store and HFE gene mutations

Introducción: Se presenta la evaluación de la asociación entre la reserva de hierro (Fe) y los polimorfismos del gen de la hemocromatosis (HFE) en neonatos de alto riesgo perinatal. Métodos: Se incluyó una serie de neonatos de alto riesgo perinatal en los que se evaluó la reserva de Fe con la medición de la ferritina sérica (FS). Se dividieron en tres grupos: sobrecarga de Fe (SoFe), con FS >1,000 µg/l; reserva normal de Fe, con FS de 154-1,000 µg/l; y reserva baja de Fe, con FS <154 µg/l. Mediante PCR en tiempo real se buscaron las mutaciones C282Y, H63D y S65C del gen HFE. Resultados: Se estudiaron 97 neonatos. De ellos, 24 casos presentaron SoFe (proporción 0.247) y FS de 1,789 µg/l (IC 95% 1,376-2,201); 36 casos, reserva normal de FS (0.371), FS de 461 µg/l (389-533); y 37 casos, reserva baja de FS (0.381) y FS 82 µg/l (69-96). No hubo casos detectados para las mutaciones C282Y o S65C. Se identificó la variante H63D HFE en 18 neonatos (frecuencia génica de 0.185): la condición de heterocigoto (H63D/WT) en doce casos (frecuencia génica 0.124) y de homocigoto (H63D/H63D) en seis casos (frecuencia génica 0.062). La frecuencia alélica de H63D fue de 0.092. Los variante H63D HFE no mostró asociación con los neonatos de reserva normal de Fe contra reserva baja (OR 1.2; IC 95% 0.3-4.3) ni los de reserva normal contra neonatos con SoFe (OR 2.5; 0.7-9.2). Conclusiones: Cerca del 25% de neonatos de alto riesgo tendrá sobrecarga de Fe. Aún con el posible sesgo de selección, las variantes del gen HFE no influyen sobre el estado de la reserva de Fe.

Background: The association between iron stores (Fe) and HFE gene polymorphisms on high-risk neonates is shown. Methods: We included newborns with high perinatal risk. Newborns were divided into three groups for measurements of serum ferritin (SF): iron overload (IO) with SF 1000 µg/L, normal iron stores (NIS) with SF 154-1000 µg/L and low iron stores (LIS) with SF <154 µg/L. We used real-time PCR for identification of polymorphisms C282Y, H63DE, and S65C of the HFE gene. Results: We studied 97 newborns with IO in 24 cases (ratio 0.247) and SF 1789 µg/L (95% CI 1376-2201), NIS in 36 cases (0.371), and SF of 461 µg/L (389-533) and LIS in 37 cases (0.381) and SF 82 µg/L (69-96). There were no cases detected for C282Y or S65C mutations. We identified 18 neonates with H63D HFE variant (gene frequency 0.185) with heterozygous condition (H63D/ WT) in 12 cases (gene frequency 0.124) and homozygote (H63D/H63D) in six cases (gene frequency 0.062). H63D allele frequency was 0.092. The HFE H63D variant showed no association for comparing infants with NIS vs. LIS (OR 1.2, 95% CI 0.3-4.3) and NIS vs. IO newborn infant (OR 2.5, 0.7-9.2). Conclusions: In high-risk neonates ∼25% show IO even with the possible selection bias. HFE gene variants do not influence on the neonatal iron stores.