Membranous nephropathy / Nefropatia membranosa

ABSTRACT Membranous nephropathy is a glomerulopathy, which main affected target is the podocyte, and has consequences on the glomerular basement membrane. It is more common in adults, especially over 50 years of age. The clinical presentation is nephrotic syndrome, but many cases can evolve with asymptomatic non-nephrotic proteinuria. The mechanism consists of the deposition of immune complexes in the subepithelial space of the glomerular capillary loop with subsequent activation of the complement system. Great advances in the identification of potential target antigens have occurred in the last twenty years, and the main one is the protein "M-type phospholipase-A2 receptor" (PLA2R) with the circulating anti-PLA2R antibody, which makes it possible to evaluate the activity and prognosis of this nephropathy. This route of injury corresponds to approximately 70% to 80% of cases of membranous nephropathy characterized as primary. In the last 10 years, several other potential target antigens have been identified. This review proposes to present clinical, etiopathogenic and therapeutic aspects of membranous nephropathy in a didactic manner, including cases that occur during kidney transplantation.

RESUMO A nefropatia membranosa é uma glomerulopatia, cujo principal alvo acometido é o podócito, e acarreta consequências na membrana basal glomerular. Tem maior frequência em adultos, principalmente acima dos 50 anos. A apresentação clínica é a síndrome nefrótica, mas muitos casos podem evoluir com proteinúria não nefrótica assintomática. O mecanismo consiste na deposição de complexos imunes no espaço subepitelial da alça capilar glomerular com subsequente ativação do sistema do complemento. Grandes avanços na identificação de potenciais antígenos alvo têm ocorrido nos últimos vinte anos, e o principal é a proteína "M-type phospholipase-A2 receptor" (PLA2R) com o anticorpo anti-PLA2R circulante, o que possibilita avaliar a atividade e o prognóstico dessa nefropatia. Essa via de lesão corresponde aproximadamente a 70% a 80% dos casos da nefropatia membranosa caracterizada como primária. Nos últimos 10 anos vários outros antígenos alvo potenciais têm sido identificados. Esta revisão se propõe a apresentar de modo didático aspectos clínicos, etiopatogênicos e terapêuticos da nefropatia membranosa, incluídos os casos com ocorrência no transplante renal.

A rare case of PLA2R- and THSD7A-positive idiopathic membranous nephropathy / Positividade tecidual dupla para PLA2R e THSD7A em nefropatia membranosa idiopática: raro relato de caso

ABSTRACT Idiopathic membranous nephropathy (IMN) is a frequent cause of nephrotic syndrome in adults. In terms of etiology, the condition may be categorized as primary/idiopathic or secondary. Literature on the pathophysiology of IMN has indicated the presence of autoantibodies (PLA2R and THSD7A) directed against podocyte antigens. The detection of antibodies against a domain favors IMN. The presence of autoantibodies against one of the domains would in theory exclude the possibility of there being autoantibodies against the other domain. However, cases of patients with PLA2R- and THSD7A-positive disease have been recently reported, showing that antibodies against two targets may be concomitantly produced via yet unknown pathophysiological mechanisms. This study reports the case of a 46-year-old male patient with nephrotic-range proteinuria, hematuria, hypoalbuminemia, and hypercholesterolemia submitted to biopsy and histopathology examination (LM, IF, IHC, and EM) eventually diagnosed with PLA2R- and THSD7A-positive IMN associated with IgA nephropathy, stressing our experience with the use of IgG subclasses, PLA2R, and THSD7A in the workup for MN and the relevance of adopting a broad and adequate approach to elucidating and acquiring knowledge of the pathophysiology of IMN.

RESUMO A Nefropatia Membranosa Idiopática (NMi) é uma frequente causa de síndrome nefrótica em adultos e sua etiologia pode ser estratificada em primária/idiopática ou secundária. O conhecimento da fisiopatologia da NMi sugeriu a presença de autoanticorpos (PLA2R e a THSD7A) direcionados contra antígenos existentes nos podócitos. A detecção de anticorpos contra um domínio favorece NMi. A presença de autoanticorpos contra um desses domínios autoexcluiria a possibilidade de autoanticorpos contra o outro domínio; no entanto, recentemente foram descritos casos que apresentaram dupla positividade para PLA2R e THSD7A, comprovando que, por mecanismos fisiopatológicos ainda não conhecidos, raramente pode existir produção concomitante de anticorpos contra os dois alvos. O presente estudo tem por objetivo relatar o caso de um paciente de 46 anos de idade, do sexo masculino, que apresentou quadro de proteinúria nefrótica, hematúria, hipoalbuminemia e hipercolesterolemia submetido a biópsia e exame histopatológico (ML, IF, IHQ e ME), confirmando um caso raro de NMi com positividade dupla para os anticorpos anti-PLA2R e anti-THSD7A e associação à nefropatia por IgA, mostrando nossa experiência com a utilização de subclasses de IgG, PLA2R e THSD7A na rotina laboratorial para a investigação da GNM e enfatizando a importância de uma abordagem ampla para adequada elucidação e conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos na NMi.

Focal and Segmental Glomerulosclerosis and Membranous Nephropathy overlapping in a patient with Nephrotic Syndrome: a case report / Glomeruloesclerose Segmentar e Focal e Nefropatia Membranosa sobrepostas em paciente com Síndrome Nefrótica: relato de caso

Abstract Introduction: Some cases of membranous nephropathy (MGN) present focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) typically associated with disease progression. However, we report a case of a patient who seemed to have MGN and FSGS, both primary. Case presentation: A 17-year-old female, Caucasian, presenting lower extremity edema associated with episodes of foamy urine and high blood pressure, had physical and laboratorial exams indicating nephrotic syndrome. A renal biopsy was performed and focal and segmental glomerulosclerosis were observed under light microscopy in some glomeruli presented as tip lesion, and in others it was accompanied by podocyte hypertrophy and podocyte detachment in urinary space, compatible with podocytopathy FSGS. Besides, there were thickened capillary loops with basement membrane irregularities due to "spikes" compatible with MGN stage II. Immunofluorescence showed finely granular IgG, IgG4, and PLA2R deposits in capillary loops and, in electron microscopy, subepithelial deposits and foot process effacement. These morphological findings are compatible with FSGS and MGN stage II. Conclusions: In the present case, clinical and morphological characteristics showed a possible overlap of primary FSGS and MGN as focal and segmental glomerulosclerosis does not seem to be related with MGN progression but with the podocytopathy FSGS.

Resumo Introdução: Alguns casos de nefropatia membranosa (NM) apresentam glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) tipicamente associada a progressão da doença. Contudo, relatamos o caso de uma paciente que parece ter NM e GESF, ambas primárias. Apresentação do caso: Uma jovem branca de 17 anos de idade com edema de membros inferiores associado a episódios de urina espumosa e hipertensão apresentou-se com achados físicos e laboratoriais sugestivos de síndrome nefrótica. Foi realizada biópsia renal. GESF foi observada por microscopia de luz em alguns glomérulos que apresentavam lesões de ponta, enquanto em outros o achado era acompanhado por hipertrofia podocitária e descolamento de podócitos no espaço urinário, compatíveis com podocitopatia GESF. Além disso, as alças capilares estavam espessadas com irregularidades na membrana basal devido a "espículas" compatíveis com NM estágio II. Imunofluorescência revelou depósitos finamente granulares de IgG, IgG4 e PLA2R nas alças capilares. Microscopia eletrônica exibiu depósitos subepiteliais e apagamento de pedicelos. Tais achados morfológicos são compatíveis com GESF e NM estágio II. Conclusões: No presente caso, as características clínicas e morfológicas revelaram uma possível sobreposição de GESF primária e NM, uma vez que a glomeruloesclerose segmentar e focal não parece estar relacionada com a progressão da NM, mas com a podocitopatia GESF.

Complement System and C4d expression in cases of Membranous nephropathy / Sistema complemento e expressão de C4d em casos de Glomerulopatia Membranosa

Abstract Introduction: Membranous nephropathy (MN) is one of the major causes of nephrotic syndrome. The complement system plays a key role in the pathophysiology of MN. Objectives: To identify the complement pathway possibly activated in MN cases and correlate the presence of C4d with more severe clinical and histological markers. Methods: Sixty nine cases from renal biopsy with membranous nephropathy were investigated. The presence of C1q was analyzed by direct immunofluorescence; and expression of C4d by immunohistochemistry. Clinical and epidemiological data were obtained upon biopsy request. Results: The presence of focal segmental glomerulosclerosis, global glomerulosclerosis, vascular lesions and tubulointerstitial fibrosis were collected by anatomopathological report. C4d(+) was found in 58 (84%), and C1q(+) was found in 12 (17%) of the cases. Twelve patients had C4d(+)/C1q(+), 46 had C4d(+)/C1q(-), and 11 patients had C4d(-)/C1q(-), probably indicating the activation of the classical, lectin and alternative pathways, respectively. Conclusion: C4d was associated with increased interstitial fibrosis, but not with clinical markers of poor prognosis. Through the deposition of C4d and C1q we demonstrated that all complement pathways may be involved in MN, highlighting the lectin pathway. The presence of C4d has been associated with severe tubulointerstitial lesions, but not with clinical markers, or can be taken as a universal marker of all cases of MN.

Resumo Introdução: A Glomerulopatia membranosa (GM) é uma das principais causas da síndrome nefrótica. O sistema do complemento desempenha um papel chave na fisiopatologia do GM. Objetivos: Identificar a via do complemento possivelmente ativada nos casos de GM e correlacionar a presença de C4d com marcadores clínicos e histológicos mais graves. Métodos: Foram investigados 69 casos de biópsia renal com GM. A presença de C1q foi analisada por imunofluorescência direta e a expressão de C4d por imunohistoquímica. Dados clínicos e epidemiológicos foram obtidos mediante solicitação de biópsia renal. Resultados: A presença de glomerulosclerose segmentar focal, glomeruloesclerose global, lesões vasculares e fibrose tubulointersticial foi coletada por relato anatomopatológico. C4d (+) foi encontrado em 58 (84%), e C1q (+) foi encontrado em 12 (17%) casos. Doze pacientes tinham C4d (+)/C1q (+), 46 tinham C4d (+)/C1q (-) e 11 pacientes tinham C4d (-)/C1q (-), indicando provavelmente a ativação da via clássica, da lectina e da alternativa, respectivamente. Conclusão: O C4d foi associado ao aumento da fibrose intersticial, mas não com marcador clínico de mau prognóstico. Através da deposição de C4d e C1q, demonstrou-se que todas as vias do complemento podem estar envolvidas em GM, destacando a via da lectina. A presença de C4d tem sido associada a lesões tubulointersticiais graves, mas não com marcadores clínicos, ou pode ser tomada como um marcador universal de todos os casos de GM.

Recovery of renal function after bilateral renal vein thrombo sis episode as complication of membranous glomerulopa thy: case report / Recuperação da função renal após episódio de trombose de veia renal bilateral como complicação da glomerulopatia membranosa: relato de caso

ABSTRACT Renal vein thrombosis (RVT) is a complication often associated with nephrotic syndrome. It occurs due to a state of hypercoagulability common in the diseases that attend to this syndromic diagnosis. It should be suspected whenever there is nephrotic syndrome associated with sudden flank pain, hematuria and worsening of proteinuria. Bilateral RVT also presents with frequently oliguric renal dysfunction. This case reports a 33-year-old patient hospitalized for a nephrotic syndrome, with etiologic investigation suggestive of primary membranous glomerulopathy, which evolved with bilateral RVT associated with deterioration of renal function and need for renal replacement therapy. He promptly performed angiography with thrombectomy and thrombolysis, evolving with recovery of renal function in two weeks.

RESUMO A trombose de veia renal (TVR) é uma complicação muitas vezes associada à síndrome nefrótica. Ocorre devido a um estado de hipercoagulabilidade comum nas enfermidades que cursam com esse diagnóstico sindrômico. Deve ser suspeitada sempre que houver síndrome nefrótica associada à dor súbita em flanco, hematúria e piora da proteinúria. TVR bilateral cursa, ainda, com disfunção renal frequentemente oligúrica. Esse caso reporta um paciente de 33 anos internado por um quadro de síndrome nefrótica, com investigação etiológica sugestiva de glomerulopatia membranosa primária, que evoluiu com TVR bilateral associada à deterioração da função renal e necessidade de terapia substitutiva renal. Realizou, prontamente, angiografia com trombectomia e trombólise, evoluindo com recuperação da função renal em duas semanas.

O papel da IgG4 na fisiopatogenia da nefropatia membranosa idiopática: estado da arte / The role of IgG4 in the physiopathology of idiopathic membranous nephropathy: state of the art

Nefropatia membranosa idiopática é uma causa de síndrome nefrótica cuja etiopatogenia não está completamente esclarecida. Trata-se de uma doença imunologicamente mediada, na qual a deposição de imunocomplexos decorre da reação antígenoanticorpo in situ, na região subepitelial glomerular. A maioria dos antígenos envolvidos identificados são alvos da IgG4, subclasse predominante em imunofluorescências renais na nefropatia membranosa idiopática, em contraste com as formas secundárias da doença, nas quais IgG1, IgG2 e IgG3 prevalecem. Apesar da IgG4 ser um subtipo de imunoglobulina com baixa capacidade de ativação do complemento, há várias evidências deste envolvimento na glomerulopatia (GMP). Esses dados, em conjunto com achados de depósitos glomerulares de lectina ligadora de manose, um dos principais componentes da via das lectinas do complemento, podem sugerir que tanto a via da lectina como a IgG4 estão envolvidas nesta patologia. Os motivos que desencadeiam a formação dos imunocomplexos e a ativação das vias do complemento nesta doença são incertos. A hipótese mais aceita é a de que a nefropatia membranosa idiopática resulte do conjunto de três condições: presença de proteínas com conformações alteradas que passam a atuar como autoantígenos, anticorpos do tipo IgG4 contra estes antígenos, e susceptibilidade genética. O objetivo foi verificar o possível papel da IgG4 na etiopatogenia da nefropatia membranosa primária segundo o que foi publicado até o momento na base de dados MEDLINE/PubMed, a partir de uma revisão narrativa.

Idiopathic membranous nephropathy is a frequent cause of nephrotic syndrome and its etiopathogenesis is not fully elucidated. In this immune mediated disease, the deposition of immune complexes is the result of an antigen-antibody reaction in situ, in the glomerular subepithelial region. Most of the antigens involved and so far identified are targets of IgG4, a predominant IgG subclass in renal immunofluorescence analysis of idiopathic membranous nephropathy, in contrast with secondary forms of the disease, in which IgG1, IgG2 and IgG3 are prevalent. Even though IgG4 is an immunoglobulin subclass with low complement activation capacity, there is abundant evidence of its involvement in the glomerulopathy. These data, together with findings of glomerular deposition of mannose-binding lectin ­ a major component of the lectin pathway in the complement system ­ may suggest that both the lectin pathway and IgG4 are involved in this pathology. The reasons behind the formation of immune complexes and the activation of complement pathways in this disease are unknown. The most widely accepted hypothesis is that idiopathic membranous nephropathy stems from a combination of three conditions: presence of proteins with altered conformations, which start to act as autoantigens; IgG4 antibodies against these antigens; and genetic susceptibility. The objective of this narrative review was to analyze the possible role of IgG4 in the etiopathogenesis of primary idiopathic membranous nephropathy based on articles published to date in the MEDLINE/PubMed database.

Frequência e avaliação clínico-histológica das doenças glomerulares em um hospital terciário da região Sul do Brasil / Frequency and clinical histological analysis of glomerular diseases in a tertiary hospital in southern Brazil

Resumo Introdução: As glomerulopatias são as doenças renais mais frequentemente diagnosticáveis por biópsia. O levantamento epidemiológico das glomerulopatias permite identificar sua distribuição e principais etiologias e serve de subsídio para definição de estratégias de prevenção e tratamento. Objetivo: O presente estudo pretende identificar a frequência e a correlação clínico-patológica das glomerulopatias diagnosticadas por biópsia no HC-UFPR durante 5 anos. Métodos: Foram realizadas 131 biópsias no período de 1 de janeiro de 2008 a 31 de dezembro de 2012, submetidas à microscopia óptica e de imunofluorescência. Todas as lâminas de microscopia óptica foram revistas por um patologista. Dados clínicos e laboratoriais e resultados da microscopia de imunofluorescência foram obtidos por revisão dos prontuários. Resultados: Foram reanalisados 128 de 131 casos; 46,5% foram obtidos em homens. A idade média de realização da biópsia foi 43 anos para os homens e 38 anos para as mulheres. Em 99 casos identificou-se a indicação da biópsia; 49,5% apresentaram síndrome nefrótica; 17,17%, insuficiência renal aguda e 15,15% insuficiência renal crônica; 8,08%, síndrome nefrítica; 6,06%, proteinúria isolada e 4,04%, hematúria isolada. 61,21% tratavam-se de glomerulopatia secundária, 33,62% glomerulopatia primária e 5,17% não puderam ser classificados. Dentre as glomerulopatias secundárias, a mais frequente foi a nefrite lúpica (49,29%), e, dentre as primárias, glomeruloesclerose segmentar e focal (30,77%) e nefropatia membranosa (25,64%). Conclusão: O paciente com glomerulopatia neste serviço é adulto e portador de síndrome nefrótica. Ao contrário de outros relatos, observamos predomínio das glomerulopatias secundárias, refletindo possivelmente o perfil terciário de atendimento do HC-UFPR.

Resumo Introduction: The glomerulopathies are the most common biopsy-proven kidney diseases. The epidemiological investigation of glomerulopathies allows the identification of their distribution and main causes and enables the development of prevention and treatment strategies. Objective: This study aims to identify the frequency and clinical-pathological correlation of glomerular diseases diagnosed at the HC-UFPR over the period of 5 years. Methods: 131 biopsies were performed between January 1, 2008 and December 31, 2012 and were analysed by light and immunofluorescence microscopy. Histopathological slides were reviewed by a pathologist. Clinical and laboratory data and the immunofluorescence microscopy results were extracted from medical records. The findings were tabulated and analysed. Results: 128 of 131 cases were reanalysed. 46.5% were obtained from men. Patients' age averaged 43 years for men and 38 for women. In 99 cases, the indication of biopsy was identified; 49.5% cases presented nephrotic syndrome, 17.17%, acute renal failure and 15.15%, chronic renal failure; 8.08%, nephritic syndrome; 6.06%, isolated proteinuria and 4.04% isolated hematuria. In 61.21% an underlying disease related to the glomerulopathy could be identified; 33.62% corresponded to primary disease and in 5.17% of cases the nature of the glomerulopathy could not be determined. Among secondary glomerulopathies, the most frequent was Lupus Nephritis (49.29%), and among the primary, Focal Segmental Glomerulosclerosis (30.77%) and Membranous Nephropathy (25.64%). Conclusion: The average patient with glomerulopathy in this service is an adult with nephrotic syndrome. Unlike other reports, secondary glomerulopathies were predominant. These findings may reflect the tertiary characteristic of the assistance at HC-UFPR.

Glomerulopatia membranosa: novos conhecimentos na fisiopatologia e possibilidades terapeuticas / Membranous glomerulonephritis: new insights in pathophysiology and therapeutic approach

Avanços dos conhecimentos moleculares na última década têm permitido a identificação de proteínas podocitárias que atuariam como alvos antigênicos na glomerulonefrite membranosa (GNM). Estudos envolvendo anticorpos contra estruturas podocitárias tem promovido o conceito autoimune da forma idiopática desta glomerulopatia. Neste contexto, o receptor de fosfolipase A2 do tipo M (PLA2R) tem merecido destaque como o primeiro e mais importante autoantígeno descrito na GNM idiopática humana. A presença do anticorpo anti-PLA2R tem sido destacada entre 70% e 89% de portadores da GNM idiopática, diferenciando das formas secundárias. Diversos estudos têm sugerido a detecção do anti-PLA2R como diagnóstico e apontado a correlação de seus níveis circulantes com a atividade clínica e resposta terapêutica. Entretanto, a coexistência de outros autoanticorpos sugere uma complexa via patogênica envolvendo diferentes antígenos podocitários. Estudos adicionais são necessários para esclarecer o tempo de aparecimento e o papel de cada anticorpo antipodócito no diagnóstico e progressão da GNM.

During the last decade, several major breakthroughs have led to the identification of human podocyte membrane antigens. Experimental involving antipodocyte antibodies in human membranous nephropathy (MN) have opened a new line of thinking about this disease, relating as an autoimmune kidney disease. In this setting, the M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R) was identified as the first major antigen target in human primary MN. Studies have demonstrated anti-PLA2R antibodies against PLA2R ranging from 70 to 89% in patients with MN, but not in those with secondary MN. It has been suggested that the serum level of anti-PLA2R could be used for the diagnosis of idiopathic MN and for the monitoring of response to treatment. However, the coexistence of autoantibodies suggests a complex pathogenic pathway that involves different podocyte targets. New experimental models are needed to elucidate the appearance time and the role of each anti-podocyte antibody in MN development and progression.

Anticorpos anti-proteína p ribossômica: um potencial marcador sorológico para glomerulonefrite lúpica membranosa / Antibodies to ribosomal P proteins: a potential serological marker for lupus menbranous glomerulonphritis

O anticorpo anti-proteína P ribossomal é um marcador sorológico do lúpus eritematoso sistêmico. Nós avaliamos a relevância do mesmo em discriminar os padrões histopatológicos de nefrite lúpica. O anti-P foi detectado em 18/81(22%) dos pacientes com envolvimento renal confirmado por biópsia. Foi observada uma frequência aumentada deste anticorpo em pacientes com classe V (72%) comparado com outras classes de nefrite (28%), p=0.005. Dentro do esperado, pacientes anti-P positivos tiveram um nível médio de proteinúria mais elevado que pacientes anti-P negativos (6,4 + 4,8 vs. 4,7 + 3,9 g/dl, p= 0,046). É ainda interessante que a maioria dos pacientes com anti-P isolado tinha classe V, e 71% apresentaram o padrão membranoso puro. O anti-P parece ser um novo marcador sorológico para a nefrite lúpica membranosa.

Anti-ribosomal P antibody is a serological marker for systemic lupus erythematosus. We have evaluated its relevance in discriminating histopathologic patterns of lupus nephritis. Anti-P was detected in 18/81 (22%) patients with biopsy proven renal involvement. A higher frequency of this antibody was observed in patients with class V (72%) compared to other classes of renal disease (28%), p=0.005. Accordingly, anti-P positive patients had higher mean proteinuria level than anti-P antibody negative patients (6.4 + 4.8 vs. 4.7 + 3.9 g/dl, p= 0.046). Interestingly, the majority of patients with isolated anti-P had class V, and 71% displayed a pure membranous pattern. Anti-P seems to be a novel serological marker for membranous lupus nephritis.