Synthesis, characterization, molecular docking and antibacterial activities of Bis-[(E)-3{2-(1-4-chlorophenyl) ethylidiene}hydrazinyl]-N-(4-methylphenyl)-3-oxopropanamideZinc (II) complex

The title Zn (II) complex was synthesized by reacting the compound Bis-[(E)-3{2-(1-4-chlorophenyl) ethylidiene}hydrazinyl]-N-(4-methylphenyl)-3-oxo propanamide with Zn (II) chloride dihydrate in alkaline dimethylsulphoxide and ethanol solution under reflexing condition for 8 h. The resultant compound was filtered and recrystallized from ethanol. The hydrazone Schiff base ligand and its Zn (II) complex were characterized by using UV-Vis spectroscopy and XRD, TEM and SEM analysis. The antibacterial activities of ligand and its Zn complex were examined using disc diffusion method. The spectra results showed that the hydrazone ligand undergoes keto-enoltautomerism forming a bidentated ligand (N,N) towards Zn+2 (II) ion. It is very interesting that on sides of the two hydrazone ligands which coordinate to the Zn+2 ions, an additional two thiosemicarbazine moiety were also coordinated with Zn+2 ions in the crystalline powder, resulting in a hexa coordinated octahedral Zn (II) complex. Both hydrazone Schiff base ligand and its Zn (II) complex were found to exhibit good antibacterial activity even when the concentrations were high. Molecular docking analysis also deciphered that Zinc complex and carbohydrazone ligand both were found to be fitted into the active sites of molecular targets and Zn complex showed better binding affinities towards macromolecules compared to ligand.

Compostos carbonílicos α, ß-insaturados e hidrazonas sintéticas como antiparasitários / α, ß-Unsaturated carbonyl compounds and Synthetic hydrazones as antiparasitics

Apesar da grande relevância médica e social, e por serem responsáveis por grande parte das mortes em países subdesenvolvidos e em desenvolvimento as doenças negligenciadas (DN), ainda, não apresentam terapêutica eficaz. Dentre as diversas DN, doenças como a doença de Chagas, a Leishmaniose visceral e a malária, se destacam no cenário nacional, por terem alta incidência e prejuízos sociais. Os fármacos disponíveis para o tratamento destas parasitoses, apresentam alta toxicidade e, em alguns casos, resistência por parte dos parasitas. Assim sendo, faz-se necessário o planejamento e desenvolvimento de novos agentes quimioterápicos mais seguros e eficazes. Dentre as diferentes estratégias de planejamento de fármacos, selecionamos o planejamento de fármacos baseado na estrutura do ligante - LBDD (Ligand-Based Drug Design) - como base para desenvolvimento deste trabalho. Nesta estratégia, utiliza-se o conhecimento de moléculas (ligantes) e de suas atividades biológicas conhecidas previamente determinadas experimentalmente, como protótipos para a busca de novas entidades químicas com atividade biológica semelhante ou melhorada. Sendo assim, o presente trabalho teve como objetivo a síntese e avaliação biológica de moléculas bioativas para o tratamento de doenças parasitárias. Baseando-se no conhecimento prévio da atividade antiparasitária de compostos carbonílicos α,ß-insaturados e hidrazonas, foram sintetizados séries de compostos destas classes químicas na busca de novos agentes quimioterápicos. Os compostos obtidos foram avaliados contra a forma epimastigota de Trypanosoma cruzi, promastigota de Leishmania donovani, amastigota de Leishmania infantum e, também, determinou-se o seu grau de citotoxicidade (CC50) frente a células de macrófago humanos diferenciado (THP-1). As 31 moléculas obtidas foram caracterizadas por técnicas de ponto de fusão, RMN 1H e RMN 13C e avaliada sua pureza por HPLC. Os compostos da classe da cinamoil-hidrazonas apresentaram-se como promissores antiparasitários, mostrando atividade frente a forma promastigota (Leishmania donovani), 4 dos 12 compostos foram ativos (IC50= 1,27 - 13,68 µM) e frente a forma amastigota (Leishmania infantum), 10 dos 12 compostos apresentaram atividade (9,09 - 63,5 µM). Mesmo apresentando citotoxicidade moderada (CC50 = 8,83 - 87,47 µM), os compostos obtiveram valores inferiores ao fármaco de referência (doxorubicina: CC50 = 0,26 µM). Diante do exposto, o planejamento de fármacos realizado por LBDD mostrou-se bem-sucedido, pois a classe de cinamoil-hidrazonas mostrou-se promissora como antiparasitários, visto sua atividade na escala de baixo micromolar e moderada citotoxicidade em células humanas. Esses resultados assinalam que a classe de compostos descrita está passível a continuar sendo investigada no intuito de aprimorar os protótipos obtidos na busca de novos agentes quimioterápicos antiparasitários e desvendar os mecanismos de ação leishmanicida

Despite to the great medical and social relevance and the amount of deaths in underdeveloped and developing countries, neglected diseases (ND) still do not have an effective therapy. Among the various ND, illnesses such as Chagas disease, visceral leishmaniasis and malaria holds a great importance in the Brazilian scenario due to high incidence and social damage. The drugs available for the treatment of these parasitosis present high toxicity and, in some cases, resistance by the pathogens. Thus, the planning and development of new, safer and more effective chemotherapeutic substances are urgent needed. Among the different drug planning strategies, we selected ligand-based drug design (LBDD) as the basis for the development of this work. In this strategy, we use the knowledge of molecules (ligands) and their known biological activities previously determined experimentally, as prototypes to search for new chemical entities with similar or improved biological activity. Therefore, the present work aimed the synthesis and biological evaluation of bioactive molecules for the treatment of parasitic diseases. Based on previous knowledge of the antiparasitic activity of α,ß-unsaturated and hydrazone carbonyl compounds, series of compounds of these chemical classes were synthesized in search of new chemotherapeutic agents. The compounds obtained were evaluated against the epimastigote form of Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani promastigote, Leishmania infantum amastigote and their cytotoxicity (CC50) against differentiated human macrophages (THP-1). The 31 molecules obtained were characterized by melting point, 1 H NMR and 13C NMR techniques and their purity were characterized by HPLC. The cinnamoyl hydrazone class compounds showed promising antiparasitic activity, showing activity against promastigote form (L. donovani), 4 of 12 compounds were active (IC50 = 1.27 - 13.68 µM) and amastigote form (L. infantum), 10 of the 12 compounds showed activity (9.09 - 63.5 µM). Even presenting moderate cytotoxicity (CC50 = 8.83 - 87.47 µM), the compounds had values below the reference drug (doxorubicin: CC50 = 0.26 µM). Considering the results, LBDD drug planning proved to be successful and the class of cinnamoyl hydrazones were promising as antiparasitics due to its activity in low micromolar scale and moderate cytotoxicity in human cells. These results indicate that the described class of compounds can be further investigated in order to improve the prototypes obtained in the search for new antiparasitic chemotherapeutic agents and to unravel the mechanisms of action of leishmanicidal molecules

Novel 4-hydroxy-N'-[(1E)-substituted-phenylmethylidene] benzohydrazide analogs (hydrazones) as potent antibacterial and anti-oxidant agents

In the present study, a series of 4-hydroxy-Nʹ-[(1E)-substituted-phenylmethylidene] benzohydrazide analogs was synthesized, characterized, and evaluated for their antibacterial and anti-oxidant activity. All the tested compounds show high antibacterial activity with compound AR7 , Nʹ-(3,4,5-trimethoxybenzylidene)-4-hydroxybenzohydrazide as the most active compound, whereas compounds AR10 (hydrogen peroxide scavenging) and AR8 (2,2-diphenyl-1- picrylhydrazyl radical scavenging activity method) were found to possess maximum anti-oxidant activity indicating that different mechanisms are involved in different anti-oxidant determination methods.

Electronic and electrochemical properties of grid-type metal ion complexes (Fe 2+ and Co 2+ ) with a pyridine-pyrimidine-pyridine based bis(hydrazone) / Propiedades electrónicas y electroquímicas de complejos metálicos (Fe 2+ y Co 2+ ) tipo rejilla con una bis(hidrazona) con estructura piridina-pirimidina-piridina) / Propriedades eletrônicas e eletroquímicas dos complexos metálicos (Fe 2+ e Co 2+ ) tipo grelha com uma bis(hidrazona) baseada em uma estrutura de piridina-pirimidina-piridina

Abstract The synthesis of new grid-type complexes of Co2+ and Fe2+ based on a highly soluble double hydrazone framework is reported. The data obtained from 1H NMR, FT-IR, and elemental analysis indicate that the complexes adopted a grid-like structure. Electronic properties of the metallogrids were analyzed by UV-Vis spectroscopy in chloroform, methanol, and dichloromethane. Additionally, cyclic voltammetry and square wave voltammetry were carried out in N,N-dimethylformamide (DMF). These compounds exhibited two oxidation processes corresponding to the organic ligand and several reductions events, comprising the ligand and metal centers. Furthermore, the interplay between the metal nature and the ligand framework was also studied in detail. These results represent an advancement in the chemistry of metallogrids not only because of the few reports concerning to the electrochemical properties found in the literature, but also for the design of novel hydrazone ligands of high solubility and easy preparation.

Resumen Se reporta la síntesis de nuevos complejos metálicos de Co2+ y Fe2+ tipo rejilla que contienen como ligando orgánico una doble hidrazona altamente soluble en solventes orgánicos. Los datos obtenidos de resonancia magnética nuclear (RMN 1H), espectroscopía infrarroja con transformada de Fourier (FT-IR) y análisis elemental indican que los complejos adoptaron una estructura de tipo rejilla. Las propiedades electrónicas de las metalo-rejillas fueron analizadas a través de espectroscopía UV-Vis en cloroformo, metanol y diclorometano. Adicionalmente, se realizaron medidas de voltamperometría cíclica y voltametría de onda cuadrada en DMF. Los complejos exhibieron dos procesos de oxidación atribuidos al ligando orgánico y a varios eventos reductivos que comprometían al ligando y a los centros metálicos, por tanto, la interacción entre la naturaleza del ion metálico y la estructura del ligando fue analizada en detalle. Estos resultados representan un avance en la química de metalo-rejillas no solo por los escasos reportes de propiedades electroquímicas encontrados en la literatura, sino también por el diseño de nuevos ligandos hidrazónicos de alta solubilidad y fácil preparación.

Resumo Neste trabalho relata-se a síntese de novos complexos de Co2+ e Fe2+ tipo grelha baseados na estrutura de uma hidrazona dupla altamente solúvel em solventes orgânicos. Os dados obtidos de ressonância magnética nuclear (1H RMN), espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR), e análise elementar indicam que os complexos adotaram a estrutura tipo grelha. As propriedades eletrônicas das grelhas metálicas foram analisadas por espectroscopia UV-Vis em clorofórmio, metanol e diclorometano. Adicionalmente, foram realizadas medidas de voltametria cíclica e voltametria de onda quadrada em DMF. Os compostos estudados exibiram dois processos de oxidação correspondentes ao ligando orgânico, e a vários eventos redutivos que envolvem o ligando orgânico e os centros metálicos. Além disso, a interação entre a natureza do metal e a estrutura do ligando foi estudada em detalhe. Estes resultados representam um avanço na química de metalo-grelhas não somente pelos escassos relatos de propriedades eletroquímicas encontrados na literatura, mas também pelo design de novos ligandos hidrazônicos de alta solubilidade e fácil preparação.

A DFT study on Dichloro {(E)-4-dimethylamino-N'-[(pyridin-2-yl) methylideneK N] benzohydrazide-k0}M2+ (M = Zn, Cu, Ni, Fe, Mn, Ca and Co) complexes: Effect of the metal over association energy and complex geometry / Un estudio DFT en complejos Dicloro {(E)-4-dimetilamino-N'-[(piridin-2-il) metilideno-K N] benzohidrazida-K0} M2+ (M = Zn, Cu, Ni, Fe, Mn, Ca y Co): efecto del metal sobre la energía de asociación y la geometría del complejo / Um estudo DFT nos complexos Dicloro {(E)-4-dimetilamino-N'-[(piridin-2-il) metilideno -K N] benzohidrazida-K0} M2+ (M = Zn, Cu, Ni, Fe, Mn, Ca y Co): efeito do metal sobre a energia de associação e a geometria do complexo

The molecular geometry of (E)-4-dimethylamino-N'-[(pyridin-2yl)methylidene-kN]benzohydrazide (C15H16N4O) complexed with M²+ (M=Zn, Cu, Ni, Fe, Mn, Ca and Co) ions was calculated, using density functional theory (B3LYP) with 6-31G(d, p) basis set. Vibrational frequencies were computed in order to verify the absence of imaginary vibrational frequencies, fact that confirms the global minimum in geometry optimization. Molecular geometry parameters (bond lengths and angles) for Cu²+ and Zn²+ complexes were compared with crystallographic data previously reported, showing good correlation. Binding energies for all complexes were computed at the B3LYP/6-31G++(d, p) level of theory. These calculations indicate that Cu-L is the lowest favorable complex, Cu²+ corresponds to the smallest cation on the present study. On the other hand, Ca-L, one of the less favorable complex, corresponds to the largest cation analyzed in the present study. Molecular orbital analysis was carried out showing variations in ΔE HOMO-LUMO values as a function of the metallic ion employed.

La geometría molecular de la (E)-4-dimetilamino-N'-[(piridin-2-il) metilideno-kN] benzohidrazida (C15H16N4O) acomplejada con iones M²+ (M=Zn, Cu, Ni, Fe, Mn, Ca y Co) se calculó usando la teoría funcional de densidad (B3LYP) empleando un conjunto de bases 6-31G(d, p). Las frecuencias vibracionales fueron calculadas con el propósito de comprobar la ausencia de frecuencias vibracionales imaginarias, hecho que confirma el mínimo global en la optimización de la geometría. Los parámetros de la geometría molecular (longitudes de enlace y ángulos) para los complejos de Cu²+ y Zn²+ fueron comparados con datos cristalográficos previamente reportados, mostrando una buena correlación. Las energías de asociación para todos los complejos fueron determinadas a un nivel de teoría B3LYP/6-31G++(d, p) mostrando que el complejo menos favorable es Cu-L, correspondiente al catión más pequeño del estudio. Por otro lado Ca-L, uno de los menos estables, corresponde al catión más grande analizado. Se llevó a cabo un análisis de orbitales moleculares en el cual los complejos exhibieron diferentes valores de ΔE HOMO-LUMO en función del metal empleado.

A geometria molecular da (E)-4-dimetilamino-N'-[(piridin-2-il) metilideno-kN] benzohidrazida (C15H16N4O) acomplexada com íons M²+ (M=Zn, Cu, Ni, Fe, Mn, Ca y Co) foi calculada usando a teoria funcional da densidade (B3LYP) utilizando um conjunto de bases 6-31G(d, p). As frequências vibracionais foram calculadas com o objetivo de comprovar a ausência de frequências vibracionais imaginárias, fato que confirma o mínimo global na otimização da geometria. Os parâmetros da geometria molecular (longitudes de enlace e ângulos) para os complexos de Cu²+ y Zn²+ foram comparados com dados cristalográficos previamente reportados e mostraram boa correlação. As energias de associação para todos os complexos foram determinadas ao nível de teoria B3LYP/6-31G++(d, p) mostrando que o complexo menos favorável é Cu-L, correspondente ao cátion mais pequeno do estudo. Por outro lado Ca-L, um dos menos estáveis, corresponde ao cátion mais grande analisado. Foi feita uma análise de orbitais moleculares no qual os complexos exibiram diferentes valores de ΔE HOMO-LUMO em função do metal utilizado.

Antichagásicos potenciais: síntese e modelagem molecular de híbridos de hidrazonas e liberadores de óxido nítrico / Potential antichagasic agents: synthesis and molecular modeling of hydrazones and nitric oxide releasing hybrids

A doença de Chagas é uma parasitose extremamente negligenciada, cujo agente etiológico é o protozoário Trypanosoma cruzi. Atualmente, 21 países da América Latina são considerados regiões endêmicas, onde 75-90 milhões de pessoas estão expostas à infecção, 6-7 milhões estão infectadas e mais de 41 mil novos casos surgem por ano. Entretanto, apenas os fármacos nifurtimox e benznidazol estão disponíveis no mercado. Estes, além da baixa eficácia na fase crônica da parasitose, apresentam diversos efeitos adversos, sendo que no Brasil apenas o benznidazol é utilizado. Este fato mostra a importância de se ampliar o número de fármacos disponíveis e propor quimioterapia mais eficaz para o tratamento da doença de Chagas. Como forma de contribuir para essa busca, este trabalho objetiva a síntese de compostos híbridos bioisostéricos N-acilidrazônicos e sulfonilidrazônicos, contendo grupo liberador de óxido nítrico, com potencial de interação com cisteíno-proteases parasitárias, tais como a cruzaína. Nestes derivados, os grupos liberadores de óxido nítrico utilizados foram os grupos furoxano (contendo substituinte metílico e fenílico) e éster nitrato. Propôs-se a variação de anéis aromáticos substituídos e não-substituídos, com o intuito de avaliar a possível relação estrutura-atividade (REA) desses análogos. Até o momento, somente os compostos da série N-acilidrazônica tiveram avaliação biológica realizada. Os valores de IC50 dos compostos na forma amastigota do parasita variaram entre >100 a 2,88 µM, sendo este último valor comparável ao fármaco de referência. A atividade inibitória frente à cruzaína foi de 25,2 µM a 2,2 µM. Já a liberação de óxido nítrico foi avaliada pelo método indireto de detecção de nitrato e os valores variaram entre 52,0 µM e 4.232,0 µM. Estes são bem inferiores ao composto padrão, além de não se identificar correlação direta entre a atividade biológica e a liberação de NO. Na sequência, os dois compostos mais ativos (6 e 14) foram submetidos a estudos de permeabilidade e de citotoxicidade. O composto 6 foi considerado o de maior permeabilidade segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) e todos os compostos apresentaram a taxa de fluxo menor que 2, indicando a ausência de mecanismo de efluxo. Na avaliação do potencial citotóxico desses compostos em células humanas, o derivado 6 apresentou índice de seletividade superior ao do benznidazol. Em estudos de modelagem molecular usando análise exploratória de dados (HCA e PCA), propriedades estéricas/geométricas e eletrônicas foram consideradas as mais relevantes para a atividade biológica. Além disso, estudos de docking mostraram que a posição do grupo nitro no anel aromático é importante para a interação com a cruzaína. Ademais o composto 6 não provocou mudanças significativas no ciclo celular e na fragmentação de DNA em células humanas, mostrando-se como líder promissor para futuros estudos in vivo. Atividade tripanomicida, citotoxicidade, potencial de liberação de NO e estudos de permeabilidade dos 23 derivados sulfonilidrazônicos e ésteres nitrato estão sendo avaliados

Chagas disease is an extremely neglected parasitic disease whose etiologic agent is the protozoan Trypanosoma cruzi. Currently 21 Latin American countries are considered endemic regions, where 75-90 million people are exposed to infection, 6-7 million are infected and more than 41,000 new cases occur annually. However only nifurtimox and benznidazole are available on the market. These drugs, besides low efficacy in the chronic phase of the parasite have numerous adverse effects, and in Brazil only benznidazole is used. This fact shows the importance of increasing the number of drugs available and propose more effective chemotherapy for the Chagas disease treatment. As a contribution to the problem, this study aims the synthesis of biososteric compounds from N-acylhydrazone and sulfonylhydrazone, which have the potential to interact with parasitic cysteine protease, such as cruzain, containing nitric oxide releasing groups, which also has inhibitory activity in this enzyme class. In these derivatives nitric oxide releasing groups used were furoxan (containing methyl and phenyl substituent) and nitrate ester groups. The variation of aromatic rings substituted and unsubstituted was proposed in order to evaluate the possible structure-activity relationship (SAR) of these analogs. Only N-acylhydrazone series had its biological profile evaluated up to now. The IC50 values of the compounds against the amastigote form of the parasite ranged from >100 µM to 2.88 µM, the last value being comparable to that of reference drug. Cruzain inhibitory activity ranged from 25.2 µM to 2.2 µM. The nitric oxide releasing potential was evaluated using the indirect method of detection and nitrate values ranged between 52.0 µM and 4,232.0 µM. These results are below than those of the standard compound, and there is no direct correlation between the biological activity and nitric oxide releasing potential as well. Further, the two most active compounds (6 and 14) were submitted to permeability and cytotoxicity studies. Compound 6 showed the highest permeability value according to Biopharmaceutics Classification System (BCS), and both compounds showed flow rate lower than 2, indicating no efflux mechanism. In the cytotoxicity studies of these compounds in human cells, the derivative 6 showed selectivity index greater than benznidazole. In molecular modeling studies using exploratory data analysis (HCA and PCA) steric/geometric and electronic properties were considered the most relevant for biological activity. In addition, docking studies were performed and showed that the position of the nitro group on the aromatic ring is important for the interaction with cruzain. Compound 6 did not cause significant changes in cell cycle and DNA fragmentation in human cells, showing to be a promising lead compound for future in vivo studies. Trypanocidal activity, cytotoxicity assay, NO releasing potential and permeability studies of the 23 sulfonylhydrazones and nitrate ester derivatives are being evaluated

Antichagásicos potenciais: síntese e modelagem molecular de híbridos de hidrazonas e liberadores de óxido nítrico / Potential antichagasic agents: synthesis and molecular modeling of hydrazones and nitric oxide releasing hybrids

A doença de Chagas é uma parasitose extremamente negligenciada, cujo agente etiológico é o protozoário Trypanosoma cruzi. Atualmente, 21 países da América Latina são considerados regiões endêmicas, onde 75-90 milhões de pessoas estão expostas à infecção, 6-7 milhões estão infectadas e mais de 41 mil novos casos surgem por ano. Entretanto, apenas os fármacos nifurtimox e benznidazol estão disponíveis no mercado. Estes, além da baixa eficácia na fase crônica da parasitose, apresentam diversos efeitos adversos, sendo que no Brasil apenas o benznidazol é utilizado. Este fato mostra a importância de se ampliar o número de fármacos disponíveis e propor quimioterapia mais eficaz para o tratamento da doença de Chagas. Como forma de contribuir para essa busca, este trabalho objetiva a síntese de compostos híbridos bioisostéricos N-acilidrazônicos e sulfonilidrazônicos, contendo grupo liberador de óxido nítrico, com potencial de interação com cisteíno-proteases parasitárias, tais como a cruzaína. Nestes derivados, os grupos liberadores de óxido nítrico utilizados foram os grupos furoxano (contendo substituinte metílico e fenílico) e éster nitrato. Propôs-se a variação de anéis aromáticos substituídos e não-substituídos, com o intuito de avaliar a possível relação estrutura-atividade (REA) desses análogos. Até o momento, somente os compostos da série N-acilidrazônica tiveram avaliação biológica realizada. Os valores de IC50 dos compostos na forma amastigota do parasita variaram entre >100 a 2,88 µM, sendo este último valor comparável ao fármaco de referência. A atividade inibitória frente à cruzaína foi de 25,2 µM a 2,2 µM. Já a liberação de óxido nítrico foi avaliada pelo método indireto de detecção de nitrato e os valores variaram entre 52,0 µM e 4.232,0 µM. Estes são bem inferiores ao composto padrão, além de não se identificar correlação direta entre a atividade biológica e a liberação de NO. Na sequência, os dois compostos mais ativos (6 e 14) foram submetidos a estudos de permeabilidade e de citotoxicidade. O composto 6 foi considerado o de maior permeabilidade segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) e todos os compostos apresentaram a taxa de fluxo menor que 2, indicando a ausência de mecanismo de efluxo. Na avaliação do potencial citotóxico desses compostos em células humanas, o derivado 6 apresentou índice de seletividade superior ao do benznidazol. Em estudos de modelagem molecular usando análise exploratória de dados (HCA e PCA), propriedades estéricas/geométricas e eletrônicas foram consideradas as mais relevantes para a atividade biológica. Além disso, estudos de docking mostraram que a posição do grupo nitro no anel aromático é importante para a interação com a cruzaína. Ademais o composto 6 não provocou mudanças significativas no ciclo celular e na fragmentação de DNA em células humanas, mostrando-se como líder promissor para futuros estudos in vivo. Atividade tripanomicida, citotoxicidade, potencial de liberação de NO e estudos de permeabilidade dos 23 derivados sulfonilidrazônicos e ésteres nitrato estão sendo avaliados

Chagas disease is an extremely neglected parasitic disease whose etiologic agent is the protozoan Trypanosoma cruzi. Currently 21 Latin American countries are considered endemic regions, where 75-90 million people are exposed to infection, 6-7 million are infected and more than 41,000 new cases occur annually. However only nifurtimox and benznidazole are available on the market. These drugs, besides low efficacy in the chronic phase of the parasite have numerous adverse effects, and in Brazil only benznidazole is used. This fact shows the importance of increasing the number of drugs available and propose more effective chemotherapy for the Chagas disease treatment. As a contribution to the problem, this study aims the synthesis of biososteric compounds from N-acylhydrazone and sulfonylhydrazone, which have the potential to interact with parasitic cysteine protease, such as cruzain, containing nitric oxide releasing groups, which also has inhibitory activity in this enzyme class. In these derivatives nitric oxide releasing groups used were furoxan (containing methyl and phenyl substituent) and nitrate ester groups. The variation of aromatic rings substituted and unsubstituted was proposed in order to evaluate the possible structure-activity relationship (SAR) of these analogs. Only N-acylhydrazone series had its biological profile evaluated up to now. The IC50 values of the compounds against the amastigote form of the parasite ranged from >100 µM to 2.88 µM, the last value being comparable to that of reference drug. Cruzain inhibitory activity ranged from 25.2 µM to 2.2 µM. The nitric oxide releasing potential was evaluated using the indirect method of detection and nitrate values ranged between 52.0 µM and 4,232.0 µM. These results are below than those of the standard compound, and there is no direct correlation between the biological activity and nitric oxide releasing potential as well. Further, the two most active compounds (6 and 14) were submitted to permeability and cytotoxicity studies. Compound 6 showed the highest permeability value according to Biopharmaceutics Classification System (BCS), and both compounds showed flow rate lower than 2, indicating no efflux mechanism. In the cytotoxicity studies of these compounds in human cells, the derivative 6 showed selectivity index greater than benznidazole. In molecular modeling studies using exploratory data analysis (HCA and PCA) steric/geometric and electronic properties were considered the most relevant for biological activity. In addition, docking studies were performed and showed that the position of the nitro group on the aromatic ring is important for the interaction with cruzain. Compound 6 did not cause significant changes in cell cycle and DNA fragmentation in human cells, showing to be a promising lead compound for future in vivo studies. Trypanocidal activity, cytotoxicity assay, NO releasing potential and permeability studies of the 23 sulfonylhydrazones and nitrate ester derivatives are being evaluated

Synthesis and microbial screening of 6-pyridin-4-yl-2, 3-dihydro-1Hpyridazin-pyridazin-4-one derivatves.

6-pyridin-4-yl-2, 3-dihydro-1H-pyridazin-4-one derivatives were synthesized by a simple method. The isonicotinic acid hydrazide was made to react with acetaldehyde and acetone. This results into the formation of the respective hydrazones. These hydrazones formed were cyclized to the pyridazine derivatives. All synthesized compounds were subjected to antimicrobial activity.

In-vitro studies of some carbonyl derivatives on liver acid phosphatase.

For a compound to be pharmacologically/ therapeutically active interaction of the compound with biologically significant molecules exists. It may be with a protein molecule, receptor site, enzyme, nucleic acid etc. In the present work we have evaluated the effect of semicarbazones, thiosemicarbazones and hydrazones of simple aryl aldehydes on the activity of liver acid phosphatase.

Relationship of structure and bacteriostasis of 2-(carboxymethoxyl) be nzaldehyde benzoyl hydrazone or their complexes / 中国临床药理学与治疗学

AIM: To study ba cteriostasis activities of ligand (2-(carboxymethoxyl) benzaldehyde benzoyl hyd razone (H 2L)) and their complexes. METHODS: Ligand H 2L and t heir complexes were synthesized. The bacteriostasis activities of H 2L and thei r complexes in vitro were tested with K-B method. RESUL TS: 2-(carboxymethoxyl) benzaldehyde benzoyl hydrazone only showed bact eriostasis activities on Staphyloccus aureus and their complexes had dramatic bacteriostasis activity on Staphylococcus aureus, Escherichia coli, and Bacillus subtilis. Bacteri ostasis ring diameter of Cu-complex was largest. CONCLUSION: L igand H 2L complexes have bacteriostasis activities in vitro. B acteriostasis activities of Cu-complex are strongest among the complexes.