La muestra en ensayos clínicos aleatorizados con análisis interino / Samples in randomized clinical trials with interim analysis

RESUMEN En este artículo se introducen los ensayos clínicos aleatorizados y conceptos básicos de la inferencia estadística. Se presenta como calcular el tamaño de muestra por tipo de desenlace e hipótesis a probar, junto con el código en el lenguaje de programación R para realizar su aplicación. Se presentan cuatro métodos para realizar el ajuste del tamaño de muestra original, cuando se planean análisis interinos. De una manera sencilla y concreta se busca realizar una introducción a estos temas, considerando las expresiones matemáticas que soportan los resultados y su implementación en programas estadísticos disponibles. Con el fin de acercar a los estudiantes de áreas de la salud a la estadística y al uso de programas estadísticos, aspectos poco considerados en su formación.

ABSTRACT This article introduces randomized clinical trials and basic concepts of statistical inference. We present methods for calculating the sample size by outcome type and the hypothesis to be tested, together with the code in the R programming language. We describe four methods for adjusting the original sample size for interim analyses. We sought to introduce these topics in a simple and concrete way, considering the mathematical expressions that support the results and their implementation in available statistical programs; therefore, bringing health students closer to statistics and the use of statistical programs, which are aspects that are rarely considered during their training.

A Simple Scalable Association Hypothesis Test Combining Gene-wide Evidence from Multiple Polymorphisms.

Aims: In single-nucleotide polymorphism (SNP) scans, SNP-phenotype association hypotheses are tested, however there is biological interpretation only for genes that span multiple SNPs. We demonstrate and validate a method of combining gene-wide evidence using data for high-density lipoprotein cholesterol (HDLC). Methodology: In a family based study (N=1782 from 482 families), we used 1000 phenotype-permuted datasets to determine the correlation of z-test statistics for 592 SNPHDLC association tests comprising 14 genes previously reported to be associated with HDLC. We generated gene-wide p-values using the distribution of the sum of correlated zstatistics. Results: Of the 14 genes, CETP was significant (p=4.0×10-5 <0.05/14), while PLTP was significant at the borderline (p=6.7×10-3 <0.1/14). These p-values were confirmed using empirical distributions of the sum of χ2 association statistics as a gold standard (2.9×10-6 and 1.8×10-3, respectively). Genewide p-values were more significant than Bonferronicorrected p-value for the most significant SNP in 11 of 14 genes (p=0.023). Genewide p- values calculated from SNP correlations derived for 20 simulated normally distributed phenotypes reproduced those derived from the 1000 phenotype-permuted datasets were correlated with the empirical distributions (Spearman correlation = 0.92 for both). Conclusion: We have validated a simple scalable method to combine polymorphism-level evidence into gene-wide statistical evidence. High-throughput gene-wide hypothesis tests may be used in biologically interpretable genomewide association scans. Genewide association tests may be used to meaningfully replicate findings in populations with different linkage disequilibrium structure, when SNP-level replication is not expected.

p < 0,05, ¿Criterio mágico para resolver cualquier problema o leyenda urbana? / p <0.05, A magic criterion to solve any problem or an urban legend? / p <0,05, Critério mágico para resolver qualquer problema ou lenda urbana?

Las Pruebas de Hipótesis son el procedimiento de análisis más conocido por los investigadores y utilizado en las revistas científicaspero, a su vez, ellas han sido fuertemente criticadas, su uso ha sido cuestionado y restringido en algunos casos por las inconsistenciasobservadas en su aplicación. Este problema se analiza, en este artículo, tomando como punto de partida los Fundamentos de laMetodología Estadística y los diferentes enfoques que históricamente se han desarrollado para abordar el problema del análisis delas Hipótesis Estadísticas. Resaltándose un punto poco conocido por algunos: el carácter aleatorio de los valores P. Se presentanlos fundamentos de las soluciones de Fisher, Neyman-Pearson y Bayesiana y a partir de ellas se identifican las inconsistenciasdel procedimiento de conducta que indica identificar un valor P, compararlo con el valor del error de tipo I –que usualmente esconsiderado como 0,05- y a partir de ahí decidir las conclusiones del análisis. Adicionalmente se identifican recomendaciones sobrecómo proceder en un problema, así como los retos a enfrentar, en lo docente y en lo metodológico, para analizar correctamente losdatos y determinar la validez de las hipótesis de interés...

Hypothesis testing is a well-known procedure for data analysiswidely used in scientific papers but, at the same time, strongly criticized and its use questioned and restricted in some cases due toinconsistencies observed from their application. This issue is analyzed in this paper on the basis of the fundamentals of the statisticalmethodology and the different approaches that have been historically developed to solve the problem of statistical hypothesis analysishighlighting a not well known point: the P value is a random variable. The fundamentals of Fisher´s, Neyman-Pearson´s and Bayesian´ssolutions are analyzed and based on them, the inconsistency of the commonly used procedure of determining a p value, compare it toa type I error value (usually 0.05) and get a conclusion is discussed and, on their basis, inconsistencies of the data analysis procedureare identified, procedure consisting in the identification of a P value, the comparison of the P-value with a type-I error value –whichis usually considered to be 0.05– and upon this the decision on the conclusions of the analysis. Additionally, recommendations on thebest way to proceed when solving a problem are presented, as well as the methodological and teaching challenges to be faced whenanalyzing correctly the data and determining the validity of the hypotheses...

Os testes de hipóteses são o método de análisemelhor conhecido por pesquisadores e utilizado em revistas científicas; mas por sua vez, têm sido fortemente criticados, seu uso temsido questionado e, em alguns casos restritos pelas inconsistências observadas na sua aplicação. Esse problema é discutido neste artigo,tendo como ponto de partida os Fundamentos da Metodologia Estatística e as diferentes abordagens que historicamente têm sidodesenvolvidas para resolver o problema da analise das Hipóteses Estatísticas. Destacando-se um ponto pouco conhecido por alguns: ocaráter aleatório do p-valor. Apresentam-se os fundamentos das soluções de Fisher, Neyman-Pearson e Bayesiana e delas são identificadasas inconsistências do procedimento de conduta que orienta identificar um p-valor para compará-lo com o valor do erro de tipo I, queé geralmente considerado como 0,05 - e, posteriormente, decidir as conclusões da análise. Além disso, se identificam recomendaçõessobre como proceder num problema, e os desafios a serem enfrentados no ensino e no metodológico, para analisar corretamente osdados e determinar a validade das hipóteses de interesse...

Sisvar: a computer statistical analysis system / Sisvar: um sistema computacional de análise estatística

Sisvar is a statistical analysis system, first released in 1996 although its development began in 1994. The first version was done in the programming language Pascal and compiled with Borland Turbo Pascal 3. Sisvar was developed to achieve some specific goals. The first objective was to obtain software that could be used directly on the statistical experimental course of the Department of Exact Science at the Federal University of Lavras. The second objective was to initiate the development of a genuinely Brazilian free software program that met the demands and peculiarities of research conducted in the country. The third goal was to present statistical analysis software for the Brazilian scientific community that would allow research results to be analyzed efficiently and reliably. All of the initial goals were achieved. Sisvar gained acceptance by the scientific community because it provides reliable, accurate, precise, simple and robust results, and allows users a greater degree of interactivity.

O Sisvar é um sistema de análise estatística que foi lançado em 1996, embora o seu desenvolvimento tenha sido iniciado em 1994. A primeira versão foi desenvolvida em linguagem de programação Pascal e compilada com o Borland Turbo Pascal 3. O Sisvar foi desenvolvido em virtude de algumas razões específicas. O primeiro objetivo foi o de obter um software que pudesse ser usado diretamente no curso de estatística experimental do Departamento de Ciências Exatas da Universidade Federal de Lavras. O segundo objetivo foi o de iniciar o desenvolvimento de um software genuinamente brasileiro, gratuito que atendesse às demandas e peculiaridades das pesquisas realizadas no país. O terceiro objetivo foi o de apresentar um software de análise estatística para a comunidade científica brasileira que permitisse que os resultados da pesquisa pudessem ser analisados de forma eficiente e confiável. Todos os objetivos iniciais foram atingidos. O motivo da aceitação Sisvar pela comunidade científica é decorrente do fato de que ele é capaz de permitir uma maior interatividade com o usuário e produzir análises confiáveis, pelo fato de elas serem exatas, precisas, simples e robustas.