ABSTRACT
Resumen La mayoría de los Errores Innatos del Metabolismo (EIM) no tienen un tratamiento efectivo. Las terapias tradicionales tratan de reducir los sustratos, reemplazar el producto no formado, que puede ser esencial y suplementar con cofactores. También se emplea la activación de vías alternativas para la eliminación de productos intermedios tóxicos, como en el caso de los defectos del ciclo de la urea y para algunas condiciones, se dispone de la terapia de reemplazo enzimático (TRE), del trasplante de células hematopoyéticas y del trasplante hepático. En los últimos años se han desarrollado nuevas estrategias e caces para tratar estas enfermedades. Con esta revisión, se busca explicar de forma sencilla las distintas opciones terapéuticas más recientes, y en algunos casos, tratamientos prometedores para ciertos errores innatos de metabolismo (EIM). En concreto se hará referencia en primer lugar al uso terapéutico de pequeñas moléculas activas, que han surgido en las últimas dos décadas como un enfoque promisorio para el tratamiento de este heterogéneo grupo de trastornos, que incluyen terapia para restauración de la lectura, chaperonas farmacológicas, reguladores de la proteostasis, inhibidores de sustrato e inductores de autofagia. Estas pequeñas moléculas actúan en diferentes niveles celulares, y el conocimiento de los distintos procesos proporciona nuevas herramientas para establecer un tratamiento innovador.
Abstract Most Inborn Errors of Metabolism diseases do not have an effective treatment. Traditional therapies try to reduce substrates, replace non-formed product, which may be essential and supplement with cofactors. Activation of alternative routes for the disposal of toxic intermediates is also employed, as in the case of urea cycle defects for some conditions, enzyme replacement therapy (ERT), Hematopoietic Cell Transplantation and liver transplantation are available. In recent years new effective strategies have been developed to treat these diseases. This review seeks to explain in a simple way the different therapeutic options and, in some cases, promising treatments for certain inborn errors of metabolism (IEM). Specifically, reference will be made first to the therapeutic use of small active molecules, which have emerged in the last two decades as a promising approach for the treatment of this heterogeneous group of disorders, including: read-through therapy, pharmacological chaperones, protease inhibitors, substrate inhibitors and autophagy inducers. These small molecules act on different cellular levels, and the knowledge of the different processes provides new tools to establish an innovative treatment.
Subject(s)
Humans , Metabolism, Inborn ErrorsABSTRACT
El ENaC es un canal que permite el movimiento de Na+ desde el líquido luminal hacia las células en numerosos epitelios reabsortivos y también en otros tejidos como la placenta. ENaC juega un papel crucial en la homeostasis de los electrolitos y volumen de líquido extracelular. Es regulado por numerosas hormonas, incluyendo la aldosterona y bloqueado por el diurético amiloride. El ENaC está formado por tres subunidades homólogas α, β y γ que forman el poro por el cual se mueven los iones Na+. Dos factores regulan la actividad del ENaC. 1) el número de canales insertos en la membrana celular y 2) la probabilidad de apertura o tiempo en que se encuentra abierto el canal. El número de canales es el resultado de un balance entre su síntesis y degradación. La probabilidad de apertura depende de la proteólisis de zonas específicas de las subunidades α y γ por múltiples proteasas dentro de la célula y en el espacio extracelular. Entre las proteasas más estudiadas se encuentran la furina, prostasina, elastasa, plasmina y tripsina. Existen sustancias endógenas que bloquean la actividad de estas proteasas como la aprotinina, la bikunina y la nexina-1 y la expresión de las proteasas y sus inhibidores es regulada a su vez por la aldosterona, la tasa de movimiento de Na y el TFGβ. En este trabajo presentamos algunos ejemplos de esta regulación y su potencial papel en condiciones normales y en ciertas enfermedades como la fibrosis quística, renales e hipertensión.
ENaC is a channel that mediates entry of Na+ from the luminal fluid into the cells in many reabsorbing epithelia and it is also expressed in human placenta. ENaC is crucial in the control of electrolyte and extracellular volume homeostasis. ENaC is regulated by several hormones, including aldosterone and blocked by amiloride and its analogs. ENaC channels are composed by three homologous subunits, α, β and γ that form the pore where Na ions are transported. Two factors regulate the activity of ENaC channels: 1) the number of channels inserted in the membrane and 2) the open probability of the channels or time that the channel is open. The number of channels is the result of a balance between the synthesis and degradation of ENaC channels. The open probability depends on the proteolysis of specific segments in the α and γ subunits of ENaC by multiple proteases inside of the cell or in the extracellular space. Among the most studied proteases are furin, prostasin, elastase, plasmin and trypsin. There are endogenous substances that block the activity of these proteases such as aprotinin, bikunin and nexin-1 and the expression of both, proteases and their inhibitors are controlled by the rate of Na+ movement, aldosterone and TFG-β levels. In this work we present some examples of this regulation and the potential role that this process may play under normal and pathological conditions such as cystic fibrosis, kidney diseases and hypertension.