Nueva variante del gen STAG3 causante de insuficiencia ovárica prematura / New STAG3 gene variant as a cause of premature ovarian insufficiency

RESUMEN Objetivos: describir un caso de falla ovárica secundaria a una variante patogénica homocigota en el gen STAG3 no reportada previamente. Materiales y métodos: paciente de 16 años con amenorrea primaria y ausencia de características sexuales secundarias, en quien se documentó hipotiroidismo autoinmune, pobre desarrollo genital y cintilla gonadal, por lo cual se realizó secuenciación de exorna clínico. Se identificó una variante homocigota patogénica previamente no reportada en el gen STAG3, el cual ha sido relacionado con insuficiencia ovárica prematura (IOP). Conclusiones: en este caso, la realización de exorna clínico fue determinante para identificar una alteración del gen STAG, probablemente asociada a la IOP y el pronóstico a largo plazo de la paciente. Se establece una nueva variante patogénica c.2773delT; p.Ser925Profs*6 del gen STAG3 asociada a la IOP.

ABSTRACT Objectives: To describe a case of ovarian failure secondary to a homozygous pathogenic variant in the STAG3 gene not previously reported. Material and methods: A 16-year-old patient with primary amenorrhea and absence of secondary sexual characteristics, with documented autoimmune hypothyroidism, poor genital and gonadal streak development which prompted the performance of clinical exorne sequencing. A homozygous pathogenic variant not previously reported in the STAG3 gene, which has been associated with premature ovarian insufficiency (POI), was identified. Conclusions: In this case, clinical exorne sequencing was key for identifying a STAG gene abnormality, probably associated with POI and long term prognosis for the patient. A new pathogenic variant c.2773delT; p.Ser925Profs*6 of the STAG3 gene associated with POI was established.

Insuficiencia ovárica primaria en adolescentes: revisión de la literatura a propósito de un caso clínico / Primary ovarian insufficiency in adolescents: review of the literature regarding a clinical case

El objetivo de este manuscrito es realizar una revisión y actualización de la literatura de la insuficiencia ovárica primaria (IOP) en población adolescente, a partir del diagnóstico, manejo y seguimiento de un caso clínico. La insuficiencia ovárica primaria se define como la menopausia en una mujer antes de los 40 años, acompañada de amenorrea, hipogonadismo hipergonadotrópico e infertilidad. Su prevalencia varía entre 1 a 2%, y en mujeres menores de 20 años su prevalencia es un caso de cada 10,000. Aunque se sabe que muchas afecciones pueden llevar a una IOP, la más común es la causa idiopática. La presentación clínica es diversa, y varios trastornos diferentes pueden también, llevar a esta condición. CASO CLÍNICO: Se presenta el caso de una adolescente de 17 años, previamente sana, con historia de amenorrea secundaria, no embarazada, con examen físico general y ginecológico normal. Se solicita estudio analítico complementario resultando con niveles de hormona folículo estimulante (FHS), estradiol (E2) y hormona antimülleriana (AMH) compatibles con una insuficiencia ovárica como la observada en la posmenopausia. Se inicia terapia hormonal (TH) clásica con estradiol y progesterona, siendo posteriormente reemplazada por anticoncepción hormonal combinada (AHC) oral, coincidente con el inicio de vida sexual, con respuesta favorable y sangrados regulares. La IOP tiene graves consecuencias para la salud incluyendo trastornos psicológicos como angustia, síntomas depresivos o depresión, infertilidad, osteoporosis, trastornos autoinmunes, cardiopatía isquémica, y un mayor riesgo de mortalidad. La enfermedad de Hashimoto es el trastorno autoinmune más frecuente asociado a la IOP. Su tratamiento y diagnóstico deben establecerse de forma precoz para evitar consecuencias a largo plazo. La terapia con estrógenos es la base del tratamiento para eliminar los síntomas de la deficiencia de estrógenos, además de evitar las consecuencias futuras del hipogonadismo no tratado. También el manejo debe incluir los siguientes dominios: fertilidad y anticoncepción, salud ósea, problemas cardiovasculares, función psicosexual, psicológica y neurológica, informando a los familiares y a la paciente sobre la dimensión real de la IOP y la necesidad de tratamiento multidisciplinario en muchos casos. CONCLUSIÓN: El caso presentado, pese a ser infrecuente, permite abordar de manera sistematizada el diagnostico de IOP y evaluar alternativas de manejo plausibles para evitar graves consecuencias en la salud, así como conocer respuesta clínica y de satisfacción de la adolescente.

The objective of this manuscript is to review and update the literature on primary ovarian insufficiency (POI) in an adolescent population, based on the diagnosis, management and follow-up of a clinical case. Primary ovarian insufficiency is defined as menopause in a woman before the age of 40, accompanied by amenorrhea, hypergonadotropic hypogonadism, and infertility. Its prevalence varies between 1 to 2%, and in women under 20 years of age its prevalence is one case in every 10,000. Although it is known that many conditions can lead to POI, the most common is the idiopathic cause. The clinical presentation is diverse, and several different disorders can also lead to this condition. CLINICAL CASE: The case of a 17-year-old adolescent, previously healthy, with a history of secondary amenorrhea, not pregnant, with a normal general physical and gynecological examination is presented. A complementary analytical study is requested, resulting in levels of follicle stimulating hormone (FHS), estradiol (E2) and anti-müllerian hormone (AMH) compatible with ovarian insufficiency such as that observed in postmenopause. Classic hormonal therapy (HT) with estradiol and progesterone was started, later being replaced by combined hormonal contraception (CHC), coinciding with the beginning of sexual life, with a favorable response and regular bleeding. POI has serious health consequences including psychological disorders such as distress, depressive symptoms or depression, infertility, osteoporosis, autoimmune disorders, ischemic heart disease, and an increased risk of mortality. Hashimoto's disease is the most common autoimmune disorder associated with POI. Its treatment and diagnosis must be established early to avoid long-term consequences. Estrogen therapy is the mainstay of treatment to eliminate the symptoms of estrogen deficiency, in addition to avoiding the future consequences of untreated hypogonadism. Management should also include the following domains: fertility and contraception, bone health, cardiovascular problems, psychosexual, psychological and neurological function, informing family members and the patient about the real dimension of POI and the need for multidisciplinary treatment in many cases. CONCLUSION: The case, although infrequent, allows a systematic approach to the diagnosis of POI and evaluate plausible management alternatives to avoid serious health consequences, as well as to know the clinical response and satisfaction of the adolescent.

Amenorrea primaria asociada a paciente con cariotipo 45 XX, ROB (13; 14) (q 10; q 10): presentación de un caso / Primary amenorrhea associated with a patient with karyotype 45 XX, ROB (13; 14) (q 10; q 10): case presentation

La función ovárica depende de la expresión de múltiples genes, por lo que las anomalías del cromosoma X y los autosomas revisten gran importancia en la etiología de la insuficiencia ovárica primaria (IOP). Las translocaciones de autosomas en mujeres con IOP son muy raras y solo se han detectado tres casos: dos translocaciones entre los cromosomas 2 y 15 en dos mujeres con cariotipo 46, XX, t (2, 15) (q32.3, q13.3)2; una translocación entre los cromosomas 13 y 14 en una mujer con cariotipo 45, XX, t (13; 14)3; por lo que nuestro caso sería el cuarto reporte de mujeres con translocaciones de autosomas e IOP.

Ovarian function depends on the expression of multiple genes, so Xchromosome abnormalities and autosomes are of great importance in the etiology of primary ovarian insufficiency (IOP). Autosomal translocations in women with IOP are very rare and only three cases have been detected: two translocations between chromosomes 2 and 15 in two women with karyotype 46, XX, t (2, 15) (q32.3, q13.3)2; a translocation between chromosomes 13 and 14 in a woman with karyotype 45, XX, t (13; 14)3 , so our case would be the fourth report of women with autosomal translocations and IOP.

Gestación en paciente con insuficiencia ovárica primaria secundaria a mosaicismo de Síndrome de Turner / Pregnancy in a patient with primary ovarian insufficiency owing to a mosaicism of Turner Syndrome

RESUMEN La Insuficiencia Ovárica Primaria se define por una amenorrea secundaria de al menos cuatro meses de duración, deficiencia de esteroides sexuales (estradiol) y altas concentraciones séricas de hormona folículoestimulante (FSH) con al menos un mes de diferencia entre estas determinaciones, en mujeres menores de 40 años. Es una causa insidiosa de infertilidad pero en algunas ocasiones es transitoria y permite una gestación espontánea. El Síndrome de Turner es un trastorno genético caracterizado por la pérdida o anomalías estructurales de un cromosoma X y que afecta a 1 de cada 2.500 mujeres nacidas vivas. Las manifestaciones clínicas varían entre pacientes, pero generalmente se relaciona con talla baja, coartación aórtica, disgenesia gonadal e insuficiencia ovárica primaria. Las técnicas de reproducción asistida como la criopreservación de ovocitos y de tejido ovárico, la maduración in vitro o la donación de ovocitos ofrecen opciones reproductivas en aquellos casos en los que no se produzca un embarazo espontáneo.

ABSTRACT Primary Ovarian Insufficiency is considered a secondary amenorrhea of at least four months duration, sex steroid deficiency (estradiol) and high serum concentrations of follicle stimulating hormone (FSH) with at least one month difference between these determinations, in women under 40 years. It is an insidious cause of infertility but sometimes it is transient and allows a spontaneous pregnancy. Turner syndrome is a genetic disorder characterized by the loss or structural abnormalities of an X chromosome that affects 1 in 2,500 women born alive. Clinical manifestations vary among patients, but it is usually associated with short stature, aortic coarctation, gonadal dysgenesis, and primary ovarian failure. Assisted reproduction techniques such as cryopreservation of oocytes and ovarian tissue, in vitro maturation or oocyte donation offer reproductive options in those cases in which there is no spontaneous pregnancy.

Fragilidad del X y otras entidades asociadas al gen FMR1: estudio de 28 familias afectadas / Fragile X syndrome and other entities associated with the FMR1 gene: Study of 28 affected families

El síndrome de fragilidad del cromosoma X es la causa de discapacidad intelectual heredable más frecuente. Asociado a trastornos del espectro autista en un tercio de los pacientes, afecta, con mayor prevalencia, a los varones. Se debe a una expansión de trinucleótidos CGG (citosina, guanina, guanina), llamada mutación completa en el locus Xq27.3 del gen FMR1, que conduce a la hipermetilación en el promotor del gen y reduce los niveles de expresión de FMRP, una proteína implicada en la maduración y plasticidad sináptica. Una expansión menor de CGG es la causa de insuficiencia ovárica primaria y del síndrome de temblor/ataxia asociado a X frágil, caracterizado por ataxia cerebelosa progresiva, de inicio tardío, y temblor de intención. En el presente estudio de serie de casos, se analiza la segregación de mutaciones del gen FMR1 en diferentes familias y la variabilidad de expresión clínica que llevó a la consulta genética.

The fragile X syndrome occurs due to an expansion of CGG trinucleotides, called full mutation, which is found at the Xq27.3 locus of the FMR1 gene. It is the most common cause of inherited intellectual disability. Associated with autistic spectrum disorders in one third of the patients, it affects males with higher prevalence. It also leads to hypermethylation of the gene promoter, silencing it and reducing the expression levels of FMRP, a protein involved in synaptic maturation and plasticity. A lower expansion causes primary ovarian failure syndrome as well as tremor and ataxia syndrome characterized by progressive cerebellar ataxia of late onset and intention tremor. In the present case-control study we analyze the segregation of mutations of the FMR1 gene in different families and the variability of expression that led to the genetic consultation.

Perfil clínico y epidemiológico de la insuficiencia ovárica primaria en la consulta endocrino-ginecológica de dos instituciones de salud de Medellín, Colombia / Clinical and epidemiological profile of primary ovarian failure in gynecological endocrine consultation in two health institutions in the city of Medellin, Colombia

Resumen OBJETIVO: Determinar el perfil clínico y epidemiológico de las pacientes con insuficiencia ovárica primaria atendidas en la consulta endocrino-ginecológica de dos instituciones de salud de Medellín, Colombia. MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio descriptivo, transversal y retrospectivo efectuado en pacientes con insuficiencia ovárica primaria atendidas en la consulta médica de endocrinología entre 2017 y 2018. Para el análisis se calcularon frecuencias absolutas y relativas para las variables cualitativas, para las cuantitativas, mediana. RESULTADOS: Se incluyeron 25 pacientes con edad promedio de 32.9 años. La edad promedio a la menarquia y amenorrea definitiva fue de 12.05 años y 28.5 años, respectivamente. Alrededor de los 28.7 años recibieron el diagnóstico; la menor y mayor edad al diagnóstico fue de 13 y 42 años, respectivamente. Se encontró que 21 de 25 pacientes tuvieron amenorrea secundaria, 14 de 25 ciclos regulares. Los síntomas más frecuentes fueron: bochornos en 11 de 25, 8 de 25 sudoración y 5 de 25 depresión. CONCLUSIONES: Las pacientes con insuficiencia ovárica primaria tienen un perfil clínico sumamente variable en cuanto a evolución de la enfermedad; sin embargo, casi todas las de este estudio tuvieron coincidencia en síntomas y signos. Es importante que se efectúen más estudios a este respecto que permitan ampliar la información epidemiológica local y nacional.

Abstract OBJECTIVE: To determine the clinical and epidemiological profile of primary ovarian failure in gynecological endocrine consultation in two health institutions in the city of Medellin. MATERIALS AND METHODS: retrospective cross-sectional descriptive study, in which the study population were adult women with primary ovarian failure who attended the endocrinological medical consultation from 2017 to 2018. The source of the information were clinical histories of patients with primary ovarian failure who attended this consultation. For the analysis, absolute and relative frequencies were calculated for the qualitative variables, for the quantitative ones, the median was used. RESULTS: twenty-five women who met the eligibility criteria were included; The average age of the patients was 32.96 years. The mean age of menarche and definitive amenorrhea of the patients was 12.05 years and 28.57 years respectively, at approximately 28.73 years of age, the patients were diagnosed with primary ovarian insufficiency, the lowest and highest age of diagnosis was at 13 and 42 years respectively. 21/25 patients had secondary amenorrhea, 14/25 of the patients had regular cycles. The most common symptoms were heats 11/25, sweating (8/25) and depression (5/25). CONCLUSIONS: Women with primary ovarian failure had a clinical profile with wide variation regarding the development of the disease, however, they match in most symptoms and signs. It's important to continue studying and expanding the information about epidemiology in national and international context.

Características clínico-bioquímicas de la insuficiencia ovárica primaria. Experiencia institucional de 12 años / Clinical-biochemical characteristics of the primary ovarian failure. An institutional experience of 12 years

Resumen Objetivo: Evaluar las características clínicas y bioquímicas de las pacientes con insuficiencia ovárica primaria. Materiales y métodos: Estudio observacional, ambispectivo y analítico, efectuado en pacientes atendidas entre los años 2005 a 2017 en el Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes con diagnóstico de insuficiencia ovárica primaria. Las pacientes se clasificaron en grupos según el origen del padecimiento. Se utilizó la prueba de ANOVA con corrección de Bonferroni para identificar diferencias en las variables cuantitativas en los cuatro grupos de estudio. Se realizó un modelo no lineal de tipo CHAID (X2 automatic interaction detector), con la finalidad de predecir la edad al inicio de la terapia hormonal, según el origen de la insuficiencia ovárica. Resultados: Se estudiaron 98 pacientes; 70 de ellas (71%) se clasificaron idiopáticas; 16 (17%) cromosómicas y 12 (12%) autoinmunitarias órgano-específicas. En las características clínicas se observó que las pacientes con etiología cromosómica tuvieron menopausia espontánea antes de los 30 años (80%); en las de causa quirúrgica fue después de los 30 años (53.8%). En relación con la densidad mineral ósea las mujeres con insuficiencia ovárica primaria de origen cromosómico resultaron con menos masa ósea al momento del diagnóstico en comparación con las demás causas; la columna lumbar (L1 a L4) resultó la más afectada. Conclusión: La principal causa de la insuficiencia ovárica primaria espontánea en la muestra estudiada fue idiopática, seguida de la cromosómica y autoinmunitaria órgano-especifica. El 12% tenía antecedente familiar, en primer grado, de insuficiencia ovárica primaria. Es obvia la necesidad de la asesoría genética.

Abstract Objective: Evaluate the clinical and biochemical characteristics of patients with primary ovarian failure. Materials and Methods: An observational, cross-sectional and ambispective study carried out in patients treated between 2005 and 2017 in the National Institute of Perinatology with a diagnosis of primary ovarian failure. The patients were classified into groups according to the origin of the condition. The ANOVA test with Bonferroni correction was used to identify differences in the quantitative variables in the four study groups. A nonlinear model of CHAID type (X2 automatic interaction detector) was performed, with the purpose of predicting the age at the beginning of the hormonal therapy according to the origin of the ovarian insufficiency. Results: 98 patients were studied; 70 of them (71%) were classified idiopathic; 16 (17%) chromosomal and 12 (12%) autoimmune organ-specific. In the clinical characteristics, it was observed that patients with chromosomal etiology had spontaneous menopause before the age of 30 (80%); in those of surgical origin it was after 30 years (53.8%). In relation to bone mineral density, women with primary ovarian insufficiency of chromosomal origin were found to have less bone mass at the time of diagnosis compared to the other causes; the lumbar spine (L1 to L4) was the most affected. Conclusion: The main cause of spontaneous primary ovarian failure in the sample studied was idiopathic, followed by chromosomal and organ-specific autoimmune. 12% had a family history, in first grade, of primary ovarian failure. The need for genetic counseling is obvious.