Biterapia con atazanavir/ritonavir más raltegravir versus terapia triple en segunda línea: Ensayo ARTE / ATV/r+RAL (DT) after failure with NNRTI

Antecedentes: La terapia dual ha surgido como un nuevo concepto para el tratamiento del VIH. Este estudio tenía como objetivo comparar un régimen dual basado en ATV/r + RAL (TD) frente a estándar de tres drogas con ATV/r + TDF/FTC (TT) luego del fracaso de un primer esquema ba-sado en INNTR.ClinicalTrials.gov, Número: NCT01829802.Método: Estudio piloto abierto, multicéntrico y aleatoriza-do. Resultado primario: proporción de sujetos con ARN del VIH-1 menor a 50 copias/mL en semana 48 (S48). Resulta-dos secundarios: discontinuaciones asociadas a eventos adversos (EA), tiempo transcurrido hasta la supresión viral, desarrollo de mutaciones de resistencia a la integrasa y proteasa, cambio en recuento de CD4. Resultados: De los 57 participantes seleccionados, 34 fue-ron asignados aleatoriamente para recibir: TD (n: 18) o TT (n: 16). En semana 48, 67% (n: 12/18) en TD tuvo respues-ta virológica y 88% (n: 14/16) en rama según el análisis FDA, intención de tratamiento/expuestos (p = NS) y 73% (TD) y 93% (TT) según análisis por protocolo (p = NS). El cambio de CD4 entre basal - S48: +119 y +52 células/µL en DT y TT, respectivamente. Cuatro participantes en TD y uno en TT presentaron fracaso virológico en la semana 48. Un participante desarrolló una mutación de resistencia a integrasa (155H).Conclusión: ATV/r+RAL como terapia dual de segunda línea mostró una tendencia al fracaso virológico más frecuente, en comparación con TT, aunque el estudio piloto no tenía potencia para demostrar esta diferencia. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, Número: NCT01829802

Background: Dual therapy has emerged as a novel concept for HIV treatment. This study was aimed at comparing a nucleoside-sparing dual regimen consisting of ATV/r + RAL (DT) vs standard therapy of ATV/r + TDF/FTC (TT) among individuals failing first NNRTI-containing treatment.Methods: Randomized multicenter open-label pilot study. Primary outcome: proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA below the limit of detection (<50 copies/mL) at 48 weeks (W48). Secondary outcomes: proportion of discontinuation due to adverse events (AEs), time until viral suppression, time until loss of virological response, development of integrase resistance mutations, and absolute change in CD4 counts. The primary outcome was analyzed using the FDA snapshot analysis.Results: Out of 57 participants screened, 34 were randomized to receive: DT (n: 18) or TT (n: 16). At W48, virological response was achieved in 67% (n: 12/18) of participants receiving DT and 88% (n: 14/16) receiving TT by FDA snapshot analysis (p = NS) and 73% and 93% by per-protocol analysis (p = NS). CD4 cell count median change from baseline to W48 was +119 and + 52 cell/µL in DT and TT, respectively. Four participants receiving DT and one TT presented virological failure at W48, with low pVL. One participant developed an integrase resistance mutation (155H) and suppressed later on TT.Conclusion: ATV/r+RAL as second-line therapy showed a trend to more frequent virological failure, compared to TT, although the study was unpowered to prove this difference. No major differences were seen in tolerance or toxicity.This study is registered with ClinicalTrials.gov, Number: NCT01829802

Comparación entre terapia basada en dolutegravir o efavirenz en población con Virus de Inmunodeficiencia Humana / Comparison between dolutegravir or efavirenz-based therapy in population with Human Inmunodeficiency Virus

En el año 2018 la Organización Mundial de la Salud (OMS) actualizó sus recomendaciones para el tratamiento en infecciones por Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), estableciendo el régimen basado en dolutegravir como primera línea y el régimen basado en efavirenz como línea alternativa, posteriormente en el año 2019 Honduras introdujo dolutegravir para su uso en hombres y mujeres con métodos de planificación familiar. Objetivo: Comparar la efectividad entre dolutegravir y efavirenz para lograr la supresión viral en población con infección por VIH en el Servicio de Atención Integral del Hospital Mario Catarino Rivas (SAI-HMCR) en el período 2017-2020. Pacientes y métodos: Estudio observacional retrospectivo, que se realizó en el SAI-HMCR en Honduras. Se estudió la población mayor de 18 años con diagnóstico nuevo de VIH que inició tratamiento antirretroviral (TAR) con base en dolutegravir en el período 2019-2020, y se comparó con los que iniciaron TAR con base en efavirenz en el período 2017-2018. Resultados: La mediana (rango intercuartil) de carga viral basal fué de 8,658 copias/ml (1,036-27,710) en el grupo con efavirenz y 44,303 copias/ml (2,040-115,240) en el grupo con dolutegravir; la carga viral a las 24 semanas de terapia fue de 0 copias/ml (0-139) y 40 copias/ml (40-90) respectivamente. Conclusiones: La terapia basada en dolutegravir es superior a la terapia basada en efavirenz para lograr la supresión viral y aumentar el conteo de linfocitos T CD4...(AU)

Perfil lipídico e inhibidores de integrasa: revisión sistemática y metaanálisis / Lipid profile and integrase inhibitors: a systematic review and metaanalysis

Resumen Introducción: en pacientes con virus de inmunodeficiencia humana algunos antirretrovirales afectan el perfil lipídico incrementando el riesgo cardiovascular. Hay evidencia de que los inhibidores de integrasa afectan poco al perfil lipídico. El presente estudio buscó evaluar la mejor evidencia disponible sobre cambios en lípidos de pacientes con virus de inmunodeficiencia humana que cambiaron su terapia antirretroviral a esquemas con inhibidores de integrasa. Métodos: revisión sistemática de la literatura con intención metaanalítica. A partir de la pregunta: "En pacientes mayores de 16 años con virus de inmunodeficiencia humana, los esquemas antirretrovirales que incluyen inhibidores de integrasa comparados con aquellos esquemas antirretrovirales que no los incluyen, ¿presentan cambios en el perfil lipídico?" se extrajeron palabras clave para búsqueda de la evidencia publicada entre 1997 y diciembre 2019. Se incluyeron estudios experimentales y observacionales y su calidad fue evaluada. Se realizó análisis por inhibidor de integrasa y parámetro lipídico buscándose síntesis cuantitativa de la evidencia. Resultados: se identificaron 17 estudios relevantes susceptibles de síntesis de la evidencia con un total de 5 683 pacientes. De estos, 2 878 entraron a síntesis cuantitativa. Acorde a lo encontrado, los inhibidores de integrasa presentan mejor perfil lipídico comparados a otros antirretrovirales. Dolutegravir fue el que mostró mejor perfil lipídico cuando la comparación se hizo con inhibidores de proteasa. Raltegravir tuvo mejor perfil lipídico comparándolo con inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos. Conclusiones: el uso de inhibidores de integrasa es un factor relevante en el control del riesgo cardiovascular en pacientes con virus de inmunodeficiencia humana.

Abstract Introduction: some antiretrovirals affect the lipid profile in human immunodeficiency virus patients increasing their cardiovascular risk. Integrase inhibitors generate little lipid alteration. The present study evaluated the best available evidence about changes in the lipid profile in human immunodeficiency virus patients who had switch from different antiretroviral therapies to schemes with integrase inhibitors. Methods: a systematic review with meta-analytic intention was carried out. From the question "How does antiretroviral schemes with integrase inhibitors impact in lipid profile in human immunodeficiency virus patients compared to antiretroviral schemes without integrase inhibitors?" an evidence search was done. Articles from experimental and observational studies were included and the quality was evaluated. An analysis by integrase inhibitor and lipid parameters was performed. Results: 17 relevant studies were identified and 2 878 patients were included in the quantitative synthesis. According to evidence, integrase inhibitors had a better lipid profile compared to other antiretrovirals. Dolutegravir had a better metabolic profile when it was compared with protease inhibitors. Raltegravir had a better lipid profile when it was compared to non-nucleoside analog reverse transcriptase inhibitors. Conclusions: integrase inhibitors are a relevant factor for cardiovascular risk control in patients with human immunodeficiency virus.

Identificación de mutaciones asociadas con resistencia a inhibidores de la transferencia de cadena de integrasa en pacientes VIH-1 positivos naive para tratamiento antirretroviral en Medellín, Colombia / Identification of mutations associated with resistance to Integrase Strand Transfer Inhibitors (INSTI) in ART-naïve HIV- 1 patients in Medellin, Colombia

Objetivo: Estimar las frecuencias de mutaciones y de polimorfismos adicionales asociados con resistencia a los fármacos inhibidores de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Metodología: Estudio descriptivo, de corte transversal, en individuos VIH-1 positivos de la ciudad de Medellín, quienes no habían recibido tratamiento antirretroviral. En ellos se determinó, a través del método de 2-dideoxinucleótidos y el sistema ABI3730XL, la secuencia del gen de la integrasa del VIH-1 a partir del ARN viral circulante, la cual fue analizada en la base de datos de resistencia a medicamentos antirretrovirales de la Universidad de Stanford y según reportes de literatura científica. Resultados: Se encontraron las siguientes mutaciones (con sus respectivas frecuencias): una mutación mayor, E138K (1/46), tres mutaciones accesorias G163E (3/46), L74I (3/50) y E157Q (2/48), una mutación no polimórfica A128T (1/49) y otras dos mutaciones potencialmente asociadas con resistencia a inhibidores de integrasa S230N (9/39) y S119P/R/T (4/47, 2/47 y 14/47, respectivamente). Conclusiones: En las secuencias analizadas, llama la atención la presencia de al menos una mutación asociada a resistencia a inhibidores de integrasa en el 14% de los individuos estudiados, sugiriendo una pobre presión selectiva de este tipo de fármacos en la población viral circulante en la zona.

Aim: To estimate the frequencies of major and accessory mutations, as well as additional polymorphisms associated with resistance to human immunodeficiency virus type 1 (VIH-1) integrase strand transfer inhibitors. Materials and methods: Descriptive cross-sectional study, focused on HIV-1 positive individuals from Medellín, recruited between 2013 and 2015, and that had not received antiretroviral therapy. In these patients, the sequence from HIV-1 integrase was determined from circulating viral RNA through Sanger chain termination method with the ABI3730XL system, and the sequences were analyzed using the HIV Drug Resistance Database from the University of Stanford, together with previous literature reports. Results: The following mutations associated with resistance to integrase strand transfer inhibitors, along with its respective frequencies, were found: one major mutation, E138K (1/46), three accessory mutations, G163E (3/46), L74I (3/50) and E157Q (2/48); one non-polymorphic mutation, A128T (1/49); and two mutations potentially associated with resistance to integrase strand transfer inhibitors, S230N (9/39) and S119P/R/T (4/47, 2/47 and 14/47, respectively). Conclusions: In the sequences analyzed, it is noteworthy the presence of at least one mutation related with resistance to integrase inhibitors in 14% of the studied patients, suggesting a poor selective pressure of this kind of drugs in the circulating viral population in our region.

Inhibidores de Transferencia de la Cadena de Integrasa: Bases para su uso en la práctica clínica / Integrase Strand Transfer Inhibitors: Bases for its use in the clinical practice

Los inhibidores de transferencia de la cadena de integrasa (INSTI) son medicamentos cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear el proceso de integración del ADN proviral al ADN del hospedero mediante la unión al sitio catalítico de la integrasa viral y de esta manera evitar su replicación. Actualmente se cuenta con la aprobación INSTI de primera y segunda generación, presentan similitud en su mecanismo de acción, cambios en su estructura que modifican su barrera genética, pero mantienen su perfil de seguridad y efectividad. Desde su aprobación en el año 2007, se han llevado a cabo múltiples estudios clínicos cuyos resultados han permitido avanzar en el conocimiento de su efectividad en diferentes escenarios clínicos; (pacientes naive, experimentados, esquemas de simplificación y profilaxis, así, como en el conocimiento de su perfil de mutaciones de resistencia). En el presente artículo se hizo una revisión de los miembros de esta familia de antirretrovirales (ARV).

Integrase strand transfer inhibitors (INSTI) are drugs whose mechanism of action consists of blocking the integration process of the proviral DNA to the host DNA by binding to the catalytic site of the viral integration and thus preventing its replication. Currently it has the approval of INSTI of first generation, two of second generation and in process of approval of a third of second generation. The two generations has similitude in its mechanisms of action, changes in its structures that modify its genetic barrier, but keeping his security and effectiveness profile. Since the approval of INSTI´s in 2007 to date, multiple clinical studies have been carried out, whose results have allowed us to advance in the knowledge of their effectiveness in different clinical scenarios; (naive patients, experienced patients, simplification and prophylaxis schemes, as well as in the knowledge of their profile of resistance mutations). In the present article, we made a review of the members of this family of antiretrovirals (ARV).

¿Es posible que se genere resistencia al dolutegravir cuando se utiliza este agente en el tratamiento de primera línea? / Is resistance to Dolutegravirpossible when this drug is used in first-line therapy?

Dolutegravir (DTG) es un inhibidor de la integrasa del VIH aprobado recientemente como tratamiento por la FDA (Food and Drug Administration) en los Estados Unidos. Utilizado como parte de un tratamiento de primera línea, DTG es el único tratamiento antirre-troviral frente al cual no se ha seleccionado resistencia en la clínica. Nuestra teoría es que esto se debe al prolongado tiempo de unión del DTG a la enzima integrasa así como a una capacidad de replicación muy disminuida por parte de los virus que podrían volverse resisten-tes al DTG. Además, conjeturamos que DTG podría ser utilizado en estrategias que apunten a la erradicación del VIH

Dolutegravir (DTG)is an HIV integrase inhibitor that was recently approved for therapy by the Food and Drug Administration in the United States.When used as part of first-line therapy,DTG is the only HIV drug that has not selected for resistance mutations in the clinic. We believe that this is due to the long binding time of DTG to the integrase enzyme as well as greatly diminished replication capacity on the part of viruses that might become resistant to DTG.We further speculatethat DTG might be able to be used in strategies aimed at HIV eradication

¿Es posible que se genere resistencia al dolutegravir cuando se utiliza este agente en el tratamiento de primera línea? / Is resistance to Dolutegravirpossible when this drug is used in first-line therapy?

Dolutegravir (DTG) es un inhibidor de la integrasa del VIH aprobado recientemente como tratamiento por la FDA (Food and Drug Administration) en los Estados Unidos. Utilizado como parte de un tratamiento de primera línea, DTG es el único tratamiento antirretroviral frente al cual no se ha seleccionado resistencia en la clínica. Nuestra teoría es que esto se debe al prolongado tiempo de unión del DTG a la enzima integrasa así como a una capacidad de replicación muy disminuida por parte de los virus que podrían volverse resistentes al DTG. Además, conjeturamos que DTG podría ser utilizado en estrategias que apunten a la erradicación del VIH...

Dolutegravir (DTG) is an HIV integrase inhibitor that was recently approved for therapy by the Food and Drug Administration in the United States. When used as part of First-line therapy, DTG is the only HIV drug that has not selected for resistance mutations in the clinic. We believe that this is due to the long binding time of DTG to the integrase enzyme as well as greatly diminished replication capacity on the parte of viruses that might become resistant to DTG. We further speculatethat DTG might be able to be used in strategies aimed at HIV eradication...

Influence of Mg2+ ions on the interaction between 3,5-dicaffeoylquinic acid and HTLV-I integrase / Influencia de los iones Mg+2 sobre la interacción entre el ácido 3,5- dicafeoilquínico y la integrasa del HTLV-I / Influência dos íons Mg2+ sobre a interação entre o ácido 3,5-dicafeoilquínico e a integrase do HTLV-I

Objective. Using molecular simulation, we studied the influence of Mg2+ ions on the binding mode of HTLV-I Integrase (IN) catalytic domain (modeled by homology) with the 3,5- Dicaffeoylquinic Acid (DCQA). HTLV-I Integrase homology model was built using template-like crystallographic data of the IN catalytic domain solved for Avian Sarcoma Virus (VSA, pdb: 1VSD). Materials and methods. In order to analyze the role of Mg2+ in the interaction or coupling between 3,5-DCQA and Integrase, three models were created: i) in the absence of Mg2+ ions, ii) with a Mg2+ ion coordinated at Asp15 and Asp72 and iii) model with two Mg2+ ions coordinated at Asp15-Asp72 and Asp72-Glu108. Coupling force and binding free energy between 3,5-DCQA and HTLV-I IN were assessed in the three models. Results. The lowest docking score and free energy binding were obtained for the second model. Mg2+ ion strongly affected the coupling of the inhibitor 3,5-DCQA with HTLV-I catalytic domain of Integrase, thus revealing a strong interaction in the ligand-protein complex regardless of the ligand-catalytic interaction sites for all three models. Conclusion. Altogether, these results strengthen the hypothesis that the presence of one Mg2+ ion could enhance the interaction in the complex by decreasing free energy, therefore increasing the affinity. Moreover, we propose 3,5-DCQA as an important pharmacophore in the rational design of new antiretroviral drugs.

Objetivo: Usando simulación molecular, estudiamos la influencia de los iones Mg2+ en la interacción del dominio catalítico de la integrasa HTLV-I (IN) (modelado por homología) con el ácido 3,5-Dicafeoilquínico (DCQA). Materiales y métodos. El modelo por homología de la HTLV-I IN fue construido usando como molde la estructura cristalina de la IN del virus del sarcoma aviar (VSA, pdb: 1VSD). Para analizar el rol de los iones Mg2+ en la interacción con el DCQA y la integrasa, tres modelos fueron creados: i) en ausencia de iones Mg2+, ii) con un ion Mg2+ coordinado con Asp15 y Asp72 y iii) con dos iones Mg2+ coordinados con Asp15-Asp72 y Asp72-Glu108. Las fuerzas de interacción y la energía libre de unión entre el DCQA y la HTLV-I IN fueron calculadas en los tres modelos. Resultados. El puntaje más bajo en el docking y la menor energía libre fueron obtenidos para el modelo con un solo ion de Mg2+. El Mg2+ afecta fuertemente el acoplamiento del inhibidor DCQA con el dominio catalítico de la HTLV-I IN, revelando una fuerte interacción entre el complejo ligando-proteína que es independiente del sitio catalítico de los tres modelos usados. Conclusión. Los resultados sugieren que la presencia de un ion de Mg² + podría incrementar la interacción en el complejo debido a la disminución de la energía libre, intensificando así la afinidad. Por lo que, proponemos al DCQA como farmacóforo para el diseño de drogas antiretrovirales.

Objetivo. Usando simulação molecular, estudamos a influência dos íons Mg2+ na interação do domínio catalítico da integrase HTLV-I (IN) (modelado por homologia) com o ácido 3,5-dicafeoilquínico (3,5-diCQA). Materiais e métodos. O modelo de homologia da HTLV-I IN foi construído utilizando como fôrma a estrutura cristalina da IN de vírus do sarcoma aviário (VSA, pdb: 1VSD). Para analisar o papel dos íons Mg2+ na interação com o 3,5-diCQA e a integrase, três modelos foram criados: i) na ausência de íons Mg2+, ii) com um íon Mg2+ coordenado com Asp15 e Asp72 e, iii) com dois íons Mg2+ coordenados com Asp15-Asp72 e Asp72-Glu108. As forças de interação e a energia livre de ligação entre o 3,5-diCQA e a HTLV-I IN foram calculadas nos três modelos. Resultados. A pontuação mais baixa no docking e a menor energia livre foram obtidas para o modelo com um único íon de Mg2+. O Mg2+ afeta fortemente o acoplamento do inibidor 3,5-diCQA com o domínio catalítico da HTLV-I IN, revelando uma forte interação entre o complexo ligando-proteína que é independente do sítio catalítico dos três modelos utilizados. Conclusão. Os resultados sugerem que a presença de um íon Mg2+ poderia aumentar a interação no complexo devido à diminuição da energia livre, aumentando assim a afinidade. Assim, propomos ao 3,5-diCQA como farmacóforo para a fabricação de medicamentos antirretrovirais.

Resistencia a los inhibidores de la integración del Virus de la Inmunodeficiencia Humana Tipo I: [revisión] / Resistance to inhibitors of the Human Immunodeficiency Virus Type I integration: [review]

En esta revisión, se resume el rol de la integrasa en la infección por VIH-1, el mecanismo de los inhibidores de la integrasa y la resistencia, con énfasis en el Raltegravir (RAL), el primer inhibidor de la integrasa autorizado para tratar la infección por VIH-1.

This review will summarize the role of integrase in HIV-1 infection, the mechanism of integrase inhibitors and resistance with an emphasis on Raltegravir (RAL), the first integrase inhibitor licensed to treat HIV-1 infection.

Inhibidores de la integrasa y raltegravir en el manejo de la infección por vírus de la inmunodeficiencia humana en la era de la resistencia a múltiples medicamentos: [revisión] / Integrase Inhibitors and raltegravir use in the management of HIV infection in the era of multidrug resistance: [review]

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana ha generado un impacto mundial que ha sobrepasado los cálculos iniciales previstos para esta enfermedad. En la actualidad, se hace necesaria la búsqueda de nuevos medicamentos antirretrovirales dentro de las familias de medicamentos conocidas, pero, aún más importante, es la búsqueda de nuevos blancos terapéuticos sobre los cuales incidan los fármacos a los que no ha estado expuesto el virus y, asimismo, ante los cuales no presentan resistencia natural. Los inhibidores de la integrasa constituyen la familia de medicamentos antirretrovirales más recientemente aprobada para uso clínico. El raltegravir es un medicamento nuevo, con atributos importantes que lo hacen una herramienta que se debe tener en cuenta en esquemas de rescate, terapia de cambio y acorde con la consideración de paciente naive, es decir, sin tratamiento previo con este fármaco.

Immunodeficiency virus infection in humans (HIV) has generated a worldwide impact exceeding initial estimates for this disease. At present, it is necessary to search for new antiretroviral drugs within the families of known medication, but the search for new therapeutic objectives under the effect of medication which has not been exposed to the virus and, therefore without natural resistance to it, is even more important. Integrase inhibitors are the family of antiretroviral medication most recently approved for clinical use; raltegravir is a new drug with important attributes that make it a tool to be considered in rescue regimens, change therapies, and naïve patient particular cases.

Aislamiento de Staphylococcus epidermidis portador de integrón clase 1en un paciente con sepsis neonatal / Isolation of Staphylococcus epidermidis strain carrier of the class one integron in a septic neonatal patient

Objetivo. Determinar la presencia y secuencia del integrón clase I en un aislamiento clínico de Staphylococcus epidermidis proveniente de un neonato con diagnóstico de sepsis. Materiales y métodos. En una cepa de S. epidermidis, aislada de una muestra de hemocultivo de un neonato, se realizaron las pruebas de identificación microbiológica, susceptibilidad antimicrobiana y la caracterización molecular de los genes aac6'-aph2'', mecA, el gen de la integrasa intI1 y el gen casete aac6'. Resultados. Se identificó el gen de la integrasa intl1 y mediante secuenciación de nucleótidos se encontró una homología del 78% con las secuencias reportadas en la base de datos del NCBI para bacterias Gram negativas. También se evidenció el casete genético aac6' presente dentro del integrón clase 1, el cual acetila los aminoglucósidos para conferir resistencia a este antibiótico; como parte de la caracterización molecular se encontró la presencia del gen (aac6'-aph2''), que codifica para una enzima bifuncional que inactiva a los aminoglucósidos, y el gen mecA que confiere resistencia a los ß-lactámicos. En las pruebas de susceptibilidad se encontró resistencia a ampicilina, oxacilina y gentamicina. Conclusiones. Se reporta por primera vez en Colombia, la secuencia del gen de la integrasa intl1 en un aislamiento de S. epidermidis, proveniente de un recién nacido con sepsis neonatal de la unidad de cuidados intensivos en un hospital de tercer nivel de Bogotá. Esta integrasa ha sido relacionada sólo en integrones clase 1, los cuales se han asociado a multirresistencia en aislamientos clínicos en bacterias Gram negativas. El hallazgo de este mecanismo de resistencia, en el presente estudio realizado en una bacteria Gram positiva, sugiere la relación con transferencia horizontal de genes de resistencia entre especies, efectuado mediante la...

Objective: To determine the presence and the sequence of the class one integron in a Staphylococcus epidermidis strain isolated from a septic neonatal patient. Materials and methods: The S. epidermidis strain was isolated from a blood culture of a newborn. The microbiological identification, test of sensitivity and molecular characterization of the integrase gene int/1, the cassette gene aac6; aac6'aph2'' resistant gene to aminoglycoside antibiotics and mecA gene resistant to ß-lactamics were realized. Results: The nucleotide sequence of the integrase gen intl1 in S. epidermidis is reported, which showed a 78% similarity to the reported sequence of the NCBI data base in Gram negative bacteria. The gene cassette aac6 aac6' (aminoglycoside acetilation) was also identified within the class one integron confering aminoglycoside resistance. Through molecular characterization we also found the aminoglycoside ß-lactamics resistance genes (aac6'aph2'y mecA'); the susceptibility tests showed resistance to ampicilin, oxacilin and gentamicin. Conclusions: The nucleotide sequence of the integrase gen int/1 is reported for the first time in Colombia in a S. epidermidis strain isolated from a septic neonatal patient, at the neonatal care unit of a third level hospital in Bogotá. This integrase in class one integron was reported, which has shown multiresistance association in clinical isolates in Gram negative bacteria. The resistance mechanism found during this approach realized in Gram negative bacteria showed the evidence of an interspecies horizontal transfer especially by gene transfer or by moving elements such as integrons and gene cassettes.The molecular character of the causing agent of sepsis is important for epidemiological control of the infection and treatment in the newborn.

Modelación molecular y variación estructural de las integrasas de dos retrovirus humanos: HTLV-I y VIH-1 / Molecular modeling and structural variation of two human retrovirus integrases: HTLV-I and HIV-1

Objetivo: Analizar las características moleculares y de variación de secuencias de las integrasas del HTLV-I y del VIH-1 y sus variantes poblacionales. Metodología: Análisis de secuencias y estructuras obtenidas de diferentes bases de datos; para ello se utilizaron programas computacionales de modelación de estructuras proteicas e identificación de sustituciones polimórficas en secuencias de aminoácidos de integrasas del HTLV-I y VIH-1 previamente reportadas. Materiales y métodos: Tanto la integrasa del HTLV-I como la del VIH-1 son proteínas compuestas por 288 residuos de aminoácidos. Se encontró un parecido de estructuras terciarias entre los dominios catalíticos de las IN de VIH-1, ASV y RSV con la del HTLV- I. A partir de 103 secuencias completas de la integrasa del VIH-1 se registraron, en 46 codones, un total de 53 sustituciones que se localizaron en diferentes posiciones de la proteína nativa; las más frecuentes fueron: N27G (32,1%), A265V (30,1%), L101I (31,1%) y T123A (27,0%). Ninguna de las sustituciones más frecuentemente encontradas generó un cambio en el plegamiento nativo de la correspondiente región. Conclusión: La estructura tridimensional del dominio central catalítico de la integrasa condicionaría su actividad y su relación con moléculas potencialmente inhibidoras. Las sustituciones observadas fueron neutrales sin alterar la estructura nativa. Los resultados obtenidos confirman que la integrasa es un nuevo y promisorio blanco para el desarrollo de terapias antirretrovirales más efectivas en el siglo XXI...

Objective: To analyze the molecular characteristics and aminoacid sequence variations of HTLV-I and of HIV-1 integrases and their population variants. Materials and methods: Data mining and analysis of integrase sequences and protein structure data bases by using appropriate software for modelling and search for polymorphic substitutions in HTLV-I and HIV-1 integrase amino acid sequences previously reported. Results: HTLV-I and HIV-1 integrases are proteins of 288 amino acid residues. Structural modeling of tertiary folding of HTLV-I integrase catalytic central domain’s, showed closed structural characteristic with those of HIV-1, ASV and RSV. From 103 full amino acid sequences of HIV-1 integrase, 53 substitutions located in 46 different codons were recorded. The more frequents correspond to N27G (32,1%), L101I (31,1%), A265V (30,1%) and T123A (27,0%). None of these frequent substitutions introduced changes in the folding of HIV-1 native integrase. Conclusion: The tridimensional structure of central catalytic domain would influence the integrase activity and its relationship with potentially inhibitory molecules. Those observed aminoacid substitutions were neutral and do not alter the native protein structure. Our data confirm those previously published, and enable us to propose that IN is a new and promissory target for develop more effective antiviral therapies in the XXI century...