Medicamentos bioterapéuticos: uso de toxinas botulínicas en la era de biosimilares / Biotherapeutic medicines: use of botulinum toxins in the era of biosimilars

Introducción: Las toxinas botulínicas son medicamentos bioterapéuticos con grandes aplicaciones en el campo de la neurología, como la cefalea y los movimientos anormales. Debido a la importancia médica y al incremento de las indicaciones terapéuticas de la toxina botulínica, este artículo pretende hacer claridad acerca de la terminología básica con respecto a la naturaleza de este medicamento, a las diferencias estructurales con medicamentos convencionales y aspectos importantes en relación con su potencia biológica e inmunogenicidad, para así comprender las potenciales diferencias entre las toxinas disponibles y conceptuar en torno a la no intercambiabilidad o sustitución de una toxina por otra. Materiales y métodos: Revisión no sistemática, según lo recomendado en la Escala para la Verificación de los Artículos Revisiones Narrativas (Sanra). Conclusiones: Los medicamentos biológicos no son intercambiables entre sí, aunque demuestren bioequivalencia. No se pueden evaluar como medicamentos genéricos intercambiables porque son biológicos; no existen estudios comparativos cabeza a cabeza; son diferentes, debido al proceso individual de manufactura.

Introduction: Botulinum toxins are biotherapeutic drugs with great applications in the field of neurology such as headache and abnormal movements. Due to the medical importance and the increase in therapeutic indications of botulinum toxin, this article aims to clarify the basic terminology regarding the nature of this drug, the structural differences with conventional drugs and important aspects in relation to its biological potency and immunogenicity in order to understand the potential differences between the available toxins and conceptualize regarding the non-interchangeability or substitution of one toxin for another. Materials and methods: Non-systematic review as recommended in the Scale for the Verification of Narrative Review Articles (SANRA). Conclusions: Biological drugs are not interchangeable with each other, even if they demonstrate bioequi-valence. They cannot be evaluated as interchangeable generic drugs because they are biologics. There are no head-to-head comparative studies. They are different due to the individual manufacturing process.

Intercambialidade de produtos biológicos no Sistema Único de Saúde (SUS): principais desafios regulatórios / Interchangeability of biological products in the Brazilian Unified National Health System (SUS): the main regulatory challenges / Intercambiabilidad de productos biológicos en el Sistema Único de Salud (SUS): principales desafíos regulatorios

Resumo: Produtos biológicos revolucionaram a terapêutica mundial. O alto custo desses medicamentos, no entanto, ameaça a sustentabilidade dos sistemas de saúde. O desenvolvimento de cópias é tido como uma alternativa econômica, mas devido à complexidade desses produtos, muitos conceitos utilizados para os medicamentos genéricos não se aplicam. A intercambialidade entre produtos biológicos representa um desafio regulatório a ser superado. Este ensaio discute os principais desafios regulatórios relacionados ao estabelecimento de critérios para intercambialidade entre produtos biológicos novos e suas cópias no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), considerando as diretrizes adotadas pelas principais agências reguladoras de medicamentos do mundo sobre a intercambialidade e o arcabouço regulatório vigente no Brasil para esta questão. Preocupações relacionadas à intercambialidade de produtos biológicos incluem substituição automática, nomenclatura, farmacovigilância, imunogenicidade e extrapolação das indicações terapêuticas e dos dados clínicos de produtos biológicos novos para suas cópias. Embora o sucesso clínico e os benefícios econômicos da alternância entre alguns produtos biológicos novos e seus biossimilares já tenham sido observados, a heterogeneidade das barreiras regulatórias para aprovação das cópias de produtos biológicos entre diferentes países deve ser considerada para a regulamentação da intercambialidade de produtos biológicos no Brasil.

Abstract: Biological products have sparked a worldwide therapeutic revolution. However, the high cost of these products threatens health systems' sustainability. The development of copies is considered an economic alternative, but due to the products' complexity, many concepts used in generic drugs do not apply. Interchangeability between biologicals poses a regulatory challenge. This essay discusses the main regulatory challenges for establishing criteria for interchangeability between new biologicals and their copies in the scope of the Brazilian Unified National Health System (SUS), considering the guidelines adopted by the world's main drug regulatory agencies concerning interchangeability and the prevailing Brazilian regulatory framework on this issue. Concerns related to the interchangeability of biologicals include automatic substitution, nomenclature, pharmacovigilance, immunogenicity, and extrapolation of therapeutic indications and clinical data from new biologicals to their copies. While the clinical success and economic benefits of switching from new biologicals to their biosimilars have already been observed, the heterogeneity between countries in the regulatory barriers to the approval of copies of biologicals should be taken into consideration during the regulation of interchangeability of biologicals in Brazil.

Resumen: Los productos biológicos revolucionaron la terapéutica mundial. El alto coste de estos medicamentos, no obstante, amenaza la sostenibilidad de los sistemas de salud. El desarrollo de copias se considera como una alternativa económica, pero debido a la complejidad de estos productos, muchos conceptos utilizados para los medicamentos genéricos no se aplican a los mismos. La intercambiabilidad entre productos biológicos representa un desafío regulatorio que se debe superar. Este trabajo discute los principales desafíos regulatorios, relacionados con el establecimiento de criterios para la intercambiabilidad entre productos biológicos nuevos y sus copias en el ámbito del Sistema Único de Salud (SUS), considerando las directrices adoptadas por las principales agencias regulatorias de medicamentos del mundo sobre la intercambiabilidad y el armazón regulatorio vigente en Brasil para esta cuestión. Las preocupaciones relacionadas con la intercambiabilidad de productos biológicos incluyen la sustitución automática, nomenclatura, farmacovigilancia, inmunogenicidad y extrapolación de las indicaciones terapéuticas, así como de los datos clínicos de productos biológicos nuevos para sus copias. A pesar de que el éxito clínico y los beneficios económicos de la alternancia entre algunos productos biológicos nuevos y sus biosimilares, ya se han observados, la heterogeneidad de las barreras regulatorias para la aprobación de las copias de productos biológicos entre los diferentes países debe ser considerada para la regulación de la intercambiabilidad de productos biológicos en Brasil.

Evaluación de la intercambiabilidad in vitro de diferentes marcas de tabletas de diclofenaco sódico disponibles en el mercado colombiano / In vitro evaluation of the interchangeability of different brands of diclofenac sodium tablets available in the Colombian market

Introducción. El diclofenaco sódico se clasifica como un antiinflamatorio no esteroide. Dado que es de venta libre, el paciente no tiene ningún seguimiento por parte de los equipos de salud, y como sus fuentes son múltiples, es necesario establecer la equivalencia entre ellas en estudios in vitro, que son los más prácticos y plantean un menor compromiso ético. Objetivos. Determinar la intercambiabilidad de diferentes marcas comerciales de diclofenaco sódico comparadas con el producto innovador mediante un estudio in vitro de tabletas comerciales de 50 mg, según los lineamientos del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB). Materiales y métodos. Se desarrollaron pruebas físicas y químicas siguiendo las indicaciones de laedición 39 de la United States Pharmacopeia (USP). Para la cuantificación, se validó una metodología analítica según lo establecido en la mencionada farmacopea y la guía Q2 del International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Los perfiles de disolución y sus análisis se rigieron por lo establecido por la Organización Mundial de la Salud y las normas nacionales. Resultados. Todos los productos aprobaron las pruebas físicas. En cuanto a la disolución, la etapa ácida también fue superada por todas las marcas, pero una marca falló en la etapa alcalina. El análisis de similitud reveló que solo un producto fue equivalente al innovador y tres fueron supradisponibles, aunque dichas marcas también podrían considerarse equivalentes al producto innovador. Conclusiones. De las ocho marcas evaluadas, tres no cumplieron totalmente con la prueba de valoración del principio activo y del porcentaje de disolución; solo una marca fue intercambiable con el producto innovador y tres fueron supradisponibles comparadas con este, por lo cual no constituyen un riesgo para el paciente.

Introduction: Diclofenac sodium is classified as a non-steroidal anti-inflammatory drug. As diclofenac is an over-the-counter drug, its use among patients cannot be monitored by health teams in follow-up sessions. Given the multiple sources of diclofenac sodium, their interchangeability must be investigated, particularly in the form of in vitro studies, which are the most practical research type and entail minimal ethical commitment. Objectives: To determine the interchangeability of the different commercial brands of diclofenac sodium relative to the innovative product, this work carries out an in vitro study of eight commercial products of diclofenac sodium (50 mg) following the guidelines of the Biopharmaceutical Classification System. Materials and methods: Physical and chemical tests were developed following the guidelines of the 39th edition of the United States Pharmacopoeia. An analytical methodology was validated for the quantification of diclofenac according to the current pharmacopoeia and the Q2 guideline ofthe International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Dissolution profiles and their analyseswere governed by the regulations established by the World Health Organization and the national regulations. Results: All the products passed the physical tests. In the dissolution assays, the acid stage was overcome by all brands, but in the alkaline stage, one brand failed. The analysis of the similarities revealed that only one product was equivalent to the innovator and that three were supra-available, although these brands could also be considered equivalent to the innovator. Conclusions: Of the eight brands evaluated, three failed the test forthe active principle and the percentage of dissolution. Only one brand was found to be interchangeable with the innovator, and three were identified to besupra-availableand, thus, they do not present a risk for patients.

Avaliação da qualidade e equivalência farmacêutica de comprimidos contendo 10mg de sinvastatina / Assessment of quality and pharmaceutical equivalence of 10 mg simvastatin tablets

A sinvastatina, pertencente à classe das estatinas, é um importante fármaco redutor do colesterol e é encontrada comercialmente como medicamentos referência, genéricos e similares em diferentes dosagens, sendo a de 10 mg a mais comum. Este trabalho tem como objetivo avaliar a qualidade e a equivalência entre comprimidos de sinvastatina 10 mg comercializados no mercado brasileiro. Foram selecionados dois medicamentos similares, um genérico e referência. Os ensaios de controle de qualidade aplicados foram: determinação do peso médio, dureza, friabilidade, desintegração, teor de princípio ativo, uniformidade de conteúdo e dissolução in vitro. Para tanto, foi necessário desenvolvimento e validação de metodologia por espectrofotometria na região do ultravioleta (UV). As formulações apresentaram-se dentro dos limites preconizados para todas as análises. No entanto, quando analisou-se estatisticamente os perfis de dissolução, verificou-se a não equivalência entre os medicamentos similares e o de referência. Porém, através dos resultados obtidos, podemos evidenciar a equivalência entre o genérico e o de referência, sugerindo sua intercambialidade...

Simvastatin, a well-known medicine of the statin class, is used therapeutically for the reduction of cholesterol and is commercially available in reference, similar and generic forms, in various doses, the tablet of 10 mg being the commonest in prescriptions. The purpose of this study was to test the quality and the pharmaceutical equivalence of tablets containing 10 mg of simvastatin available on the Brazilian market. One generic, one reference and two similar dosage forms were selected. The quality-control variables used were: weight variation, hardness, friability, disintegration, content of the active principle, content uniformity and dissolution in vitro. A UV-spectrophotometric method was developed and validated. All formulations were approved in the quality analysis. By using mathematical and statistical models, it was observed that the dissolution profiles of the similar dosage forms were not equivalent to that of the reference. On the other hand, when the generic medicine was compared with the reference, their interchangeability was confirmed...

Comparación de la biodisponibilidad y la farmacocinética entre dos formulaciones de tabletas de metforminade 850 mg en voluntarios colombianos sanos / Bioavalaibility and pharmacokinetic comparison of two formulations of metformin 850 mg tablets in healthy Colombian volunteers

Purpose: The aim of this study was to compare the bioavailability of two formulations of metformin 850 mg tablets: Glucophage® from Merck Santè laboratories (reference product) and Metformin from Winthrop Pharmaceuticals de Colombia SA (test product) in healthy Colombian volunteers.Methods: A random, double blind, two-period, two-week wash out period, crossover study was performed in 24 healthy male and female volunteers for a single 850-mg dose of metformin tablets administrated with 240 ml of water after 12 hours of fasting. Once the drug was administrated, blood samples were collected before and within 24 hour, and plasma metformin concentration was determined by using a validated HPLC method. Pharmacokinetic parameters such as Cmax, AUC0-96h, AUC0-∞, and Tmax were determined. The formulations were considered bioequivalent if the logarithmic mean ratios of ln-transformed Cmax and AUC0-∞ values were within the equivalence range of 80%-125%.Results: ANOVA analysis of the ln-transformed Cmax and AUC0-∞ indicated that none of the effects examined (formulation, period, within and between-subjet variances and carry over) was statistically significant. The mean (±SD) of Cmax 1217.38 (± 251.72) ng/ml vs. 1305.25 (± 301.06) ng/ml, AUC0-96h 1363.49 (± 315.51) ng.h/ml vs. 1584.82 (± 368.75) ng.h/ml, AUC0-∞, 7155.75 (± 1440.74) ng.h/ml vs. 7777.08 (± 1896.49) ng.h/ml, and Tmax 2.57 (± 0.93) h vs. 2.22 (± 0.94) h were obtained with test and reference formulations, respectively. These pharmacokinetic parameters presented differences with the results from other published papers. The 90% confidence interval of the logarithmic ratio of AUC0-∞ and Cmax was within the range of 80-125%.Conclusions: In this study in healthy Colombian volunteers, a single 850-mg dose of metformin tablet test formulation met the criteria for bioequivalence to the reference formulation based on pharmacokinetic parameters AUC0-∞ and Cmax.

Objetivo: El objetivo de este estudio es comparar la bioequivalencia de dos formulaciones de tabletas de metformina de 850 mg: Glucophage® del Laboratorio Merck Santè (producto de referencia) y metformina de Laboratorios Winthrop Pharmaceuticals de Colombia SA (producto de prueba), en voluntarios colombianos sanos.Métodos: Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado, en dos períodos y con un tiempo de lavado de dos semanas, en 24 voluntarios sanos, hombres y mujeres, que recibieron una dosis única de metformina de 850 mg, con 240 ml de agua, después de 12 horas de ayuno. Luego de la administración del medicamento, se recolectaron muestras de sangre durante 24 horas y las concentraciones plasmáticas de metformina se determinaron con un método de HPLC validado. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos: Cmax, AUC0-96h, AUC0-∞, y Tmax. Las formulaciones se consideraron bioequivalentes si la relación de la media transformada a ln de Cmax y AUC0-∞ estaba dentro del rango de bioequivalencia de 80% a 125%.Resultados: El Anova de los datos transformados a ln de Cmax y AUC0-∞ indicaron que ninguno de los efectos analizados (formulación, período, variación intra e intersujetos y arrastre) fueron estadísticamente significativos. La media (±SD) de los parámetros obtenidos para los productos de prueba y de referencia, respectivamente, fueron: Cmax 1217.38 (± 251.72) ng/ml vs. 1305.25 (± 301.06) ng/ml, AUC0-96h 1363.49 (± 315.51) ng.h/ml vs. 1584.82 (± 368.75) ng.h/ml, AUC0-∞, 7155.75 (± 1440.74) ng.h/ml vs. 7777.08 (± 1896.49) ng.h/ml, and Tmax 2.57 (± 0.93) h vs. 2.22 (± 0.94) h. El intervalo de confianza de la relación logarítmica del AUC0∞ y Cmax se encontró dentro del rango de 80% a 125%.

Metanálise de estudos de bioequivalência: a intercambiabilidade de genéricos e similares que contêm hidroclorotiazida é possível, mas não àqueles com maleato de enalapril / Meta-analysis for bioequivalence studies: interchangeability of generic drugs and similar containing hydrochlorothiazide is possible but not with enalapril maleate

INTRODUÇÃO: O programa de genéricos no Brasil propiciou maior acesso da população a medicamentos. Para garantir a intercambiabilidade entre medicamentos referência e genérico ou similar, é necessário que eles sejam bioequivalentes. Com o crescimento do número de medicamentos genéricos, é comum que pacientes o substituam por outro genérico ou similar. Contudo, essa troca pode não garantir a manutenção da bioequivalência. Para avaliar a segurança na intercambiabilidade entre diferentes genéricos e similares com hidroclorotiazida e maleato de enalapril, foi realizada metanálise de vários estudos de bioequivalência que utilizaram esses medicamentos. MÉTODOS: Foram utilizados dados provenientes de estudos de bioequivalência de genéricos e similares registrados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). A compatibilidade dos dados de cada um dos estudos foi analisada, e a determinação de um intervalo de confiança para as diferenças entre as médias dos parâmetros farmacocinéticos, área sob a curva (ASC) e concentração plasmática máxima (Cmáx ), foi feita para cada estudo por meio da metanálise. RESULTADOS: A intercambiabilidade entre as combinações dos três produtos com Hidroclorotiazida foi confirmada com base nos intervalos de confiança obtidos. Para os medicamentos com maleato de enalapril, a intercambiabilidade não foi confirmada em 50 por cento das comparações estudadas dos produtos. CONCLUSÃO: A intercambiabilidade foi comprovada entre os três produtos com hidroclorotiazida. No entanto, para o maleato de enalapril, metade dos produtos estudados não é intercambiável, uma vez que não contempla os intervalos preconizados pelos testes de bioequivalência; portanto, a resposta farmacocinética e, por conseguinte, a efetividade do medicamento podem ser alteradas.

INTRODUCTION: The generic drugs program provided a better population's access to medicines. To ensure interchangeability between a brand-name and generic or similar drugs is necessary that they are bioequivalent. With the growing number of generic drugs, it is common for patients to replace a generic to another or one similar. However, this exchange can not guarantee the maintenance of bioequivalence. To evaluate the safety interchangeability between different generic and similar drugs with hydrochlorothiazide and enalapril maleate, a meta-analysis was carried out with several bioequivalence studies with these drugs. METHODS: Data from bioequivalence of generic and similar drugs approved by the National Health Surveillance Agency (Anvisa) (drug regulatory agency in Brazil) were used. The compatibility of data from each study was analyzed and the determination of a confidence interval for the differences between the means of pharmacokinetic parameters, area under the curve (ASC0-t) and maximum plasma concentration (Cmax), was made for each study by meta-analysis. RESULTS: The interchangeability between the combinations of the three products with hydrochlorothiazide was confirmed based on the obtained confidence intervals. For the drugs studied with enalapril maleate interchangeability has not been confirmed for 50 percent of the product comparisons. CONCLUSION: The exchange was established between the three products with hydrochlorothiazide. However, for the enalapril maleate half of the products studied are not interchangeable, considering they do not match the established intervals for bioequivalence tests, so the pharmacokinetics behavior and thus the effectiveness of the product may be changed.