Inhibidores de bruton tirosina quinasa. ¿Qué necesita saber el oncohematólogo y el cardiólogo? / Bruton tyrosine kinase inhibitors. What does the oncohematologist and the cardiologist need to know?

Resumen Los avances en el conocimiento incorporados en la última década han modificado en gran parte el paradigma del tratamiento de las enfermedades hematológicas malignas. Particularmente la intro ducción de los inhibidores de la Bruton tirosina quinasa (iBTK) y otras drogas blanco junto a nuevos anticuerpos monoclonales se han transformado en los agentes de elección, tanto para la leucemia linfática crónica (LLC) como para otros linfomas "B" periféricos como el linfoma de células del manto (LCM). Los resultados de eficacia frente a la terapia genotóxica son tan exitosos que el fin de la quimio inmunoterapia, sobre todo para la LLC, es ya un postulado reconocido por los principales grupos de investigación. Por otra parte, los nuevos fármacos modificaron el perfil de eventos adversos lo que obligó al desarrollo de nuevas subespecialidades como la cardio-oncología, la cual constituye actualmente un baluarte para el manejo racional de estos pacientes. La presente revisión tiene como objetivo destacar el estado actual del conocimiento sobre estas enfermedades, los principios farmacológicos junto a los nuevos eventos adversos de los iBTK y el invalorable aporte de la cardiología para un correcto tratamiento y control de estos pacientes.

Abstract Advances in knowledge incorporated in the last decade have modified the treatment paradigm in most of the malignant hematological diseases. In particular, the introduction of Bruton tyrosine kinase inhibitors (BTKi) and other target drugs together with new monoclonal antibodies have become agents of choice for both chronic lym phocytic leukemia (CLL) and other peripheral "B" lymphomas such as mantle cell lymphoma (MCL). The results of efficacy against genotoxic therapy are so successful that the end of chemoimmunotherapy, especially for CLL, is already a postulate recognized by the main research groups. On the other hand, the new drugs modified the profile of adverse events, which forced the development of new subspecialties such as cardio-oncology, which currently constitutes a bastion for the rational management of these patients. This review aims to highlight the current state of knowledge on these pathologies, pharmacological principles together with new adverse events of iBTK and the invaluable contribution of cardiology for correct management of these patients.

Patogénesis de la leucemia linfática crónica / Pathogenesis of the chronic lymphocytic leukemia

La leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia de mayor prevalencia en adultos mayores. Se caracteriza por la acumulación progresiva de linfocitos B con morfología madura y un fenotipo particular con expresión de CD5, CD23 y bajos niveles de inmunoglobulina en la membrana. El linfocito leucémico en LLC presenta numerosas aberraciones cromosómicas, pero no se ha podido atribuir a una mutación o deleción particular la responsabilidad de la transformación maligna. Las alteraciones epigenéticas también juegan un papel en LLC, en particular la baja o nula expresión de ciertos microARN que controlan la transcripción de genes anti-apoptóticos. La inmunoglobulina clonal en LLC representa una molécula clave para entender la patología. Alrededor del 30% de los pacientes expresan inmunoglobulinas que reconocen autoantígenos intracelulares que se exponen en las células apoptóticas. En estos casos, la estimulación a través del receptor antigénico sería la responsable de la iniciación y/o progresión leucémica. Tradicionalmente se consideró a la LLC como una patología causada por defectos en la maquinaria apoptótica. En años recientes se demostró que las células leucémicas proliferan en forma activa en los tejidos linfáticos, donde se encuentran en íntimo contacto con linfocitos T, células estromales y de estirpe mieloide. Este microambiente particular provee a las células LLC de señales de supervivencia y activación a través de factores solubles y contacto celular. Uno de los objetivos terapeúticos actuales es lograr compuestos que rompan la interacción de las células LLC con su microambiente para interferir con estas señales de supervivencia. En esta revisión se discuten los aportes realizados desde la investigación básica para entender la etiopatología de la LLC.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the commonest leukemia in elderly. It is characterized by the progressive accumulation of B lymphocytes, with a mature morphology and a particular phenotype, expressing CD5, CD23 and low levels of surface immunoglobulin. Although the leukemic lymphocyte in CLL presents a variety of chromosomic aberrations, none of them was demonstrated to be responsible for the malignant transformation. Epigenetic alterations have also a place in CLL, particularly the low or absent expression of a number of microRNA that normally control the transcription of anti-apoptotic genes. Around 30% of CLL cases express clonal immunoglobulin that recognizes intracellular autoantigens which are exposed in apoptotic cells. In these cases, stimulation through the antigenic receptor would be responsible for the initiation and/or progression of the disease. The traditional point of view considered CLL as a pathology caused by defects in the apoptotic machinery. However, in recent years it was demonstrated that leucemic cells actively proliferate in lymphoid tissues, where they are found in intimate contact with T lymphocytes, myeloid and stromal cells. This particular microenvironment provides CLL cells with survival and activation signals through the release of soluble factors and cell contact interactions. Today, one of the therapeutic goals in CLL is the development of agents capable of disturbing the interaction of leukemic cells with their mileu in order to interfere with pro-survival signals. This review discusses the novel evidence from basic research directed to understand the etiopathology of CLL.

Hallazgo de células clonales B en leucemia mielomonocítica aguda / Presence of B cell clones in acute myelomonocytic leukemia

La coexistencia de enfermedades mieloproliferativas y linfoproliferativas en el mismo paciente no es común. La mayoría de los casos corresponden a pacientes que desarrollan leucemia aguda durante el curso evolutivo de una leucemia linfática crónica tratada con drogas quimioterápicas. Se presenta un caso de leucemia mielomonocítica aguda y leucemia linfática crónica B diagnosticadas simultáneamente en un paciente en el cual, el análisis por citometría de flujo utilizando un amplio panel de anticuerpos monoclonales, permitió identificar las diferentes poblaciones patológicas y determinar su inmunofenotipo característico. Una revisión de la bibliografía muestra solamente la descripción de casos aislados sin encontrar datos sobre la incidencia de esta asociación. Destacamos la utilidad de la técnica de citometría de flujo para identificar las células anormales que nos llevan al diagnóstico de estas dos enfermedades.

The coexistence of acute myeloid leukemia and chronic lymphocytic leukemia in the same patient is rare. The majority of the cases correspond to patients that developed acute leukemia during the evolutionary course of a chronic lymphatic leukemia following treatment with chemotherapy drugs. We report a case of acute myelomonocytic leukemia concurrent with untreated B-cell chronic lymphocytic leukemia in which the use of flow cytometry analysis with a large panel of monoclonal antibodies, allowed the demonstration of different pathological populations and determine immunophenotyping patterns. Published cases of simultaneous chronic lymphocytic leukemia and acute leukemia are reviewed. The use of multiparametric flow cytometry to differentiate the populations demonstrates the utility of this technology in the diagnosis of these hematological malignancies.