Perfil de metilación de genes supresores de tumores APAF1, ASSP1, p73 y FHIT en pacientes con leucemia linfoblástica aguda infantil / Detection of hypermethylation in tumor suppressor genes APAF1, ASSP1, p73 and FHIT in childhood acute lymphoblastic leukemia

La leucemia linfoblástica aguda (LLA), es la neoplasia mas frecuente en la población infantil. Se manifiesta por una perdida de diferenciación de progenitores linfoides produciendo un aumento de células inmaduras. La hipermetilación en la región promotora de genes supresores de tumores (GST) puede producir un silenciamiento génico que le proporciona a la célula leucémica una ventaja proliferativa o la previene de la apoptosis. Se estudia el estado de hipermetilación de 4 GST involucrados en la apoptosis: APAF1, ASPP1, p73 y FHIT y su asociación con la sobrevida de pacientes menores de 15 años con diagnóstico de LLA. Se analizaron 38 muestras de médula ósea mediante modificación con bisulfito del ADN y reacción en cadena de la polimerasa especifica de metilación (MSP). El rango de edad al diagnóstico fue de 10 meses a 13,8 años. La sobrevida global fue de 69 por ciento a los 5 años. El 81,5 por ciento de los pacientes tuvo al menos un gen hipermetilado. La frecuencia de metilación observada fue: APAF1 68,4 por ciento, FHIT 56,4 por ciento, p73 42 por ciento y ASPP1 18,4 por ciento. La asociación entre hipermetilación y grupo <5 años y 5 años fue: Global p=0,20, APAF1 p=0,03, FHIT p=0,51, p73 p=0,51 y ASPP1 p=0.67. Las curvas de sobrevida se calcularon según frecuencia de hipermetilación de cada gen: APAF1 p=0,05, FHIT p=0,31, p73 p=0,98 y ASPP1 p=0,82. La alta frecuencia de hipermetilación obtenida reafirma la participación de la metilación en la región promotora de GST en la patogénesis de la LLA. La hipermetilación del gen APAF1 fue muy frecuente y se asoció significativamente a la sobrevida del grupo de estudio, mostrando a este gen como un factor predictivo de mal pronostico en pacientes con LLA.

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignancy in children. It is manifested by a loss of differentiation of lymphoid progenitors, producing an increase of immature cells. Hypermethylation in promoter region of tumor suppressor genes (GST) may produce a gene silencing that provides a leukemic cell a proliferative advantage or prevent apoptosis. We studied the hypermethylation status of 4 GST involved in apoptosis: APAF1, ASPP1, p73 and FHIT and its association with survival of patients <15 years diagnosed with ALL. We analyzed 38 samples of bone marrow by DNA bisulfite modification and chain reaction methylation-specific polymerase (MSP). The mean age at diagnosis was 10 months to 13.8 years. Overall survival was 69 percent at 5 years. 81.5 percent of patients had at least one hypermethylated gene. The frequency observed was: APAF1 68.4 percent, 56.4 percent FHIT, p73 ASPP1 42 percent and 18.4 percent. The association between hypermethylation and group <5 years and 5 years was: Global p = 0.20, APAF1 p = 0.03, FHIT p = 0.51, p73 p = 0.51, ASPP1 p = 0.67. Survival curves were calculated by frequency of hypermethylation of each gene: APAF1 p = 0.05, p = 0.31 FHIT, p73 p = 0.98 and ASPP1 p = 0.82. The high frequency of hypermethylation obtained confirms enrollment of methylation in the promoter region of GST in the pathogenesis of ALL. APAF1 gene hypermethylation was very frequent and was significantly associated with survival in the study group, showing this gene as a predictor of poor prognosis in patients with ALL.

Comparación de las características clínicas al diagnóstico de niños con leucemia linfoblástica aguda afiliados al Seguro Popular, con respecto al desenlace / Comparison, in relation to outcome, of the clinical characteristics at diagnosis of children with acute lymphoblastic leukemia affiliated with the Seguro Popular insurance program

Introducción. La leucemia linfoblástica aguda es el tipo de cáncer infantil más frecuente. Los pacientes son clasificados de acuerdo con los hallazgos clínicos, biológicos, moleculares y de respuesta a la terapia inicial. Este trabajo tuvo como objetivo caracterizar los hallazgos al diagnóstico de una muestra de pacientes mexicanos e identificar las diferencias clínicas de acuerdo con la mortalidad cruda. Métodos. Se revisaron 391 expedientes de pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda en nueve hospitales afiliados al Seguro Popular en la República Mexicana. Resultados. Se incluyeron 296 pacientes vivos y 95 fallecidos. La media de edad fue de 6.48 años en los vivos y 8.31 años en los fallecidos. Los signos y síntomas para solicitar la atención médica fueron fiebre, palidez, astenia y adinamia. Las principales alteraciones hematológicas fueron anemia y trombocitopenia. La mayor proporción de blastos en sangre periférica se observó en el grupo de los fallecidos (28.3 vs 40.7, p=0.030). El 86.4% de la muestra contaba con inmunofenotipo y 11.2% tenía estudio citogenético. En cuanto al riesgo, 148 pacientes se clasificaron como de riesgo habitual y 230 como de alto riesgo. Conclusiones. Caracterizar la población de niños con leucemia linfoblástica aguda permite a los sistemas de salud conocer sus peculiaridades e implementar acciones específicas para mejorar la atención, como el desarrollo de estrategias para realizar los inmunofenotipos y la citogenética.

Background. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer in childhood. Patients are classified according to clinical, biological, and molecular characteristics as well as their response to initial therapy. The objective of this study is aimed to characterize the diagnostic findings in a sample of Mexican patients with ALL and to identify clinical differences according to crude mortality. Methods. We reviewed clinical records of 391 pediatric ALL patients in nine hospitals in Mexico affiliated with the Seguro Popular insurance program. Results. Included in this study were 296 living patients and 95 deceased patients. Mean age was 6.48 years and 8.31 years for living and deceased patients, respectively. Signs and symptoms associated with seeking medical care were fever, pallor, fatigue and weakness. The main hematologic abnormalities were anemia and thrombocytopenia. The largest proportion of blasts in peripheral blood was observed in the group of deceased patients; 86.4% of the sample had immunophenotype in the clinical record and only 11.2% had cytogenetic study. One hundred forty eight patients were classified as standard risk and 230 patients as high risk. Conclusions. To characterize the population of children with ALL allows health systems to be aware of the features of patients with ALL and to implement specific actions and to develop strategies so that all patients have access to immunophenotype and cytogenetic studies.