ABSTRACT
Abstract Previous research has shown that exposure to nicotine and other drugs of abuse stimulate dopaminergic neurons in the mesolimbic circuit. Sustained activation of this circuit by prolonged exposure to drugs promotes locomotor sensitization. However, there are inconsistent reports about nicotine-induced locomotor sensitization when assessed among different developmental stages. We evaluated exploratory behavior on specific areas of the open field as an indicator of behavioral disinhibition and general locomotor activity as an indicator of nicotine-induced locomotor sensitization, to further explore the mechanisms underlying behavioral adaptations to nicotine exposure in animals from different developmental stages. We found that while adolescent and adult rats are equally responsive to nicotine-induced loco-motor sensitization, nicotine disrupts inhibition of risk-related behavior only in adolescent rats. Together, our results suggest that chronic daily exposure to nicotine promotes potentiation of its stimulant effects on locomotor activity. In adolescents, this effect is accompanied by a decreased capacity to inhibit risk-related behaviors under the acute effect of the drug.
Resumen Estudios previos han demostrado que exposición a la nicotina y otras drogas de abuso estimula las neuronas dopa-minérgicas del circuito mesolímbico. La activación sostenida de este circuito por exposición a las drogas promueve la sensibilización locomotriz. La evaluación de este efecto en diferentes etapas del desarrollo ha mostrado evidencia contradictoria sobre la susceptibilidad de adolescentes. En este trabajo exploramos las adaptaciones conductuales a la exposición crónica a nicotina en ratas adolescentes y adultas; para esto, evaluamos el comportamiento exploratorio en áreas específicas del campo abierto como indicador de desinhibición comportamental y el desplazamiento general como indicador de sensibilización locomotriz. Encontramos que, ambos grupos etarios muestran igual sensibilización locomotriz inducida por la nicotina y que la nicotina altera la inhibición del comportamiento relacionado con el riesgo sólo en adolescentes. Estos resultados sugieren que la exposición crónica diaria a la nicotina promueve la potenciación de sus efectos estimulantes sobre la actividad locomotriz y en los adolescentes, este efecto se acompana de una disminución de la capacidad para inhibir conductas relacionadas con el riesgo bajo el efecto agudo de la droga.
ABSTRACT
Resumen: El objetivo principal de la presente investigación fue evaluar los efectos del agonista 5-HT2C Ro 60-0175 en la expresión de la sensibilización locomotora inducida por la administración de etanol. Además, también se evaluaron los efectos del antagonista 5-HT2C SB 242084 sobre los efectos del Ro 60-0175 en la sensibilización locomotora producida por etanol para determinar si los efectos del Ro 60-0175 resultan de una acción específica sobre los receptores 5-HT2C. Diferentes grupos de ratas se sometieron al desarrollo de sensibilización locomotora producida por etanol. En las pruebas de expresión de la sensibilización locomotora se evaluaron los efectos del Ro 60-0175 y del SB 242084 sobre la sensibilización locomotora producida por etanol. Adicionalmente se evaluó el pretratamiento con SB 242084 sobre los efectos del Ro 60-0175 en la sensibilización locomotora producida por etanol. Los resultados mostraron que el Ro 60-0175 disminuyó la sensibilización locomotora producida por etanol y que este efecto fue prevenido por el pretratamiento con SB 242084. Estos resultados sugieren que los receptores 5-HT2C juegan un papel modulatorio en la sensibilización locomotora producida por etanol.
Abstract: The main goal of the present research was to evaluate the effects of 5-HT2C receptor agonist Ro 60-0175 on the expression of ethanol-induced locomotor sensitization. In order to determine if these effects result from a specific action of Ro 60-0175 on 5-HT2C receptors, we also examined the effects of the selective 5-HT2C receptor antagonist SB 242084 on Ro 60-0175's effects on the ethanol-induced locomotor sensitization. Different groups of rats were subjected to development of ethanol-induced locomotor sensitization. On the expression tests of the locomotor sensitization the effects of the Ro 60-0175 and SB 242084 on the ethanol-induced locomotor sensitization were evaluated. In addition, the pretreatment with SB 242084 on the effects of Ro 60-0175 on the ethanol-induced locomotor sensitization was also evaluated. The results showed that Ro 60-0175 produced a dose-dependent prevention of the expression of ethanol-induced locomotor sensitization. This effect was reversed by administration of SB 242084. These data suggest that 5-HT2C receptors play a regulatory role on ethanol-induced locomotor sensitization.
ABSTRACT
A diversity of synthetic cathinones has flooded the recreational drug marketplace worldwide. This variety is often a response to legal control actions for one specific compound (e.g. methcathinone) which has resulted in the emergence of closely related replacement. Based on recent trends, the nitrogen atom is one of the sites in the cathinone molecule being explored by designer type modifications. In this study, we designed and synthesized two new synthetic cathinones, (1) α-piperidinopropiophenone (PIPP) and (2) α-piperidinopentiothiophenone (PIVT), which have piperidine ring substituent on their nitrogen atom. Thereafter, we evaluated whether these two compounds have an abuse potential through the conditioned place preference (CPP) in mice and self-administration (SA) in rats. We also investigated whether the substances can induce locomotor sensitization in mice following 7 days daily injection and challenge. qRT-PCR analyses were conducted to determine their effects on dopamine-related genes in the striatum. PIPP (10 and 30 mg/kg) induced CPP in mice, but not PIVT. However, both synthetic cathinones were not self-administered by the rats and did not induce locomotor sensitization in mice. qRT-PCR analyses showed that PIPP, but not PIVT, reduced dopamine transporter gene expression in the striatum. These data indicate that PIPP, but not PIVT, has rewarding effects, which may be attributed to its ability to affect dopamine transporter gene expression. Altogether, this study suggests that PIPP may have abuse potential. Careful monitoring of this type of cathinone and related drugs are advocated.
Subject(s)
Animals , Mice , Rats , Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins , Gene Expression , Nitrogen , RewardABSTRACT
Endomorphin-1 (EM1) and Endomorphin-2 (EM2) represent the two endogenous C-terminal amide tetrapeptides shown to display a high binding affinity and selectivity for the µ-opioid receptor as reported previously (see previous paper, Part I). Endomorphins injected into the VTA were shown to enhance the development of behavioral sensitization responses to amphetamine (AMPH), besides of inducing an increase of locomotion (horizontal) activity in animals. These studies showed that EM2 was significantly more potent than EM1 in modulating the increased opioid-mediated ambulatory responses by altering the dopamine (DA) projecting system in the globus pallidus in tested animals. Several transmission systems (e.g., GABA) have been shown to participate in the endormorphin-induced locomotor responses. EM1 injected into the VTA produced potent rewarding effects in rodents, similar to the rewarding responses produced by distinct opiate compounds. The opioid rewarding responses induced by EM1-2 were shown to be mediated via the activation of both GABAergic and the dopamine (VTA-NAc-PFCx) transmission systems in the brain. Moreover, EM1-2 peptides injected into the VTA, but not in the NAc, produced similar related-rewarding responses induced by low doses of morphine. However, ICV administration of EM1 was shown to enhance a significant conditioned-place preference (CPP); whereas EM2 displayed a place aversion in tested animals. With regard to stress-related behaviors and physiological responses in mammals, endomorphin peptides have been proposed to modulate the HPA axis function via activation of the NTS-projecting neural system impinging on hypothalamic neurons, and/or via activation of the PAG (ventrolateral area) mediating analgesic responses-induced by stress. EM1-2 peptides have been shown to induce mood-related behaviors. For instance, administration of EM1 induced an increased anxiolytic response in mice when tested in elevated plus maze paradigms, results that showed that the µ-opioid receptor modulates mood-related responses in animals and humans, as well. Interesting enough is the recent observation that EM1-2 peptides may induce antidepressant-like behaviors in animals models of stress and depression, whereby EM1-2 peptides have been shown to up-regulate in a dose-dependent manner the neuronal expression of the BDNF mRNA in rat limbic areas involved in stress and depressive-like behaviors. Thus, these studies led to the proposition that endomorphin peptides may play crucial roles in psychiatric disorders (e.g., depression, schizophrenia). Furthermore, over the past years, it has been shown that µ-opioid receptor agonists (e.g., morphine, DAMGO; morphine-6β-glucuronide) displayed potent orexigenic activities in the CNS of mammals, similar to that displayed by EM1-2 peptides, whose dose-dependent orexigenic activity appears to be mediated by the endogenous opioid peptide, Dynorphin A, acting on its cognate κ-opioid receptor at the hypothalamus. Extensive studies revealed the activity of the EOS (e.g., β-endorphin) on the regulation of gonadal hormones and sexually-induced behaviors (e.g., lordosis) in female rats. β-endorphin or morphiceptin have been shown to facilitate lordosis behaviors in estrogen- and/or estrogen/progesterone primed rats, whereas EM1-2 peptides injected into third ventricle or into the diagonal band (DB) produced dose- and time-dependent, naloxone-reversible lordosis responses in female rats. These results posit that EM1-2 peptides produce their sexual behaviors and mating responses via modulating the cell release of LHRH and modulating GABA transmission system in the brain. Endomorphins have been shown to impair short- and long-term memory processing in mice when exposed to different learning paradigms. These opioid mediated effects appear to be regulated through the interaction of both cholinergic and dopaminergic transmissions in the brain. In addition, endomorphins have been shown to modulate cardiovascular and respiratory bioactivities, acting on several rostrocaudal areas of the CNS of mammals. Administration of EM1-2 peptides induced a significant reduction of heart rate and blood pressure in normotensive and hypertensive rats, via regulation of GABA and glutamate transmission systems. Although the exact endogenous mechanisms by which EM1-2 peptides produce their vasoactive responses are still unclear, several studies suggested that the peptide activity depends on the synthesis and release of nitric oxide (NO) from endothelial cells enhanced by activation of µ-opioid receptors. Studies on respiratory function showed that EM1-2 peptides attenuate and produce significant respiratory depression in tested animals. Finally, EM1-2 peptides have been shown to induce important inhibitory gastrointestinal effects via the activation of µ-opioid receptors localized in myenteric-plexus neurons that innervate smooth-muscle cells producing a dose-dependent- and CTOP-reversible inhibition of electrically-induced twitch ileum contractions, probably mediated through a reduced release response of several peptide and non-peptide transmitters.
La endomorfina-1 (EM1) y la endomorfina-2 (EM2) son dos péptidos bioactivos que poseen la más alta afinidad de unión selectiva por el receptor opioide µ en comparación con la unión de distintos ligandos agonistas a este subtipo de receptor opioide (véase resumen y texto del capítulo anterior, parte I). Estudios farmacológicos y conductuales han demostrado que la inyección de las EM1-2 en el área ventrotegmental (AVT) genera respuestas conductuales de sensibilización locomotora a la anfetamina (AMPH), además de incrementar la actividad locomotora de tipo horizontal en los roedores tratados. Estos estudios mostraron que la EM2 fue significativamente más potente que la EM1 en inducir las respuestas locomotoras detectadas, mediadas a través de la alteración de la actividad sináptica de dopamina (DA) y en el globus pallidus de los animales tratados. Asimismo, estudios fármaco-conductuales similares demostraron que otros sistemas de transmisión participan conjuntamente con el sistema dopaminérgico en la generación de los efectos locomotores inducidos por las EM1-2, como es el caso del sistema gabaérgico (GABA). Más aún, la inyección de EM1 en la región AVT del cerebro de roedores mostró generar respuestas potentes de recompensa placentera, similares a las reportadas por distintos alcaloides opiáceos de alto potencial adictivo, posterior a su administración sistémica. Más aún, la inyección de endomorfinas en la región AVT del cerebro del roedor, mas no en el núcleo accumbens (NAc), mostró generar respuestas de recompensa paralela a la generada posteriormente a la administración de dosis bajas de morfina. En línea con los efectos farmacológicos inducidos por las EM1-2, estudios fármaco-conductuales demostraron que la administración ICV de la EM1 fue capaz de generar respuestas de preferencia de lugar en roedores tratados CPP, por sus siglas en inglés, conditioned place preference, en tanto que la administración de EM2 generó respuestas opuestas, esto es, respuestas de aversión al lugar. Estudios conductuales relacionados con el fenómeno de estrés mostraron que las EM1-2 son capaces de modular la actividad funcional del eje HHA (eje hipotálamo/hipófisis/glándula adrenal) a través de la activación del sistema de proyección neuronal del tracto solitario (NTS, por sus siglas en inglés), al hipotálamo y/o a través de la activación del área ventrolateral de la sustancia gris periacueductal (PAG, por sus siglas en inglés); componente importante del sistema opioide endógeno, que median respuestas analgésicas (antinociceptivas) inducidas por estímulos estresantes. Asimismo, la administración de endomorfinas (v.g., EM1) mostró generar incrementos de conductas de naturaleza ansiolítica en ratones expuestos a paradigmas experimentales de generación de conductas estresantes (v.g., laberinto elevado). Estos estudios sugieren que la generación de conductas de estrés-emocional inducidas por las endomorfinas es mediada a través de la activación del receptor opioide µ en neuronas del hipotálamo responsables de regular la secreción de factores liberadores de distintas hormonas hipofisiarias (v.g., CRH, LHRH). Más aún, resulta interesante que las endomorfinas sean capaces de inducir conductas antidepresivas o de tipo antidepresivos como se ha reportado recientemente en modelos animales de estrés y depresión. Estos estudios mostraron que las respuestas conductuales de reacción al estrés y las conductas antidepresivas mediadas por las EM1-2 están ligadas con la expresión neuronal del mensajero de RNA que codifica para el factor trófico (BDNF, por sus siglas en inglés, brain derived neurotrophic factor), en áreas del sistema limbico, y que es inducida en forma dosis-dependiente por las endomorfinas, posterior a su administración ICV. Por lo tanto, estos estudios han permitido proponer que las endomorfinas cumplen un papel relevante durante el curso o desarrollo de las enfermedades mentales (v.g., esquizofrenia y depresión). En extensión a estos estudios conductuales, estudios recientes han demostrado la actividad orexigénica de las endomorfinas en forma similar a lo previamente detectado con distintos ligandos agonistas del receptor opioide µ (v.g., morfina, DAMGO; morfina-6β-glucurónido). Si bien estos estudios mostraron que tanto las EM1-2 como diversos agonistas del receptor opioide µ exhiben potentes actividades orexigénicas en el SNC de roedores, la actividad de las EM1-2 parece depender de la actividad de la dinorfina A y su unión sobre su receptor opioide K en neuronas hipotalámicas. Más aún, diversos estudios han mostrado que el sistema opioide endógeno (a través de la β-endorfina) regula conductas de naturaleza sexual y apareamiento (v.g., lordosis), además de modular la secreción y/o actividad de hormonas de origen gonadal (estrógenos, progesterona). Estudios similares en roedores hembras mostraron que la microinyección de EM1-2 en áreas específicas del sistema límbico y/ o la administración IT de ambos péptidos era capaz de generar respuestas sexuales de apareamiento, similares a las detectadas por la p-endorfina y morficeptina en la misma especie de animal, siendo bloqueados los efectos por la administración de naloxona. Estas respuestas conductuales inducidas por las EM1-2 mostraron estar ligadas a la liberación neuronal de LHRH, como de la activación y modulación del sistema de transmisión gabaérgico. En cuanto a las funciones de memoria y aprendizaje, diferentes estudios han demostrado que la administración ICV de EM1-2 en ratones expuestos a diferentes paradigmas de aprendizaje experimental, los péptidos opioides alteran significativamente los mecanismos de procesamiento y consolidación de memoria a corto y largo plazo en los animales tratados. Estos efectos parecen depender de la modulación del sistema opioide (v.g., el receptor opioide µ) sobre los sistemas de transmisión colinérgica y dopaminérgica en el cerebro de los mamíferos. Asímismo, diversos estudios han demostrado que tanto las EM1-2 como los alcaloides opiáceos y opioides endógenos modulan funciones cardiovasculares y respiratorias. En este contexto, diversos estudios mostraron que la administración de EM1-2 en ratas normotensas e hipertensas produce cambios fisiológicos significativos en la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca. Si bien no están del todo esclarecidos los mecanismos por los cuales las endomorfinas producen sus respuestas cardiovasculares, diversos estudios sugieren que la actividad de estos péptidos está en función de la actividad e interacción de los sistemas de transmisión gabaérgico y glutamatérgico, respectivamente. Más aún, otros estudios sugieren que las respuestas fisiológicas de estos péptidos dependen de la actividad del óxido nitroso (NO, por sus siglas en inglés) liberado de los vasos sanguíneos, en respuesta de la activación del receptor opioide µ. Finalmente, diversos estudios han mostrado que las EM1-2 y la activación del receptor opioide µ producen efectos inhibitorios sobre la contracción del músculo liso del tracto gastrointestinal, generados a través de una reducción sostenida en la liberación de neurotransmisores de terminales sinápticas del plexo mientérico, mismas que inervan el tejido muscular liso del tracto gastrointestinal.
ABSTRACT
Objective To test whether adolescent rats are more sensitive than adult rats to morphine' s rewarding actions and locomotor activating effects. Methods Conditioned place preference(CPP) procedure was used to examine drug-induced reward and locomotor activity. Adolescent ( Postnatal day 35 ) and adult ( P67 ) male rats received either saline or morphine (3 mg/kg) for 6 days and the locomotor response in the drug paired chamber was recorded during conditioned training. CPP effects were tested 24h after the last training. Results In adolescent rats, morphine CPP effect was not present [ saline group (20. 89 ±31. 14) s, morphine group (90. 75 ± 27.91)s, P = 0. 15], however, morphine CPP effect occurred in adult rats[saline group (31.5 ± 41. 24) s, morphine group(266. 13 ± 32. 26) s, P < 0. 001 ]. Adult rats presented higher CPP score than adolescent rats(P < 0.001). The locomotor response was significantly higher in day 3 ～ 6 than day 1 in the adolescent treated with morphine (P<0.05 or <0. 01). The locomotor response was significantly higher in day 2-6 than day 1 in the adolescent treated with morphine(P<0. 05 or < 0. 01 ) .which suggested that both adolescent and adult rats exhibited similar behavioral sensitization to morphine administration. Two-way ANOVA indicated that the main effect of age was not significant(F_(1,14) =0. 33, P = 0. 57) ,the interaction effect of age x treat was not significant(F_(5,70) = 0.85, P = 0.52) .there was no age difference between adolescent and adult rats in behavioral sensitization effects. Conclusion Compared with adult rats, adolescent rats don' t present morphine CPP, but show the similar morphine behavioral sensitization.