Antagonistas do Sistema Renina-Angiotensina e Betabloqueadores na Prevenção da Cardiotoxicidade por Antraciclinas: Revisão Sistemática e Metanálise / Renin-angiotensin System Antagonists and Beta-blockers in Prevention of Anthracycline Cardiotoxicity: a Systematic Review and Meta-analysis

Resumo Fundamento As evidências que embasam o uso de inibidores do sistema-renina-angiotensina aldosterona (SRAA) e betabloqueadores para prevenção de cardiomiopatia induzida por antraciclinas são controversas. Objetivo Realizamos uma metanálise para avaliar a eficácia desses medicamentos na prevenção da cardiotoxicidade. Métodos A metanálise incluiu estudos prospectivos e randomizados com adultos submetidos à quimioterapia com antraciclina e comparou o uso de terapias SRAA ou betabloqueadores versus placebo com seguimento de 6 a 18 meses. O desfecho primário foi alteração da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) durante a quimioterapia. Os desfechos secundários foram: a incidência de insuficiência cardíaca, mortalidade por todas as causas e alterações na medida do diâmetro diastólico final. A avaliação da heterogeneidade foi realizada por estratificação e meta-regressão. O nível de significância adotado foi p < 0,05. Resultados A busca resultou em 17 estudos, totalizando 1.530 pacientes. A variação (delta) da FEVE foi avaliada em 14 estudos. A terapia neuro-hormonal foi associada a um menor delta na FEVE pré-terapia versus pós-terapia (diferença média ponderada 4,42 [intervalo de confiança de 95% 2,3 a 6,6]) e maior FEVE final (p < 0,001). O tratamento resultou em menor incidência de insuficiência cardíaca (risk ratio 0,45 [intervalo de confiança de 95% 0,3 a 0,7]). Não houve efeito na mortalidade (p = 0,3). Para a análise da FEVE, foi documentada heterogeneidade substancial, não explicada pelas variáveis exploradas no estudo. Conclusão O uso de inibidores do SRAA e betabloqueadores para prevenção da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas foi associado a redução menos pronunciada da FEVE, maior FEVE final e menor incidência de insuficiência cardíaca. Não foram observadas alterações na mortalidade. (CRD PROSPERO 42019133615)

Abstract Background The evidence supporting the use of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors and beta-blockers for the prevention of anthracycline-induced cardiomyopathy is controversial. Objective We performed a meta-analysis to assess the effectiveness of these drugs in preventing cardiotoxicity. Methods The meta-analysis included prospective, randomized studies in adults receiving anthracycline chemotherapy and compared the use of RAAS inhibitors or beta-blockers versus placebo with a follow-up of 6 to 18 months. The primary outcome was change in left ventricular ejection fraction (LVEF) during chemotherapy. Secondary outcomes were the incidence of heart failure, all-cause mortality, and changes in end-diastolic measurement. Heterogeneity was assessed by stratification and meta-regression. A significance level of p < 0.05 was adopted. Results The search resulted in 17 studies, totaling 1,530 patients. The variation (delta) in LVEF was evaluated in 14 studies. Neurohormonal therapy was associated with a lower delta in pre- versus post-therapy LVEF (weighted mean difference 4.42 [95% confidence interval 2.3 to 6.6]) and higher final LVEF (p < 0.001). Treatment resulted in a lower incidence of heart failure (risk ratio 0.45 [95% confidence interval 0.3 to 0.7]). There was no effect on mortality (p = 0.3). For analysis of LVEF, substantial heterogeneity was documented, which was not explained by the variables explored in the study. Conclusion The use of RAAS inhibitors and beta-blockers to prevent anthracycline-induced cardiotoxicity was associated with less pronounced reduction in LVEF, higher final LVEF, and lower incidence of heart failure. No changes in mortality were observed. (CRD PROSPERO 42019133615)

Diabetes mellitus e insuficiencia cardíaca: nuevas perspectivas en el tratamiento farmacológico / Diabetes and heart failure: new perspectives in pharmacological treatment

La Diabetes Mellitus (DM) y la Insuficiencia Cardíaca (IC) son enfermedades crónicas cuyas prevalencias han ido en aumento y que determinan una mayor mortalidad de los pacientes que las padecen. La relación de ambas enfermedades es conocida como "Miocardiopatía Diabética" (MD). Los eventos fisiopatológicos principales de la MD son el mal control glicémico, el aumento de captación de ácidos grasos por parte de las células cardiacas, la disfunción endotelial y la remodelación cardíaca. Los nuevos tratamientos, se han enfocado en tratar tanto el control glicémico como la remodelación cardíaca. Los principales exponentes de los fármacos antidiabéticos favorables para la IC en pacientes con DM son los inhibidores del cotransportador de Sodio-Glucosa renal SGLT2 (iSGLT2), y los agonistas del receptor de GLP-1 (aGLP-1). Otros fármacos de relevancia son los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (aRMC). Se realiza una revisión de la fisiopatología y del manejo actualizado de la IC en pacientes con DM.

Diabetes Mellitus (DM) and Heart Failure (HF) are chronic diseases whose prevalences have risen and which increase patient mortality. The two diseases are inter-related in what is called "Diabetic Cardiomyopathy" (DC). The main pathophysiological characteristics of cardiomyopathy are poor glycemic control, a rise in the capture of fatty acids by cardiac cells, endothelial dysfunction and cardiac remodeling. The principal anti-diabetic medications beneficial for HF in DM patients are renal sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2) and GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs). Other relevant medications are mineralocorticoid receptor antagonists (MRA). We review the pathophysiology and current management of HF in diabetic patients.

Pseudohipoaldosteronismo y aparente exceso de mineralocorticoides: cara y ceca en dos pacientes pediátricos / Pseudohypoaldosteronism and apparent mineralocorticoid excess: two faces, two pediatric patients

Los síndromes endocrinológicos con hipofunción o hiperfunción con niveles paradójicos de dosajes hormonales han sido bien caracterizados en los últimos años del siglo XX, a partir del desarrollo de técnicas genéticas y moleculares. Presentamos dos pacientes con pseudohipoaldosteronismo y aparente exceso de mineralocorticoides como síndromes en espejo, con la intención de alertar al médico clínico respecto de su consideración como entidad diagnóstica en niños con alteraciones hidroelectrolíticas. (AU)

Endocrinological syndromes with underactive or overactive hormonal levels with paradoxical dosages have been well characterized over the years of the twentieth century, from the development of genetic and molecular techniques. We present two patients with pseudohypoaldosteronism and apparent mineralocorticoid excess as mirror syndromes, with the aim to alert the clinician regarding their consideration as a diagnostic entity in children with fluid and electrolyte disturbances. (AU)

Primary hypoadrenocorticism in a dog / Hipoadrenocorticismo primário em um cão / Hipoadrenocorticismo primario en un perro

This report describes the clinical and laboratorial findings as well as the therapeutic protocol performed in a three-year-old mongrel female intact dog, referred to the Veterinary Hospital of FAMEZ/UFMS. The animal had a previous history of recurrent gastrointestinal signs (such as lethargy, vomiting, loss of appetite, melena and abdominal pain), acute crisis episodes, bradycardia, hypotension, hypothermia and increase of capillary refill time, recognized as addisonian crisis due to primary hypoadrenocorticism. Laboratorial findings included anemia, eosinophilia, neutrophilia, lymphocytosis, sodium-potassium ratio of 14,02 mEq/L and prerenal azotemia. Based on that, it was confirmed the diagnosis of primary hypoadrenocorcitism. Thus, it was recommended supplementation therapy with mineralocorticoid (aldosterone) and glucocorticoid (cortisol) corresponding respectively, fludrocortisone acetate of 0.2 mg per kg of BW, by mouth, once daily and prednisone 0.2 mg per kg of BW, by mouth, twice daily until further recommendations. The prognostic was excellent, since the animal significantly improved body condition, andclinical signs disappeared after therapy which lead the sodium-potassium ratio to 35.11 mEq/L. Thus, the clinician must always suspect of primary hypoadrenocorticism in dogs with intermittent nonspecific signs that get better with support therapy. Presumably, hypoarenocorticism must be under diagnosed in veterinary medicine, reinforcing the need to require specific exams in patients that show this wax and wane feature of clinical signs.

O presente relato descreve os achados clínicos, laboratoriais e conduta terapêutica de um animal da espécie canina, fêmea, com três anos de idade, inteiro, sem raça definida, diagnosticado com hipoadrenocorticismo primário atendido no Hospital Veterinário da FAMEZ/UFMS. O animal apresentou histórico de recidivas de sinais gastrintestinais (letargia, vômitos, perda de apetite, melena e dor abdominal), crise adrenal aguda, bradicardia, hipotensão, hipotermia e aumento do tempo de preenchimento capilar. As alterações laboratoriais compreenderam linfocitose, anemia, eosinofilia, neutrofilia, densidade urinária < 1.030, relação sódio: potássio 14,02 mEq/L e azotemia pré-renal. Baseado nos achados clínicos-laboratoriais confirmou-se o hipoadrenocorticismo primário. Em seguida, foi instituído terapia de suplementação de mineralocorticoide (aldosterona) e glicocorticoide (cortisol), correspondendo respectivamente ao acetato de fludrocortisona na dose de 0,2 mg/kg por via oral uma vez ao dia e prednisona 0,2 mg/kg por via oral duas vezes por dia até novas recomendações. O prognóstico foi excelente para este caso, já que houve melhora significativa do animal, com o desaparecimento dos sinais clínicos e com nova relação sódio: potássio de 35,11 mEq/L. Assim, deve-se sempre suspeitar de hipoadrenocorticismo primário canino em pacientes com o curso de aparecimento e desaparecimento com sinais inespecíficos que melhorem com terapia de suporte. Presume-se que o hipoadrenocorticismo primário em cães seja subdiagnosticado na medicina veterinária, por isso a importância dos clínicos em suspeitar e solicitar exames específicos em pacientes que apresentam esse curso da doença.

El informe describe los hallazgos clínicos, de laboratorio y manejo terapéutico de un perro, hembra, con tres años de edad, entera, mestizo, con diagnóstico de hipoadrenocorticismo primario atendido en el Hospital Veterinario de la FAMEZ/UFMS. El animal tuvo un historial de signos gastrointestinales recurrentes (letargia, vómitos, pérdida de apetito, melena y dolor abdominal), crisis renal aguda, bradicardia, hipotensión, hipotermia y un aumento del tiempo de llenado capilar. Las alteraciones de laboratorio presentaron linfocitosis, anemia, eosinofilia, neutrofilia, densidad de la orina < 1,030, relación sodio: potasio 14,02 mEq/L y azotemia prerrenal. Con base en los hallazgos clínicos y de laboratorio, se confirmó el hipoadrenocorticismo primario. A continuación, se introdujo terapia con administración de mineralocorticoide (aldosterona) y glucocorticoide (cortisol), que correspondieron respectivamente al acetato de fludrocortisona a una dosis de 0,2mg/kg por vía oral una vez al día y prednisona 0,2 mg/kg por vía oral dos veces al día hasta nuevas recomendaciones. El pronóstico fue excelente para este caso, ya que hubo mejora significativa del animal, desapareciendo los signos clínicos y con una nueva relación sodio: potasio de 35,11 mEq/L. Por lo tanto, siempre se debe sospechar del hipoadrenocorticismo primario canino en pacientes con el curso de aparecimiento y desaparecimiento con signos inespecíficos que mejoran con terapia de soporte. Es posible que el hipoadrenocorticismo primario en perros sea diagnosticado en la medicina veterinaria, así la importancia de los clínicos en sospechar y solicitar exámenes específicos en pacientes que presentan ese curso de la enfermedad.

Uso de antagonistas de aldosterona para detener la progresión de la enfermedad renal: de las bases fisiológicas a la aplicación clínica / Clinical use of aldosterone antagonists for slowing progression of chronic kidney disease: From the physiological basis to clinical application

La aldosterona, sintetizada en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal, es la principal hormona reguladora del metabolismo de sodio y potasio y del volumen extracelular. A través del receptor de mineralocorticoides, actúa como la señal endocrina final del sistema renina-angiotensina-aldosterona sobre el epitelio del túbulo renal y del colon distal, que estimula la reabsorción de sodio y la secreción de potasio. El agua se reabsorbe, vía ósmosis, favoreciendo la expansión del volumen circulante y, por ende, incrementando la presión arterial. Recientemente, se ha centrado el interés en las acciones no clásicas de la aldosterona sobre el endotelio vascular, corazón y riñón. Existe evidencia de que la aldosterona está involucrada en la remodelación vascular, la función endotelial y la formación de colágena, y que contribuye a la progresión de la insuficiencia cardiaca, así como del daño renal. Se revisa la evidencia clínica y experimental que fundamenta el uso de bloqueadores de aldosterona para detener la progresión del daño renal en diferentes modelos.

Aldosterone is synthesized in the adrenal cortex and is the main regulator of sodium and potassium metabolism and the extracellular volume. Acting through the mineralocorticoid receptor, it is the final endocrine signal of the renin-angiotensin-aldosterone system with effects on the renal tubular epithelium and distal colon stimulating sodium reabsorption and potassium secretion. Water is absorbed by osmosis favoring expansion of circulating volume and increasing arterial blood pressure. Recently there has been great interest in the non-classical actions of aldosterone on the vascular endothelium, heart and kidney. There is evidence suggesting that aldosterone participates in vascular remodeling, endothelial function and collagen deposition, contributing to heart failure progression and kidney damage. Clinical and experimental evidence supporting the use of aldosterone blocking agents in different models of kidney damage is reviewed.

Hipoadrenocortiiismo primario canino: reporte de caso / Canine priary hyypoadrenocorticism: case report

Un canino macho Cocker Spaniel de 6 meses de edad fue presentado a la Clínica para Pequeños Animales de la Universidad Nacional de Colombia, con historia de vómito y diarrea de una semana de duración. El paciente presentaba hiperkalemia, y los electrocardiogramas realizados fueron compatibles con este hallazgo. El diagnóstico de hipoadrenocorticismo primario fue confirmado mediante la realización de una prueba de estimulación con ACTH. Posteriormente a la muerte súbita del paciente, el examen microscópico de las glándulas adrenales reveló cambios histológicos compatibles con la enfermedad de Addison. El hipoadrenocorticismo primario es un desorden endocrino poco común que afecta principalmente pacientes caninos; está caracterizado por la destrucción inmunomediada de las cortezas adrenales, lo cual conduce a deficiencia de glucocorticoides, mineralocorticoides y hormonas sexuales adrenales. La historia de los pacientes afectados es variable y los signos clínicos son usualmente inespecíficos; las pruebas de laboratorio, por lo general, revelan hiperkalemia e hiponatremia, resultantes de la pérdida de la secreción de aldosterona. La historia, el examen clínico, la ecografía abdominal y los hallazgos de laboratorio pueden indicar enfermedad de Addison, sin embargo, la prueba de estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) es considerada como la prueba de oro para el diagnóstico definitivo de la entidad. La enfermedad de Addison no tiene cura, pero puede ser manejada con terapia médica para reemplazar las deficiencias de mineralocorticoides y glucocorticoides.

Six month old, male Cocker Spaniel was presented to the Small Animal Clinic at the Universidad Nacional de Colombia with a one week history of vomiting and diarrhea. The patient was hyperkalemic and the electrocardiogram results were consistent with this finding. The diagnosis of primary hypoadrenocorticism was confirmed by performing an ACTH stimulation test. Following the patient’s sudden death, micros copic examination of the adrenal glands revealed histologic changes consistent with Addison`s disease. Primary hypoadrenocorticism is an uncommon endocrine disorder that primarily affects canine patients. The disorder is caracterized by the immune-mediated destruction of the adrenal cortices, resulting in mineralocorticoid, glucocorticoid and adrenal sex hormone deficiencies. Patient history is variable and clinical signs are often nonspecific; laboratory testing commonly reveals hyperkalemia and hyponatremia resulting from lack of aldosterone secretion. Clinical history, physical exam, abdominal ultrasound and laboratory findings may indicate Addison disease, however, the adrenocorticotrophic hormone (ACTH) stimulation test is considered to be the gold standard for definitive diagnosis of primary hypoadrenocortisism. Addison disease is not curable but can be managed with pharmaceutical therapy that replaces the mineralocorticoids and glucocorticoids deficiency.

Historia de los glucocorticoides / History of glucocorticoids

En este artículo hacemos una completa revisión de la Historia de los corticoides desde Thomas Addison quien describió las características de la enfermedad que lleva su nombre, pasando por Edward Kendall quien fue el primero en sintetizar el compuesto E o cortisona, Philipe Hench y su grupo quienes hicieron la aplicación clínica de los glucorticoides en una paciente con artritis reumatoide, hasta llegar a Meyer Hermann con los conceptos actuales sobre ciclo circadioano. Es una historia fascinante que nos permite conocer en detalle todos los pasos que llevaron al descubrimiento de los corticoides y su aplicación clínica en diferentes enfermedades como la artritris reumatoide y el lupus eritematoso sistémico.

In this paper we do a complete review of the history of steroids from Thomas Addison, who described the characteristics of the disease that bears his name, through Edward Kendall who was the first to synthesize the compound E or cortisone, Philipe Hench and his group who made the clinical application of glucocorticoids in a patient with rheumatoid arthritis, up to Hermann Meyer with current concept on circadian rhytms. It is a fascinating story that lets us know in detail all the steps that led to the discovery of steroids and its clinical application in various diseases such as rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus.

Corticoides: 60 años después, una asignatura pendiente / Corticoids: 60 Years Later a Pending Subject

El objetivo de este artículo es hacer una breve recopilación de la fisiología del eje hipotálamo-hipofisiario-suprarrenal, para comprender el papelde los corticoides exógenos como herramientas terapéuticas en innumerables patologías,que, utilizados de manera inapropiada, pueden causar efectos deletéreos importantes. La historia de los corticoides empezó hace 164 años, en 1843, cuando Thomas Addison describió los síntomas de la insuficiencia suprarrenal. Casi 100 años después, el 21 de septiembre de 1948, marcó un hito en la historia de la medicina, cuando, en la Clínica Mayo, el Dr. Hench inyectó 100 g de cortisona por primera vez en un paciente con artritis reumatoidea. En 1950, Hench, Kendall y Reichstein recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología. En la corteza de las glándulas suprarrenales se sintetizan, a partir del colesterol, tres hormonas diferentes con diversos efectos sobre la homeostasis. Los glucocorticoides sintéticos se clasifican por su potencia antiinflamatoria, vida media y efecto mineralocorticoide; operan en casi todas las células por medio de mecanismos de acción genómicos y no genómicos, lo que genera diferentes respuestas, de ahí su amplio efecto terapéutico en esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, enfermedades respiratorias, como asma y Epoc, entre otras.

The objective of this article is to make a brief compilation of the physiology of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in order to understand the role of the exogenous corticoids as therapeutic tools in innumerable pathologies, but when used inappropriately, it can produce important deleterious effects. The history of the corticoids began 164 years ago in 1843 when Thomas Addison described the symptoms of the adrenal gland insufficiency. On September 21st 1948, almost one hundred years after, Dr. Hench injected cortisone for the first time in a patient with arthritis. In 1950 Hench, Kendall and Reichstein received the Nobel Prize in Medicine and Physiology. In the cortex of the adrenal glands, three different hormones are synthesized from cholesterol, and these hormones produce diverse effects on the homeostasis of the body. The synthetic glucocorticoids are classified by their anti-inflammatory power, half life, and mineralocorticoid effect; they operate in almost every cell through genomic and non genomic mechanisms of action producing different responses. This is the reason of their wide therapeutic effect in respiratory diseases like asthma and COPD, multiple sclerosis, rejection of transplants, among others.