Correlação in vitro - in vivo de comprimidos matriciais de furosemida complexada à hidroxipropil-ß-ciclodextrina: métodos in vitro, in vivo e in silico / In vitro - in vivo correlation of matrix tablets of furosemide complexed with hidroxypropyl-ß-cyclodextrin: in vitro, in vivo and in silico methods

A correlação in vitro - in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre uma propriedade in vitro de uma forma farmacêutica (FF) e uma característica biológica, ou parâmetros derivados destas, produzidas a partir da absorção do fármaco, liberado por uma FF. Para o desenvolvimento de uma CIVIV, são necessárias três ou mais formulações, as quais são avaliadas em relação ao comportamento de dissolução e à biodisponibilidade (BD), e por meio do cálculo de deconvolução, estimam-se as frações absorvidas. A furosemida, fármaco modelo, é um diurético usado no tratamento de hipertensão. Este fármaco é classificado como classe IV do sistema de classificação biofarmacêutico (SCB) (Amidon et al., 1995). O objetivo do presente trabalho foi estabelecer uma CIVIV para formas farmacêuticas (FFs) de liberação modificada contendo complexo de furosemida e hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HP-ß-CD), a partir de ensaios de dissolução e estudos de BD. O complexo de furosemida e HP-ß-CD foi obtido por liofilização e caracterizado por análise térmica, solubilidade e permeabilidade. A partir do complexo, foram produzidas cinco formulações de comprimidos de liberação modificada, com diferentes concentrações de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (10-30%). Estas foram submetidas aos estudos de dissolução com o aparato II. Destas, foram selecionadas três formulações com perfis distintos e submetidas ao estudo com o aparato IV e posteriormente ao estudo de BD. A partir destes resultados foi estabelecida uma CIVIV e esta foi avaliada por meio da validação interna. Foi realizado o estudo in silico de previsão das curvas de decaimento plasmático com emprego dos programas, STELLA® e Simcyp®, a partir dos dados: solubilidade da furosemida; dissolução a partir das formulações e dados farmacocinéticos obtidos a partir da injeção intravenosa do medicamento referência. Quanto à caracterização do complexo, os ensaios termoanalíticos sugerem que a furosemida forme complexo de inclusão com a HP-ß-CD pela técnica da liofilização. Observou-se o aumento da solubilidade em relação ao fármaco puro. Entretanto, quanto à permeabilidade, avaliada por meio do PAMPA (permeabilidade em membrana artificial paralela), os resultados foram semelhantes entre o fármaco puro e o complexo. Quanto ao comportamento de dissolução, avaliado com emprego dos aparatos II e IV, observou-se que as formulações apresentaram perfis de dissolução distintos. Os resultados do estudo de BD indicaram que a concentração do HPMC tem impacto relevante na absorção da furosemida. Foram obtidas correlações lineares a partir dos dados de fração absorvida e de dissolução, com coeficiente de determinação de 0,7662 para o aparato II e de 0,96017 para o IV. A validação interna da CIVIV empregando o aparato IV indicou que a correlação foi satisfatória. O estudo in silico de previsão das curvas de decaimento plasmático demonstrou que, nas condições empregadas, o modelo desenvolvido com o STELLA® foi mais preditivo do que o obtido pelo Simcyp®

The in vitro - in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between a in vitro property of a pharmaceutical form (PF) and a biological characteristic or parameters derived from those, produced from the absorption of a drug released from a PF. For the development of an IVIVC, it is necessary three or more formulations, which are evaluated in relation to the dissolution behavior and for bioavailability (BA), calculating by deconvolution, an estimated absorbed fractions. Furosemide, a model drug, is a diuretic used in the treatment of hypertension. This drug is classified as class IV from biopharmaceutical classification system (BCS) (Amidon et al., 1995). The objective of this study was to establish an IVIVC for pharmaceutical forms (PFs) with modified release containing furosemide complexed with hydroxypropyl-ß-cyclodextrin (HP-ß-CD), from dissolution tests and BA studies. The complex of furosemide and HP-ß-CD was obtained by freeze-drying and characterized by thermal analysis, the solubility and the permeability. From the complex were produced five modified release tablet formulations, with different concentrations of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (10-30%). These formulations were subjected to dissolution studies with the apparatus II. From these, three formulations with distinct profiles were selected and subjected to dissolution study with apparatus IV and subsequently to the BA study. From these results, an IVIVC was established and this was evaluated by internal validation. The in silico study was conducted to predict plasma decay curves with employment programs, STELLA® and Simcyp®, from the following data: furosemide solubility, dissolution from the formulations evaluated and pharmacokinetic data obtained from intravenous drug reference. From characterization of the complex, the thermoanalytical tests suggest that furosemide form inclusion complex with HP-ß-CD by freeze-drying technique. It was observed an increased solubility compared to the pure drug. However, permeability results, as assessed by the PAMPA (Parallel artificial membrane permeability), were similar for both furosemide and the complex. As for the dissolution behavior, evaluated with apparatus II and IV, so it was observed that the formulations showed an distintict profile. it was observed that the formulations produced showed different dissolution profiles. The results form BA assays indicated that the HPMC concentration has an important impact on the furosemide absorption. It was obtained a linear correlation from absorption fraction and dissolution data, with the determination coefficient of 0.7662 to apparatus II and 0.96017 from apparatus IV. Internal validation, with the IVIVC obtainted from apparatus IV, indicated that the correlation obtained was satisfactory. The in silico study predicted plasma decay curves, showed that under the conditions used, the model developed with STELLA® was more predictive than the model obtained by Simcyp®

Abordagem farmacocinética e farmacodinâmica no monitoramento terapêutico de antimicrobianos em pacientes queimados da unidade de terapia intensiva / Pharmacokinetic and pharmacodynamic approach for antimicrobial therapeutic monitoring in burn patients from the intensive care unit

Introdução: A sepse é a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes queimados, uma vez que profundas alterações ocorrem na farmacocinética de agentes antimicrobianos prescritos para o controle das infecções. Além disso, pacientes queimados podem apresentar quadro de infecção por germes da comunidade, numa fase precoce de internação na UTI, e devem receber antimicrobianos que diferem daqueles indicados na sepse. Na vigência de infecção fúngica, o quadro se torna ainda mais grave para os pacientes queimados de prolongada internação e imunocomprometidos. Objetivo: Realizar o monitoramento plasmático de oito antimicrobianos largamente prescritos na UTI, a investigação da farmacocinética e a modelagem PK-PD para o ajuste do regime de dose e controle das infecções em pacientes queimados. Casuística: Investigaram-se 32 pacientes queimados internados na UTI/Unidade de Queimados - Divisão de Cirurgia Plástica do HC FMUSP, portadores de infecção recebendo pela via sistêmica sete antimicrobianos e um antifúngico. Métodos- Etapa Clinica: Os pacientes receberam os antimicrobianos geralmente em associação para o controle das infecções seguindo as recomendações da CCIH do hospital relativas ao regime de dose empírica inicial do controle de infecção na UTI de Queimados, na fase precoce e tardia da internação. Realizou-se o monitoramento plasmático do fluconazol, para a infecção fúngica, e dos sete antimicrobianos mais prescritos na UTI para os germes da comunidade e hospitalares (cefepime, ciprofloxacino, imipenem, oxacilina, piperacilina, sulfametoxazol e vancomicina) através das coletas de amostras sanguíneas de pico (termino da infusão) e vale (imediatamente antes da dose subseqüente). Complementarmente, a critério Clínico, foram colhidas amostras seriadas de sangue (pico, 1ª, 2ª, 4ª, 6ª e vale), totalizando seis coletas, para investigação da farmacocinética do agente que requereu ajuste de dose e individualização de terapia no paciente queimado...

Introduction: Sepsis is a main cause of morbidity and mortality in burn patients, once pharmacokinetics of antimicrobials prescribed for the control of infections are significantly altered in those patients. In addition, burn patients in the ICU, initially can present infections by community microbial and must receive different antimicrobials than those prescribed for sepsis. On the other hand, burn immunocompromized patients with prolonged staying in the ICU, re-incidence of sepsis and fungal infection requires an effective antifungal agent that must be associated to the antimicrobials prescription. Objective: Therapeutic plasma monitoring of eight antimicrobials largely prescribed to burn patients from the ICU, Pharmacokinetic and PK-PD modeling for dose adjustment and for the control of infections. Study design: Thirty two burn inpatients with infections from the ICU Burns- Division of Plastic Surgery of Clinics Hospital Medical School University of Sao Paulo received systemically antimicrobials/ antifungal agents. Methods - Clinical Procedures: In general burn patients received several antimicrobial agents as recommended by the Control of Hospital Infection Committee as empirical dose at the beginning of therapy and also afterwards in the ICU. The control of infections by community microbials or yet by hospital microbials, and also for fungal infection, was performed by drug plasma monitoring of cefepime, ciprofloxacin, imipenem, oxacillin, piperacillin, sulphamethoxazole, vancomycin and fluconazole after blood sample collection at the peak and at the trough. Complementary, usually by clinical criteria, six blood sample collections were performed at time dose interval (end of drug infusion, 1st, 2nd, 4th, 6th and at the trough) for pharmacokinetic purposes, dose adjustment and individualization of drug therapy for burn patients. Blood sample collection was done by the physician from the ICU by venous catheter (2mL/each into blood collection tubes sodium...