Bases neuroquímicas de la transmetilación aberrante de neuroaminas y su relación con el metabolismo de la vitamina B12 y el ácido fólico / Neurochemical basis of the aberrant transmethylation of neuroamines and its relationship with the metabolism of vitamin B12 and folic acid / Bases neuroquímicas da transmetilação aberrante de neuroaminas e sua relação com o metabolismo da vitamina B12 e ácido fólico / Reconocimiento a la trayectoria del Prof. Dr. Juan Miguel Castagnino†

Resumen En este trabajo se analizan las alteraciones que pueden ocurrir en el proceso de metilación vía los ciclos de metionina y de folato, dando lugar a disfunciones que se manifiestan en problemas de salud mental, dentro de las cuales se incluye la esquizofrenia. Se discuten las alteraciones en los sistemas neurobiológicos observadas en el espectro esquizofrénico, en particular la transmetilación patológica, y se destacan las investigaciones que contribuyeron a demostrarla, incluyendo las de este grupo de investigación. Se abordan la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, la proteómica y las regulaciones epigenéticas, como la metilación del ADN. Las disfunciones de la señalización de serotonina y del gen HTR2A participan en su desarrollo. Se han investigado las alteraciones neurometabólicas en cuadros psicóticos, fundamentalmente en indolalquilaminas. Se observó una correlación exhaustiva entre la actividad transmetilante, la hipoactividad de monoaminooxidasa (MAO), la alteración de las MAO intra y extracelulares y la presencia de indolalquilaminas metiladas en orina en varios fenotipos esquizofrénicos, con un 94,1% de actividad de transmetilación superior a la normal. Se demostró in vivo, en conejos, que la N,N-dimetiltriptamina permaneció en el cerebro hasta 7 días después de administrarla, a diferencia de la serotonina y la triptamina. Principalmente, los receptores sigma-1 y 5-HT2a-mGlu2 y los transportadores SERT y VMAT2 permitieron explicar el comportamiento.

Abstract Alterations that may occur in the methylation process via folate and methionine cycles, resulting in dysfunctions evidenced in psychiatric disorders such as schizophrenia are analysed. The changes in neurobiological systems related to the pathogenesis of schizophrenia, in particular pathological transmethylation, are discussed highlighting research that contributed to prove it, including those of this research group. Mitochondrial dysfunction, oxidative stress, proteomics, and epigenetic regulations such as DNA methylation are discussed. Dysfunctions of serotonin signaling and HTR2A gene are involved in the development of schizophrenia. The neurometabolic alteration of schizophrenia was investigated, focusing on indolealkylamines. An exhaustive correlation between transmethylation activity, monoamine oxidase (MAO) hypoactivity, intra- and extracellular MAOs alteration, and the occurrence of methylated indolealkylamines in urine of several schizophrenic phenotypes, with 94.1% transmethylation activity above normal were observed. It was demonstrated in vivo in rabbits that N,N-dimethyltryptamine remained in the brain, even 7 days after administration, unlike serotonin and tryptamine. Mainly sigma-1 and 5-HT2A-mGlu2 receptors as well as SERT and VMAT2 transporters made it possible to explain this behaviour.

Resumo As alterações que podem ocorrer no processo de metilação através de ciclos de folato e de metionina, resultando em disfunções reveladas em distúrbios psiquiátricos, tais como esquizofrenia, são analisadas. As alterações nos sistemas neurobiológicos relacionadas com a etiopatogenia da esquizofrenia, são discutidas, em particular a transmetilação patológica, destacando as pesquisas que contribuíram para demonstrá-la, incluido as deste grupo de investigação. A disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, proteômica e regulação epigenética como metilação do DNA na esquizofrenia são discutidos. As disfunções da sinalização da serotonina e do gene HTR2A estão envolvidas na patogênese. Investigamos a alteração neurometabólica da esquizofrenia, com foco em indolalquilaminas. Houve uma correlação exaustiva entre a atividade transmetilante, a hipoatividade de MAO, a alteração das MAO intra e extracelular, e a presença na urina de indolalquilaminas metiladas em vários fenótipos esquizofrênicos, com 94,1% de atividade de transmetilação acima do normal. Demonstramos in vivo em coelhos como N,N-dimetiltriptamina permaneceu no cérebro 7 dias após administrá-la, ao contrário de serotonina e triptamina. Principalmente receptores sigma-1 e 5-HT2A-mGlu2 , e os transportadores SERT e VMAT2 permitiram explicar o comportamento.

Episodios psicóticos inducidos por ayahuasca: revisión sistemática a partir de un caso / Ayahuasca-induced psychotic episodes: A systematic review from a case perspective

RESUMEN La ayahuasca pertenece al grupo de alucinógenos de origen vegetal con los que comparte su capacidad de alterar el estado de conciencia y provocar alteraciones perceptivas. Empleada tradicionalmente en forma de brebaje en ritos ceremoniales con el propósito de alcanzar experiencias de contenido espiritual o sanatorio, su uso se ha extendido a lo largo de centurias hasta nuestro actual contexto cultural dentro del cual es empleada por pequeños grupos guiados por fines de crecimiento personal. La experiencia suele durar unas horas y los efectos suelen ser autolimitados. Se describe el caso clínico de una paciente que, tras el consumo experimental de ayahuasca, desarrolla un episodio maníaco con síntomas psicóticos. Se realiza asimismo una búsqueda sistemática de casos publicados de sintomatología psicótica relacionada con el consumo de ayahuasca. A nivel experimental, la relación entre ayahuasca y experiencias psicóticas es poco conocida, si bien se ha determinado un buen perfil de seguridad de la sustancia en administraciones puntuales en sujetos sanos. En el presente estudio, los resultados sugieren que la aparición de episodios psicóticos asociados con consumo de ayahuasca es un fenómeno infrecuente que parece estar relacionado con características de vulnerabilidad tales como historia personal o familiar de trastorno mental grave o el uso concomitante de otros compuestos tóxicos o drogas, especialmente cannabis.

SUMMARY Ayahuasca belongs to the group of plant-based or vegetal hallucinogens sharing their alterating effects on the state of consciousness and causing perceptual alterations. Traditionally used as a concoction in ceremonial rites aimed to achieve experiences of spiritual or curative content, its use has expanded throughout centuries, reaching our current cultural context, where it is used by small groups guided by purposes of personal growth. The experience usually lasts a few hours and the effects are usually self-limited. We describe the case of a patient who developed a manic episode with psychotic symptoms after experimental consumption of ayahuasca. In addition, a systematic review of published cases of sustained psychotic symptoms after the consumption of ayahuasca is carried out. There are few experimental studies of the relationship between ayahuasca and psychotic experiences, although a good safety profile has been determined in single administrations to healthy subjects. In the present study, the results suggest that the appearance of psychotic episodes associated with ayahuasca consumption is an infrequent phenomenon and seem to be related to vulnerability characteristics such as personal or family history of severe mental disorder or the concomitant use of other drugs, particularly cannabis.

Psicosis inducida por ayahuasca: reporte de un caso / Ayahuasca-induced psychosis: a case report

La ayahuasca es una bebida alucinógena, producto de la decocción de las plantas Banisteriopsis caapi y Psychotria viridis y que cuenta con N,N-dimetiltriptamina y ß-carbolinas, como sus compuestos principales. Aunque produce alteraciones somáticas, cognitivas y subjetivas agudas, a menudo intensas, casi no se han reportado efectos adversos luego de un cuadro de intoxicación con este agente. En este artículo se presenta el caso de un varón de 40 años, procedente de la Amazonía peruana, que siguió un curso psicótico tras una sesión ritual de consumo; el episodio psicótico se resolvió favorablemente con tratamiento específico. Aun cuando infrecuentes, estos episodios pueden llegar a ser muy severos y asociarse a conductas violentas. Los usuarios con antecedentes de psicosis, manía o abuso de sustancias psicoactivas parecen estar en mayor riesgo. La literatura en relación al riesgo de reacciones adversas (incluidas conductas psicóticas) debidas al uso de ayahuasca, es escasa y poco concluyente por lo que casos similares al descrito deben evaluarse cuidadosamente y difundirse de manera apropiada. (AU)

Estudio clínico de marcadores de hipermetilación indólica en las alteraciones de la percepción / Clinical studies of markers of the indolic hypermethylation in human perception alterations

Se estudiaron los marcadores bioquímicos en 34 pacientes psicóticos frente a controles, efectuándose: dosaje de monoaminooxidasa (MAO) plaquetaria y aminooxidasa (AO) sérica, actividad transmetilante y dosaje de N,N-dimetilindolalquilaminas urinarias: bufotenina y N,N-dimetiltriptamina (DMT). Se realizaron simultáneamente tests neuropsicológicos para evaluar los parámetros psicométricos en los mismos sujetos de estudio. Los niveles urinarios de DMT y bufotenina fueron evaluados por cromatografía de gases-espectrometría de masas y por cromatografía líquida de alta resolución. Las enzimas fueron dosadas por métodos espectrofluorimétricos. Se establecieron relaciones entre los valores estadísticamente significativos de bufotenina urinaria y MAO plaquetaria, de DMT urinaria con MAO plaquetaria y con AO sérica. Los valores estadísticamente significativos de MAO plaquetaria y los de actividad de transmetilación fueron satisfactoriamente correlacionados lográndose así categorizar el 91,1% de los 34 sujetos participantes en cuatro tipos principales. La marcada disminución de MAO plaquetaria mostró concordancia con el aumento de bufotenina y DMT, y con la alteración perceptual observada en los tests neuropsicológicos. La disminución de AO sérica fue moderada, pero acorde con la actividad transmetilante registrada. Los resultados apoyan la teoría de transmetilación patológica de la esquizofrenia y muestran que estas indolalquilaminas metiladas son marcadores de estado para estas patologías.

Biochemical markers were studied in 34 psychotic patients compared to controls, e.g., dosage of platelet monoamine oxidase (MAO) and serum amine oxidase (AO), transmethylation activity, and dosage of the urinary N,N-dimethylindolealkylamines, bufotenine and N,N-dimethyltryptamine (DMT). Neuropsychological tests were simultaneously performed to evaluate psychometric parameters in the same subjects under study. Urinary levels of DMT and bufotenine were evaluated by gas chromatography-mass spectrometry and high-performance liquid chromatography. The enzymes were dosed by spectrofluorimetric methods. Relationships were established between the statistically significant values of urinary bufotenine and platelet MAO, and of urinary DMT and both platelet MAO and serum AO. The statistically significant values of platelet MAO and those of transmethylation activity were satisfactorily correlated, thus achieving the 91.1% categorization of the 34 subjects in four main types. The sharp decrease in platelet MAO was in agreement with the increase in bufotenine and DMT, and with the perceptual alteration observed in neuropsychological tests. The decrease in serum AO was moderate, but consistent with the transmethylating activity registered. The results support the pathologic transmethylation theory of schizophrenia, and show that these N,N-methylated indolealkylamines are state markers for these pathologies.