Comparison of the inhibitory effect of topical cyclosporine A 0.1% and topical anti-VEGF application in an experimental model of corneal neovascularization / Comparação do efeito inibitório da ciclosporina A 0,1% tópica e aplicação de anti-VEGF tópica em um modelo experimental de neovascularização da córnea

ABSTRACT Purpose: The aim of this study was to compare the effects of topical cyclosporine 0.1% and bevacizumab on experimentally induced corneal neovascularization in a rat model. Methods: A total of 30 adult Sprague-Dawley rats were used in this experimental study. The central cornea of the rats was cauterized chemically. The rats were randomly enrolled into three groups as follows: Group 1 received bevacizumab 1%, Group 2 received cyclosporine 0.1%, and Group 3 received isotonic saline twice a day for 28 days. Slit-lamp examination of all rats was performed at the 3rd and 28th day. The rats were then sacrificed, and the corneas were excised. The number of blood vessels, state of inflammation, and collagen formation were evaluated histopathologically in the corneal sections. Results: Corneal opacity and edema grades were significantly lower in Group 2 than in Group 3 (p=0.04 and 0.00, respectively). In the histopathological examination, Group 2 demonstrated significantly lesser number of blood vessels than Group 3 (p=0.001). Regarding collagen formation, Group 2 exhibited more regular collagen formation than Groups 1 and 3 (p=0.03). Inflammation grades were significantly lower in Groups 1 and 2 than in Group 3 (p=0.014 and 0.001, respectively). Conclusion: Topical bevacizumab is effective in inhibiting newly formed corneal neovascularization. The topical cyclosporine 0.1% treatment appears to be more effective than the topical bevacizumab treatment.

RESUMO Objetivo: Comparar os efeitos da ciclosporina tópica 0,1% e do bevacizumabe na neovascularização da córnea produzida experimentalmente em um modelo com ratos. Métodos: Trinta ratos Sprague-Dawley adultos foram usados neste estudo experimental. A córnea central dos ratos foi cauterizada quimicamente. Os ratos foram distribuídos aleatoriamente em três grupos. O grupo 1 recebeu bevacizumabe a 1%, o grupo 2 recebeu ciclosporina tópica a 0,1% e o grupo 3 recebeu solução salina isotônica duas vezes ao dia durante 28 dias. O exame de lâmpada de fenda de todos os ratos foi realizado no terceiro e no vigésimo oitavo dias. Os ratos foram então sacrificados e as córneas excisadas. Nos cortes da córnea, o número de vasos sanguíneos, o estado de inflamação e a formação de colágeno foram avaliados em uma análise anatomopatológica. Resultados: No Grupo 2, os graus de opacidade e de edema da córnea foram significativamente menores que no Grupo 3 (p=0,04 e 0,00, respectivamente). No exame histopatológico, o Grupo 2 apresentou um número significativamente menor de vasos sanguíneos do que o Grupo 3 (p=0,001). Em relação à avaliação da formação de colágeno, esta mostrou-se mais regular no Grupo 2 que no Grupo 1 e no Grupo 3 (p=0,03). Os graus de inflamação foram significativamente menores no Grupo 1 e no Grupo 2 em comparação com o Grupo 3 (p=0,014 e 0,001, respectivamente). Conclusão: O bevacizumabe tópico é eficaz na inibição da neovascularização da córnea recém-formada. O tratamento tópico com ciclosporina a 0,1% parece ser mais eficaz em comparação ao tratamento tópico com bevacizumabe.

Comparison of the effects of subconjunctival and topical anti-VEGF therapy (bevacizumab) on experimental corneal neovascularization / Comparação do efeito da terapia anti-VEGF (bevacizumab) subconjuntival e tópica na neovascularização corneana experimental

Purpose: To compare the effects of bevacizumab applied either subconjunctivally or topically, in a rat model of corneal neovascularization induced by alkali burn. Methods: The right corneas of 24 Wistar-Albino rats were cauterized with silver nitrate sticks. The rats were divided randomly and equally into three groups: no treatment control (n=8), subconjunctival bevacizumab treatment (n=8), and topical bevacizumab treatment (n=8). Immediately following cauterization, the subconjunctival group was treated with a 0.05 ml (1.25 mg) bevacizumab subconjunctival injection. The topical group was treated with 10 mg/ml bevacizumab twice daily, and the control group received subconjunctival saline injections twice daily. The burn stimulus and neovascularization scores were evaluated using a technique previously described by Mahoney and Waterbury. Digital photographs were obtained before the eyes were enucleated and corneal sections were then analyzed by histopathology. Results: The mean burn stimulus score was 1.86 ± 0.6 and there was no statistical difference between the groups (p=0.730). The mean neovascularization scores in the subconjunctival and topical bevacizumab groups were statistically lower than the control group (p<0.05). The mean percentage area of corneal neovascularization was 82.5 ± 22.1 in the control group, 42.7 ± 15.0 in the subconjunctival group, and 55.8 ± 18.2 in the topical group. The differences between the control and treatment groups were statistically significant (p<0.05). Histopathology showed that the treatment groups presented less neovascularization, inflammation, and fibroblast activity than the control group (p<0.05). Conclusions: This study demonstrates that both subconjunctival and topical administrations of bevacizumab inhibit corneal neovascularization and decrease inflammation and fibroblast activity in a rat model of corneal neovascularization induced by alkali burn. .

Objetivo: Comparar o efeito de bevacizumab aplicado subconjuntival e topicamente em um modelo de neovascularização de córnea de ratos induzida por queimadura alcalina. Métodos: Córneas direitas de 24 ratos Wistar-Albino foram cauterizados por nitrato de prata. Os indivíduos foram divididos aleatoriamente e igualmente em três grupos: controle (n=8), o bevacizumab subconjuntival (n=8), o bevacizumab tópico (n=8). Imediatamente após a cauterização, 0,05 ml (1,25 mg) de bevacizumab foi injetado no grupo subconjuntival. Grupo tópico foi inculcado com 10 mg/ml de bevacizumab duas vezes por dia. O grupo controle recebeu solução salina normal, topicamente, duas vezes ao dia. A graduação do estímulo da queimadura e a graduação da neovascularização foram avaliados utilizando a técnica descrita por Mahoney e Waterbury. Fotografias digitais foram obtidas dos olhos serem enucleados. Seções da córnea foram analisadas por histopatologia. Resultados: A média da graduação do estímulo da queimadura foi de 1,86 ± 0,6 e não houve diferença estatisticamente entre os grupos (p=0,730). As médias das graduações da neovascularização no grupo bevacizumab subconjuntival e no grupo bevacizumab tópico foram estatisticamente menores do que o grupo controle (p<0,05). A percentagem média de área de neovascularização da córnea foi de 82,5 ± 22,1 no grupo controle, 42,7 ± 15,0 no grupo subconjuntival e 55,8 ± 18,2 no grupo tópico. As diferenças entre os grupos de tratamento e grupo de controlo foram estatisticamente significativos (p<0,05). A histopatologia mostrou que os grupos de tratamento apresentavam menos neovascularização, inflamação e atividade de fibroblastos do que o grupo controle (p<0,05). ...

Intrastromal injection of bevacizumab in patients with corneal neovascularization / Injeção intraestromal de bevacizumabe em pacientes com neovascularização corneana

Corneal neovascularization (NV) not only reduces visual acuity, but it also causes loss of the cornea's immune privilege, strongly contributing to a worse prognosis in penetrating keratoplasty. Several mediators participate in corneal angiogenesis, and the role of vascular endothelial growth factor (VEGF) has been extensively proven. Anti-VEGF agents have been shown to be effective in slowing the growth of corneal neovessels. Bevacizumab, an anti-VEGF agent, has been successfully used in the treatment of corneal neovascularization. In this paper, we report a series of patients who underwent intracorneal bevacizumab injections to treat corneal vascularization.

Além de causar redução da acuidade visual, a neovascularização corneana leva à perda do privilégio imunológico da córnea, contribuindo para um pior prognóstico em casos de ceratoplastia penetrante. Diversos mediadores participam da angiogênese corneana. O papel do fator de crescimento endothelial vascular (VEGF) já foi amplamente descrito. Agentes inibidores do VEGF são eficazes na redução do crescimento de neovasos corneanos. Bevacizumabe, um agente anti-VEGF, tem sido utilizado com sucesso no tratamento de neovascularização corneana. Neste artigo, relatamos uma série de pacientes que foram submetidos à injeção intraestromal de bevacizumabe para o tratamento de vascularização corneana.

Ação do bevacizumabe subconjuntival na neovascularização e re-epitelização corneana 25 dias após queimadura química / Effect of subconjunctival bevacizumab on corneal neovascularization and reepithelization 25 days after chemical burn

OBJETIVOS: Avaliar a ação do bevacizumabe subconjuntival em modelo experimental de neovascularização em córnea de coelho. Analisar se o modelo de avaliação empregado é adequado e comparar entre os grupos a extensão dos vasos, inflamação e re-epitelização da córnea. MÉTODOS: Estudo experimental, prospectivo em 20 coelhos submetidos a trauma químico com hidróxido de sódio a 1 N divididos em dois grupos, Imediatamente após a queimadura, o grupo tratado recebeu injeção subconjuntival de 0,15 ml (3,75 mg) de bevacizumabe e o grupo controle, injeção subconjuntival de 0,15 ml de soro fisiológico a 0,9 por cento. Após 25 dias, foi realizada análise fotográfica digital para avaliar a extensão e inflamação/calibre dos vasos segundo critério pré-estabelecido e estudo histopatológico da córnea, no qual foi avaliado o estado do epitélio e o número de polimorfonucleares. RESULTADOS: A extensão dos neovasos corneanos foi menor no grupo estudo em relação ao controle (p<0,001). Não houve diferença significativa entre os grupos na inflamação/calibre dos vasos. A análise histopatológica mostrou que não ocorreu diferença entre os grupos nas variáveis estado do epitélio e número de polimorfonucleares. A análise de concordância para a variável extensão dos vasos e para a variável inflamação/calibre dos vasos teve uma estimativa do coeficiente de Kappa respectivamente de 0,705 e 0,500 indicando bom grau de concordância nas diferentes avaliações cegadas, validando o método empregado. CONCLUSÕES: O modelo de avaliação foi adequado e pode ser reproduzido para avaliar outras drogas na córnea. O bevacizumabe inibiu a neovascularização corneana, porém não foi eficaz em reduzir o processo inflamatório. A droga não atrasou a re-epitelização da córnea.

PURPOSES: To evaluate the effect of subconjunctival bevacizumab in an experimental model of neovascularization in rabbit cornea. Determine its effect on vessels extension, inflammation, epithelialization of the cornea and whether the evaluation method used is appropriate to compare neovascular models. METHODS: Experimental, prospective, randomized, blinded study in twenty rabbits subjected to chemical trauma with sodium hydroxide at 1N divided into two groups. The study group received subconjunctival injection of 0.15 ml (3.75 mg) of bevacizumab and was compared with the control group that received subconjunctival injection of 0.15 ml saline solution. After 25 days, digital photographic analysis was performed to assess the vessel's extension and inflammation/diameter according to pre-established criteria. Histopathology of the cornea, which evaluated the state of the epithelium and the number of polymorphonuclear cells was also studied. RESULTS: The length of the neovessels was greater in the control group compared to the study group (P=<0.001). There was no difference in inflammation/vessel diameter between groups. Histopathology analysis showed that there was no difference between groups for the variables state of the epithelium and number of polymorphonuclear cells. The concordance analysis for the variable extension of the vessels and the variable inflammation/vessel diameter was estimated with Kappa coefficients of 0.705 and 0.500 respectively, indicating a good level of agreement in different evaluations and validating the method. CONCLUSIONS: The experimental model is adequate and can be reproduced to evaluate other drugs in the cornea. Bevacizumab inhibit the neovessels' growth but was not effective in preventing the inflammatory response. The drug did not delay the reepithelialization of the cornea.

Bevacizumab for ocular neovascular diseases: a systematic review / Bevacizumabe para doenças oculares neovasculares: revisão sistemática

CONTEXT AND OBJECTIVE: Many eye diseases involve increased local levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), and there are several therapeutic strategies for them. Thus, the aim of this study was to evaluate the effectiveness and safety of bevacizumab for treating eye diseases involving increased local levels of VEGF, as the assumed pathophysiological mechanism. DATA SOURCES: The following databases were systematically searched for evidence: PubMed, CENTRAL (Cochrane Library), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs) and reference lists, without language restrictions. Only randomized controlled trials were included. The primary outcome of interest was visual acuity, irrespective of the evaluation method. DATA SYNTHESIS: A total of 667 eyes in nine randomized trials were included. Meta-analysis showed that the proportion of patients with age-related macular degeneration who presented improvements from baseline regarding best-corrected visual acuity was higher among those treated with bevacizumab than among those in the photodynamic therapy group (risk ratio, RR, 0.49; 95 percent confidence interval, CI, 0.31 to 0.78; P = 0.01). CONCLUSIONS: The evidence available demonstrates that bevacizumab alone or combined with other treatments is more effective than other options, including photodynamic therapy, focal photocoagulation and triamcinolone. The use of bevacizumab instead of photodynamic therapy could reduce treatment costs by more than 99 percent and could significantly increase access to treatment. However, long-term studies are still needed in order to reduce uncertainty concerning the safety of this medication for all ocular neovascular diseases in which bevacizumab has the potential to improve visual acuity.

CONTEXTO E OBJETIVOS: Muitas doenças oculares envolvem o aumento dos níveis locais de fator de crescimento do endotélio vascular (FCEV), uma diversidade de estratégias terapêuticas para tais condições. Assim, o objetivo do presente estudo é avaliar a efetividade e a segurança de bevacizumabe para o tratamento de pacientes com doença ocular que envolva o aumento dos níveis locais de FCEV, como mecanismo patofisiológico assumido. FONTE DAS INFORMAÇÕES: Foi realizada busca sistemática pelas evidências disponíveis nas seguintes bases de dados da eletrônicas: PubMed, CENTRAL (The Cochrane Library), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs), além de referências bibliográficas de estudos relevantes, sem restrições de língua. Foram incluídos apenas ensaios controlados e aleatórios. Acuidade visual, independentemente do método de avaliação, foi considerada o desfecho primário de interesse. SÍNTESE DOS DADOS: Foi incluído um total de 667 olhos testados em nove ensaios clínicos aleatórios. A metanálise demonstrou que a proporção de pacientes com degeneração macular relacionada à idade que melhoraram a acuidade visual foi maior entre os tratados com bevacizumabe do que entre os pacientes em terapia fotodinâmica (risco relativo [RR] 0.49, 95 por cento intervalo de confiança [IC] 0,31 a 0,78, P = 0,01). CONCLUSÕES: A evidência disponível demonstra que bevacizumabe isolado ou combinado com outras terapias é mais eficaz que terapia fotodinâmica, fotocoagulação focal e triancinolona. O uso de bevacizumabe em vez da terapia fotodinâmica poderia reduzir os custos do tratamento em mais de 99 por cento e aumentar significativamente o acesso ao tratamento. Entretanto, o aspecto de segurança do fármaco ainda necessita ser avaliado por estudos em longo prazo com todas as doenças neovasculares em que bevacizumabe tenha o potencial de melhorar acuidade visual.

Extrusão do anel intra-estromal corneano e vascularização do túnel / Extrusion and vascularization of the intrastromal corneal ring tunnel

O objetivo deste trabalho é relatar e discutir os aspectos de um caso clínico em que foi observada a formação de neovascularização no túnel do anel intra-estromal corneano. Trata-se de paciente com ectasia corneana 4 anos após LASIK, comprovada pela paquimetria e topografia, e submetido ao implante de anel intra-estromal corneano. No terceiro ano de acompanhamento após implante do anel intraestromal, com o paciente em uso de lente de contato gelatinosa, verificou-se extrusão de um segmento e neovascularização no túnel. Removeu-se o segmento afetado, realizou-se fotocoagulação vascular, observando-se regressão completa do quadro neovascular.

The purpose of this paper is to describe the clinical aspects of one case with deep corneal vascularization after corneal ring implantation to treat corneal ectasia due to LASIK 4 years before. The corneal ectasia diagnostic was performed by corneal pachimetry and topography. Intrastromal corneal ring segment was implanted. On the third year of follow-up, extrusion of one segment was noted and deep corneal neovascularization was found. The segment was removed, laser photocoagulation was applied and complete vascular regression was observed.