Audiological follow-up in transplant patients treated with calcineurin immunosuppressants "Calcineurin inhibitors and Ototoxicity" / Seguimiento audiológico en pacientes trasplantados en tratamiento con inmunosupresores inhibidores de calcineurina

BACKGROUND: Ototoxicity is a side effect of drugs and medications that usually leads to bilateral and symmetric sensorineural hearing loss that commonly affects the high-frequency range initially, with or preceded by tinnitus. Possible ototoxic side effects of calcineurin inhibitor immunosuppressants have been suggested, but this remains unclear. Therefore, this study aims to evaluate audiological changes in patients undergoing transplantation receiving immunosuppressive treatment with calcineurin inhibitors. METHODS: Prospective cohort study. Adult patients undergoing liver or kidney transplantation treated with calcineurin inhibitors were included. Pure-tone audiometry, distortion product otoacoustic emissions, and the Tinnitus Handicap Inventory questionnaire were completed at baseline, one, three, and six months after transplantation. Hearing thresholds were compared and correlated with plasma concentrations of calcineurin inhibitors. RESULTS: Seventeen patients were included, 59% males, with a median age of 54.7 years (29-68 years). Twelve patients underwent liver transplantation, four underwent kidney transplantation, and one patient underwent both. The medianfollow-up was 5.8 months (4-8 months). Significant pure-tone average shifts were observed in two patients. Both cases presented fluctuations in their hearing levels, which were not bilateral or symmetrical and affected the higher frequencies. All patients received tacrolimus within the therapeutic range during the follow-up period. Three different patients exceeded the expected range once; however, they were rapidly corrected and did not correlate with any changes in hearing. CONCLUSIONS: It appears that tacrolimus does not cause hearing loss when levels are within the therapeutic range for a follow-up period of six months post-transplantation.

INTRODUCCIÓN: La ototoxicidad corresponde a un efecto secundario a agentes terapéuticos que se manifiesta como hipoacusia sensorioneural bilateral simétrica de frecuencias agudas. Se postulan posibles efectos ototóxicos de los inmunosupresores inhibidores de la calcineurina, pero hasta la fecha es aún incierto. El objetivo de este estudio fue evaluar los cambios audiológicos en pacientes trasplantados en tratamiento inmunosupresor con inhibidores de calcineurina. MATERIAL Y MÉTODO: Cohorte prospectiva. Se incluyeron pacientes adultos sometidos a trasplante hepático o renal tratados con inhibidores de calcineurina. Se realizó una evaluación otorrinolaringo-lógica pre-trasplante con audiometría tonal, emisiones otoacústicas por producto de distorsión y cuestionario Tinnitus Handicap Inventory. Se realizó una evaluación audiológica de seguimiento uno, tres y seis meses después del trasplante. Se compararon los umbrales auditivos antes y después del inicio del tratamiento inmunosupresor y se correlacionaron con las concentraciones plasmáticas de IC. RESULTADOS: Se incluyeron 17 pacientes, 59% hombres, con una mediana de edad de 54,7 años. La mediana de seguimiento fue 5,8 meses. Se observaron cambios en el promedio tonal puro en dos pacientes, los cuales no seguían un patrón audiométrico sugerente de ototoxicidad. Todos los pacientes recibieron Tacrolimus dentro del rango terapéutico durante el seguimiento. Tres pacientes diferentes excedieron el rango esperado una vez sin embargo, se corrigieron rápidamente y no se correlacionaron con cambios auditivos, puntaje de tinnitus o emisiones otoacústicas. DISCUSIÓN: Impresiona que Tacrolimus no se asocia a hipoacusia cuando los niveles están en rango terapéutico durante un período de seguimiento de seis meses post trasplante.

Los acúfenos de Miguel Ángel y su relación con la toxicología / Miguel Ángel's tinnitus and its relation to toxicology

Resumen El Plomo ha tenido una estrecha relación con el mundo artístico pictórico a través de los pigmentos utilizados por los artistas durante milenios. El íntimo contacto con sustancias químicas potencialmente peligrosas para la salud, casi siempre sin medidas de higiene y seguridad laboral, ha desarrollado en muchos casos, enfermedades laborales en estos artistas, a veces sospechadas y en otros casos, más que confirmadas. En el presente trabajo se analiza la historia de vida laboral de Miguel Angel Buonarroti, de quien se tiene registro suficiente como para establecer un nexo causal con exposición laboral al Plomo.

Abstract Lead has shown a close relationship with the fine arts'world through the pigments used by artists for thousand of years. Close contact with potentially dangerous chemical substances for health, almost always without occupational hygiene and safety measures, has produced, in many cases, occupational illnesses in these artists, sometimes suspected and in other cases, more than confirmed. In the present work, the history of Miguel Angel Buonarroti's working life is analyzed, since there is sufficient record to establish a causal link with occupational exposure to Lead.

Rol protector de N-acetilcisteína en la ototoxicidad inducida por cisplatino en pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Ensayo clínico controlado aleatorizado

Resumen Introducción: La ototoxicidad por cisplatino es un evento muy frecuente y sus consecuencias producen mucho deterioro en los pacientes. El diagnóstico precoz es esencial, pues permitiría implementar apropiadamente estrategias para aminorar su efecto. Entre estas tenemos la N-acetilcisteína, un agente antioxidante que ha demostrado efecto otoprotector. Objetivo: Evaluar el rol otoprotector de N-acetilcisteína comparado con placebo, en pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados con cisplatino. Material y Método: Ensayo clínico aleatorizado, paralelo y controlado con placebo. Se incluyen pacientes con cáncer de cabeza y cuello que requieren tratamiento con cisplatino, dos ramas: un grupo control que recibe placebo y otro que recibe el fármaco. Se realizan audiometrías de altas frecuencias (6-16 kHz) antes, durante y una vez finalizado el tratamiento. Resultados: Se aleatorizaron 45 pacientes, 23 al grupo intervencional y 22 al grupo control. Se encontró una incidencia general de la ototoxicidad del 73%, un empeoramiento en relación con tiempo de medición, una detención y estabilización del efecto ototóxico en el grupo que recibió N-acetilcisteína, todas estas diferencias fueron significativas. Conclusión: La N-acetilcisteína no previene la ototoxicidad inducida por cisplatino, pero modifica su curso de instalación y progresión. No se registraron efectos adversos al uso del fármaco. El monitoreo audiológico precoz es esencial para identificar la ototoxicidad y ejercer acciones para modificar su curso y mejorar la calidad de vida.

Abstract Introduction: Cisplatin-induced ototoxicity is a very frequent event and its consequences can cause a lot of deterioration in patients. There are some strategies to reduce its effect, among these, N-acetylcysteine, an antioxidant agent, has shown otoprotective effect. Aim: To evaluate the effect of N-acetylcysteine on ototoxicity by chemotherapy-radiotherapy in patients with head and neck cancer, compared with placebo. Material and Method: Randomized, parallel design and placebo controlled clinical trial. Patients with head and neck cancer who require treatment with cisplatin were enrolled: a control group that receives a placebo and experimental group that receives the drug. High-frequency audiometries were performed before, during and after the treatment finalization. Results: Forty-five patients were randomized, 23 for the experimental group and 22 for control group. The investigators found an incidence of ototoxicity of 73%, a worsening in relation to the time of measurement and a stopping and stabilization of the ototoxic effect in the group that received N-acetylcysteine, all these differences were statistically significant. Conclusion: N-acetylcysteine does not prevent cisplatin-induced ototoxicity, but does modify its course of installation and progression. No adverse effects were registered in this trial. Early audiological monitoring is essential to identify ototoxicity and eventually modify its course and improve the quality of life.

Terapia vestibular en vestibulopatía bilateral por gentamicina: reporte de un caso y revisión de la literatura / Vestibular therapy in a case of gentamicin-induced vestibulopathy: case report and literature revision

La vestibulopatía bilateral es poco frecuente, se caracteriza principalmente por inestabilidad al caminar o al estar de pie, visión borrosa inducida por el movimiento u oscilopsia al caminar o al realizar movimientos rápidos de la cabeza o del cuerpo, empeoramiento de la estabilidad en la oscuridad o terrenos irregulares, reducción de los síntomas al estar en condiciones estáticas, ganancia del reflejo vestíbulo-ocular angular reducida de forma bilateral, entre otros. Existen múltiples causas. Dentro de las causas identificables, se describen principalmente medicamentos ototóxicos, meningitis y enfermedad de Ménière. Se presenta el caso de una paciente de 64 años diagnosticada con vestibulopatía bilateral posterior a tratamiento intramuscular con gentamicina por sobreinfección bacteriana cutánea de las manos. La evaluación vestibular complementada con videonistagmografía y prueba de impulso cefálico asistida por video confirman el diagnóstico y se inicia tratamiento con rehabilitación vestibular enfocada en promover la compensación central a través de estrategias de sustitución principalmente; además de habituación y adaptación vestibular, favoreciendo la estabilización de la mirada, mantención del equilibrio, control postural, marcha y reducción de los síntomas.

Bilateral vestibulopathy is infrequent, and it is characterized mostly by unstable walking or when standing, blurred vision induced by movement, or oscillopsia when walking or performing fast movements; worsening of the stability in darkness or uneven ground, but with lack of symptoms in static conditions. Other symptoms may include bilateral reduction of the oculo-vestibular reflex. Among the identifiable causes, there is the use of ototoxic medication, meningitis, Ménière's disease, although it can be idiopathic or have a neurological cause. We hereby describe the case of a 64-year-old woman, diagnosed with bilateral vestibulopathy secondary to intramuscular treatment with gentamicin due to a bacterial hand infection. Vestibular assessment was complemented with video-nystagmography and video head impulse test which confirmed the diagnosis, and therapy was started with vestibular rehabilitation focused on promoting central compensation mainly, through substitution strategies. Also, habituation exercise and vestibular adaptation strategies were used, thus promoting sight stabilization, balance maintenance, postural control, walking, and reduction of the symptoms.

Inyectables de segunda línea para el tratamiento de la tuberculosis multidrogorresistente: ¿Porque los seguimos utilizando? / Second-Line Injectable Drugs for the Treatment of Multidrug-Resistant Tuberculosis. Why do We Keep Using Them?

Los inyectables de segunda línea (kanamicina, amikacina y capreomicina) han sido una parte integral del régimen de tratamiento de la tuberculosis multirresistente (MDR-TB) durante décadas, a pesar de su conocida toxicidad auditiva y renal. Desafortunadamente, muchos países no han incluido medicamentos nuevos o reutilizados en sus regímenes de tratamiento para la MDR-TB y aún dependen de los inyectables de segunda línea (ISL) para incluir suficientes medicamentos eficaces en sus regímenes. Nuestro objetivo es presentar la frecuencia y la gravedad de la ototoxicidad asociada con el uso de ISL que solo se detectó inicialmente mediante audiometría. Se realizó un análisis retrospectivo que incluyó a todos los pacientes que recibieron regímenes de tratamiento con ISL durante el período 2010-2017 en una clínica de tuberculosis en México. Se incluyeron 47 pacientes que recibieron ISL (amikacina, kanamicina o capreomicina). Su edad media fue de 40,3 ± 16,4 años. Treinta y un pacientes (63.3%) habían recibido tratamiento para la tuberculosis en el pasado. El ISL más utilizado fue la amikacina en 33 casos (67.3%), seguido de capreomicina en 14 casos (28.6%). Veintisiete pacientes (55.1%) desarrollaron una pérdida auditiva significativa (> 40 dB); 13 pacientes (26.5%) desarrollaron pérdida auditiva grave o profunda (> 70 dB). La pérdida de audición grave es una complicación frecuente, irreversible y ahora innecesaria del tratamiento de MDR / RR-TB, ya que el ISL puede y debe ser sustituido por medicamentos nuevos y reutilizados más efectivos y mucho menos tóxicos.

Ototoxicidad inducida por quimio-radioterapia basada en platinos: una revisión / Ototoxicity induced by platinum compounds-based chemoradiotherapy: a review

RESUMEN Los análogos del platino, como el cisplatino, y la radioterapia son usados de forma individual y en conjunto para el tratamiento de diversas neoplasias en población adulta y pediátrica. Sin embargo, el uso de estos tratamientos puede generar ototoxicidad, especialmente cuando son usados de forma combinada para neoplasias que comprometen cabeza y cuello, manifestándose principalmente como una hipoacusia progresiva e irreversible que compromete la calidad de vida. Diversos mecanismos han sido propuestos para explicar el daño en las estructuras auditivas generado por estos tratamientos, incluyendo la producción de especies reactivas del oxígeno y la inflamación, desencadenando muerte celular. Si bien distintas estrategias otoprotectoras han sido probadas en humanos, es aún incierta su efectividad y seguridad en combinación con los tratamientos oncológicos. El objetivo de la siguiente revisión es proporcionar una visión general y actualizada de la ototoxicidad inducida por quimio-radioterapia basada en platinos, discutiendo sus bases, características clínicas, potenciales tratamientos y estrategias preventivas que se han desarrollado en los últimos años.

ABSTRACT Platinum analogues, such as cisplatin, and radiotherapy are used separately or in combination to treat several neoplasms in pediatric and adult populations. Nonetheless, the use of these treatments may lead to ototoxicity, especially when these treatments are concomitantly used to treat head and neck cancers, which can manifest as progressive and irreversible hearing loss that decreases quality of life. Several mechanisms have been proposed in order to explain the damage to the auditory structures induced by these treatment modalities, including: reactive oxygen species production and inflammation, leading to cell death. Although several otoprotective strategies have been attempted in humans, their effectiveness and security are unclear. The objective of this review is to provide an updated and general overview on platinum-based chemoradio-therapy induced ototoxicity, discussing its basis, clinical features, potential treatments and preventive strategies developed in recent years.

Ototoxicidad y factores predisponentes / Ototoxicity and predisposing factors

Introducción: la pérdida auditiva inducida por fármacos ototóxicos se consideró un problema grave, frecuente, con repercusión en el quehacer diario de otorrinolaringólogos y pediatras. Se documentó ototoxicidad relacionada con aminoglucósidos y tratamientos antineoplásicos, salicilatos, quininas y algunos diuréticos. Objetivo: profundizar en los enfoques actuales más novedosos sobre ototoxicidad, factores de riesgo, predisposición genética y prevención. Métodos: estudio retrospectivo de la literatura escrita en idiomas español e inglés, de los reportes más interesantes y sugerentes publicados, sin límite de tiempo anterior, hasta Febrero de 2017, a través de búsqueda en línea por Internet, y bases de datos consultadas: Google, Cochrane y PubMed-Medline. Desarrollo: se obtuvo un total de más de 100 artículos. Los mecanismos exactos de ototoxicidad por aminoglucósidos y cisplatino, constituyeron un área activa de investigación. Se analizó la relación entre ototoxicidad y las caspasas 8,9 y 3, mediadores esenciales en la apoptosis de células ciliadas en la cóclea y la hipoacusia. Se describió la relación entre las mutaciones del gen MTRNR1, que codifica para la subunidad ribosomal 12s, y la pérdida auditiva por ototoxicidad. Se relacionó con hipoacusia y sordera mitocondrial no sindrómica, transmisión exclusivamente materna, e incremento en la susceptibilidad a la ototoxicidad por aminoglucósidos, factor clave predisponente. Consideraciones finales: los fármacos ototóxicos, inducen toxicidad coclear e hipoacusia bilateralmente simétrica, o asimétrica, en altas frecuencias, secundaria a destrucción irreversible de células ciliadas externas en el órgano de Corti. Nuevas investigaciones sobre cisplatino identifican la población susceptible, y pueden ofrecer alternativas de tratamiento menos agresivas. Se abordan criterios actuales sobre monitoreo audiológico y grados de ototoxicidad. La prevención implica una estricta (AU)

Introduction: hearing loss induced by ototoxic drugs was approached as a serious, frequent problem with an impact on the daily work of otolaryngologists and pediatricians. A review was conducted about the relationship of ototoxicity to aminoglycosides, antineoplastic treatments, salicylates, quinines and some diuretics. Objective: analyze the most updated current approaches about ototoxicity, risk factors, genetic predisposition and prevention. Methods: a retrospective review was conducted of the literature on the topic published in Spanish and English, as well as the most interesting and thought-provoking reports, from an open start date until February 2017, by means of a search on the Internet and in the databases Google, Cochrane and PubMed-MEDLINE. Results: more than 100 papers were obtained. The exact ototoxicity mechanisms by aminoglycosides and cisplatin were an area of active research. An analysis was made of the relationship between ototoxicity and caspases 8, 9 and 3, essential mediators in the apoptosis of ciliated cells in the cochlea, and hearing loss. A description is provided of the relationship between mutations of the MTRNR1 gene, which codifies for the ribosomal subunit 12s, and hearing loss by ototoxicity. A connection was established with hearing loss and mitochondrial nonsyndromic deafness, exclusively maternal transmission, and increased susceptibility to ototoxicity by aminoglycosides, a key predisposing factor. Final considerations: ototoxic drugs induce cochlear toxicity and bilaterally symmetric or asymmetric hearing loss at high frequencies, secondary to irreversible destruction of external ciliated cells in the organ of Corti. Recent research about cisplatin has identified the susceptible population, and may offer new, less aggressive treatment alternatives. Current criteria are presented about audiological surveillance and ototoxicity grades. Prevention implies strict surveillance(AU)