Macular dystrophies associated with Stargardt-like phenotypes / Distrofias maculares associadas a fenótipos Stargardt-like

ABSTRACT Purpose: Stargardt-like phenotype has been described as associated with pathogenic variants besides the ABCA4 gene. This study aimed to describe four cases with retinal appearance of Stargardt disease phenotypes and unexpected molecular findings. Methods: This report reviewed medical records of four patients with macular dystrophy and clinical features of Stargardt disease. Ophthalmic examination, fundus imaging, and next-generation sequencing were performed to evaluate pathogenic variants related to the phenotypes. Results: Patients presented macular atrophy and pigmentary changes suggesting Stargardt disease. The phenotypes of the two patients were associated with autosomal dominant inheritance pattern genes (RIMS1 and CRX) and in the other two patients were associated with recessive dominant inheritance pattern genes (CRB1 and RDH12) with variants predicted to be pathogenic. Conclusion: Macular dystrophies may have phenotypic similarities to Stargardt-like phenotype associated with other genes besides the classic ones.

RESUMO Objetivo: Fenótipos Stargardt-like já foram asso-ciados a variantes patogênicas no gene ABCA4. O propósito desse estudo é descrever quatro pacientes com achados retinianos semelhantes a doença de Stargardt com resultados moleculares diferentes do esperado. Métodos: Esse relato fez a revisão de prontuários médicos de quatro pacientes com distrofia macular e achados clínicos sugestivos de doença de Stargardt. Foram realizados avaliação oftalmológica, exames de imagens e testes usando next generation sequencing para avaliar variantes patogênicas associadas aos fenótipos dos pacientes. Resultados: Os pacientes apresentavam atrofia macular e alterações pigmentares sugerindo achados clínicos de doença de Stargardt. Dois pacientes foram associados a genes com herança autossômica dominante (RIMS1 e CRX) e dois pacientes foram associados a genes com herança autossômica recessiva (CRB1 e RDH12) com variantes preditoras de serem patogênicas. Conclusão: Distrofias maculares podem ter similaridades fenotípicas com fenótipo de Stargardt-like associados a outros genes além dos classicamente já descritos.

Description of clinical aspects and microscopy of the hair shaft of a carrier of familial monilethrix / Descrição dos aspectos clínicos e da microscopia da haste capilar de um portador de monilétrix familiar

ABSTRACT Monilethrix is a genetic condition that affects the hair shaft. We describe a family with this disease, focusing on its clinical aspects and microscopic hair characteristics. The patient was a 10-year-old female with history of hypotrichosis. In addition to diffuse alopecia, there was brittle hair, with ruptures in the hair shaft at different levels. The hair had a nodular appearance at naked eye. Other family members had the same symptoms, what indicates an autosomal dominant pattern of inheritance. Microscopic analysis revealed capillary fibers with areas of elliptical nodular appearance interspersed with regions of dystrophic constriction.

RESUMO A monilétrix é uma condição genética que acomete a haste capilar. Descrevemos uma família com essa doença, enfocando seus aspectos clínicos e as características microscópicas do cabelo. A paciente era do sexo feminino, 10 anos de idade, e apresentava história de hipotricose. Além da alopecia difusa, notava-se um cabelo quebradiço, com rupturas na haste capilar em diferentes níveis. Os cabelos possuíam um aspecto nodular a olho nu. Outros membros da família apresentavam os mesmos sintomas, o que indica um padrão de herança autossômica dominante. A análise microscópica revelou fibras capilares com áreas de aparência nodular elíptica, intercaladas por regiões de constrição distrófica.

Caracterização oncogenética da história familiar de mulheres diagnosticadas com tumores de endométrio proficientes para o sistema de reparo de pareamento incorreto de DNA / Oncogenetic characterization of the family history of women diagnosed with endometrial tumors proficient for the DNA mismatch repair system

Os tumores de endométrio fazem parte do espectro de tumores de inúmeras síndromes neoplásicas hereditárias (SNH). Entretanto, tais tumores, quando proficientes para o sistema de reparo incorreto de DNA (MMR), geralmente são classificados como cânceres esporádicos. Contudo, mesmo diante de uma provável classificação esporádica, a história familiar (HF) de portadoras dessas neoplasias pode apresentar indícios de componentes genéticos hereditários associados ao seu desenvolvimento. Para tanto, tivemos como objetivo principal, caracterizar a HF de mulheres diagnosticadas com tumores de endométrio, com estabilidade de microssatélites, proficientes para o sistema de reparo de pareamento incorreto de DNA, com a finalidade de avaliar o seu risco para síndromes neoplásicas hereditárias. Trata-se de um estudo descritivo de caráter populacional. A amostra inicial (n=58) foi acessada e caracterizada por meio da colaboração com um estudo maior, que investigou tumores de endométrio, quanto à proficiência do sistema de reparo MMR em uma casuística brasileira, a partir de dados coletados no biobanco do Serviço de Patologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. A coleta da HF teve início em abril de 2018 e foi finalizada em julho do mesmo ano. Nossa casuística final foi composta por 42 mulheres que atenderam aos critérios de inclusão/exclusão. Por meio de contato telefônico foi aplicado o Questionário de Rastreamento Primário e, posteriormente, desenhado o heredogramas das famílias, com a utilização do software PedigreeDraw. Após a coleta e o registro da HF, os heredogramas foram analisados pela pesquisadora principal deste trabalho e as famílias foram classificadas quanto ao seu risco de possuírem uma SNH. Nosso estudo possibilitou a identificação de 27 mulheres (64% da nossa casuística) que podem estar em risco para SNH. Dentre essas, no que se refere às SNH que têm o câncer colorretal no seu espectro de tumores, 26% preencheram critérios de Bethesda e 15% preencheram critérios de Amsterdam, sendo que 4% preencheram critérios para FAP atenuada. Já 11% preencheram critérios para síndrome de Câncer de Mama e Ovário Hereditários e 22% preencheram critérios para síndrome Li-Fraumeni Like tipo 1. Ressaltamos que 33% apresentaram história pessoal de câncer abaixo dos 50 anos. Os resultados aqui apresentados reforçam a importância da HF e precisam encorajar os profissionais de saúde a realizar com maior frequência a coleta e o registro da HF, ainda que seja autorreferida. Mesmo diante das novas tecnologias genômicas e do crescente conhecimento dos aspectos genéticos e de testes, a HF continua a destacar informações de risco, extremamente significativas, que vão além da suscetibilidade genética. Portanto, os indivíduos e suas famílias devem ser acompanhados com base na história pessoal e familiar para identificação de suspeitas de SNH

Endometrial tumors are part of the spectrum of tumors of innumerable hereditary neoplastic syndromes (SNH). However, such tumors, when proficient for the DNA mismatch repair (MMR), are usually classified as sporadic cancers. However, even though they are characterized as sporadic, the family history (HF) of carriers of these neoplasms may present evidence of hereditary genetic components associated with its onset and development. In order to study such evidences, we aimed to characterize the HF of women diagnosed with endometrial tumors and microsatellite stability, proficient for the DNA mismatch repair system, in order to evaluate their risk for hereditary neoplastic syndromes. This is a descriptive population-based study. The initial sample (n = 58) was reached and characterized by collaboration with a larger study, which investigated endometrial tumors, regarding the proficiency of the MMR system in a Brazilian sample. We collected data in the Pathology Center of the Hospital das Clínicas of the Medical School of Ribeirão Preto of the University of São Paulo. The HF collection began in April 2018 and was completed in July of the same year. Our final sample consisted of 42 women who met the inclusion / exclusion criteria. By telephone, the Primary Tracking Questionnaire was applied and, afterwards, the families' pedigrees were drawn using the PedigreeDraw software. After HF collection and registration, the pedigrees were analyzed by the main researcher of this study and the families were classified according to their risk of having an NHS. Our study allowed the identification of 27 women (64% of our sample) who may be at risk for SNH. For samples who have colorectal cancer in their tumor spectrum and suspicion for NHS, 26% met Bethesda criteria and 15% met Amsterdam criteria, and 4% met criteria for attenuated FAP. 11% of our sample met criteria for Hereditary Breast and Ovarian Cancer syndrome and 22% met criteria for Li-Fraumeni Like type 1 syndrome. We pointed out that 33% had a personal history of cancer under 50 years. The results presented here support the importance of HF and the need to encourage health professionals to perform HF collection and registration more frequently, even if it is self-referenced. Even in the face of new genomic technologies and growing knowledge of genetic and testing aspects, HF continues to highlight extremely significant risk information beyond genetic susceptibility. Therefore, not only the individuals but also their families should be monitored on the basis of personal and family history to identify suspected SNH

Estudo clínico e padrão de herança em pacientes com retinose pigmentar / Clinical study and pattern of inheritance in patients with retinitis pigmentosa

OBJETIVO: Realizar análise epidemiológica de pacientes com retinose pigmentar (RP), caracterizando aspectos clínicos da doença e o padrão de herança encontrado em nosso meio, de acordo com a presença ou não de síndrome de Usher. MÉTODOS: Foram estudados 155 pacientes com RP, tendo sido a amostra dividida em 2 grupos: grupo 1 (n=130), com pacientes diagnosticados com RP clássica, sem associação com alterações sistêmicas; e grupo 2 (n=25), com pacientes diagnosticados com Síndrome de Usher (USH). Foram caracterizados aspectos clínicos da doença (sexo, idade, sintomas oculares, acuidade visual, alterações do segmento anterior e posterior e alterações em exames complementares) e o padrão de herança encontrado. Os dados foram obtidos através de anamnese, exame oftalmológico completo e exames subsidiários (campo visual manual, eletrorretinograma, retinografia simples e fluorescente), no período de fevereiro de 2003 a dezembro de 2009. Foi utilizado o programa SPSS versão 13.0 para análise dos dados estatísticos. RESULTADOS: A herança autossômica recessiva foi a forma mais comumente encontrada (76,2% no grupo 1), mas em proporção maior do que a de outros trabalhos da literatura. Um menor número de casos com padrão recessivo ligado ao X (1,5%) também foi notado no grupo 1. Não houve diferença estatisticamente significante entre as características clínicas entre os dois grupos. CONCLUSÃO: O padrão de herança encontrado nos pacientes com RP clássica foi similar ao encontrado em outros trabalhos. As características clínicas foram semelhantes nos dois grupos estudados.

OBJECTIVE: To make an epidemiological analysis of patients with retinitis pigmentosa (RP), characterizing clinical aspects of the disease and the pattern of inheritance found in the population studied, according to the presence or not of Usher Syndrome. METHODS: 155 patients with RP were studied and the sample was divided into two groups: group 1 (n = 130) with patients diagnosed with classical RP not associated with systemic symptoms; and group 2 (n = 25) with patients diagnosed with Usher syndrome (USH). We characterized clinical aspects of the disease (sex, age, ocular symptoms, visual acuity and anterior and posterior segment changes) and the pattern of inheritance. Data were obtained through medical history, complete ophthalmic examination and complementary exams (manual visual field, electroretinogram, retinography and fluorescent angiography) for the period of February 2003 to December 2009. We used SPSS version 13.0 for statistical data analysis. RESULTS: The autosomal recessive inheritance was the most commonly found (76.2% in group 1), but in greater proportion than that of other studies. A smaller number of cases with X-linked recessive pattern (1.5%) was also noted in group 1. There was no statistically significant difference between the clinical characteristics of the two groups. CONCLUSION: The pattern of inheritance found in patients with classical RP was similar to that found in other studies. Clinical characteristics were similar in both groups.

Gagueira desenvolvimental persistente familial: perspectivas genéticas / Familial persistent developmental stuttering: genetic perspectives

A gagueira é uma desordem da comunicação oral que tem uma característica multidimensional. A predisposição biológica no desenvolvimento da gagueira ainda não é bem compreendida, mas contribuições genéticas para esta predisposição são reforçadas tanto por referências à agregação familial da gagueira, quanto à gagueira familial, que têm aparecido na literatura há mais de 70 anos. Assim, procuramos estabelecer uma revisão quanto aos prováveis fatores genéticos envolvidos com a manifestação da gagueira desenvolvimental persistente familial. A identificação de genes relacionados à gagueira, bem como de alterações em suas estruturas (por exemplo, mutações), contribuem significativamente para sua compreensão. O modelo exato de transmissão da herança genética para a gagueira ainda não está claramente definida e, provavelmente pode ser diferente entre diferentes famílias e populações. As análises genômicas demonstram, concomitantemente, a relevância dos componentes genéticos envolvidos e sua complexidade, sugerindo assim tratar-se de uma doença poligênica, na qual diversos genes de efeitos variados podem estar envolvidos com o aumento da susceptibilidade de ocorrência da gagueira. O clínico deverá estar alerta ao fato de que uma criança com histórico familial positivo para gagueira poderá ter uma forte tendência a desenvolver o distúrbio de forma crônica. É importante que o clínico esteja atento, de modo a fornecer às famílias orientações precisas sobre o distúrbio. As avaliações objetivas e os tratamentos controlados têm um papel muito importante para o domínio da evolução do distúrbio.

Stuttering is a disorder of oral communication that has a multidimensional character. The biological predisposition in the development of stuttering is still not well understood, but genetic contributions to this predisposition are enhanced by both references to the familial aggregation of stuttering and to familial stammering, which have appeared in the literature for over 70 years. Thus, we conducted a review as to the likely genetic factors involved in the manifestation of familial persistent developmental stuttering. The identification of genes related to stuttering, as well as alterations in their structures (e.g., mutations), contribute significantly to its understanding. The exact transmission pattern of genetic inheritance for stuttering is still not clearly defined and might probably be different among different families and populations. Genomic analysis have shown, concomitantly, the relevance of the genetic components involved and their complexity, thus suggesting that this is a polygenic disease in which several genes of different effects may be involved with the increased susceptibility of occurrence of stuttering. The clinician should be alert to the fact that a child with positive familial history for stuttering may have a strong tendency to develop the disorder chronically. It is important that the clinician is aware, in order to provide precise information about the disorder to the families. Objective evaluations and controlled treatments play an important role in the knowledge of the disorder's development.

Contribuição para a caracterização clínica das ataxias hereditárias autossômicas recessivas / Contribution to clinical characterization of autosomal recessive hereditary ataxias

As ataxias hereditárias autossômicas recessivas compõem um grupo de doenças heterogêneas, que necessitam de criteriosa avaliação clínica, de exames complementares e, algumas vezes, de testes genéticos para o diagnóstico. A partir da revisão da literatura, foi elaborado um algoritmo para auxiliar a investigação diagnóstica deste grupo. Esta tese tem como objetivo apresentar os resultados da investigação de três formas de ataxias recessivas: 1. Síndrome de Joubert, caracterizada por hipotonia precoce, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, ataxia e padrão respiratório irregular no período neonatal ou anormalidades na motricidade ocular extrínseca. Apresenta amplo espectro clínico, assim como heterogeneidade genética. Alterações renal, hepática e da retina são frequentes. A presença de hipoplasia do vermis cerebelar, alongamento dos pedúnculos cerebelares superiores e aumento da fossa interpeduncular, aos cortes axiais da ressonância magnética (RM) do encéfalo, constituem o sinal do dente molar, considerado critério radiológico obrigatório para o diagnóstico. Aqui é apresentada uma série de cinco pacientes que preenchem critérios clínicos e radiológico de síndrome de Joubert e tem grande variabilidade fenotípica: duas crianças têm a forma pura (subtipo 1), uma tem associadamente retinopatia (subtipo 3), uma tem amaurose congênita de Leber e alteração renal (subtipo 4) e a outra apresenta associadamente coloboma corioretiniano e alterações hepáticas (subtipo 5); 2. Ataxia com Deficiência de Vitamina E, que apresenta fenótipo semelhante ao da ataxia de Friedreich, progressão mais lenta, baixo nível sérico de -tocoferol e é tratável com reposição da vitamina E. Frequente no sul da Itália e norte da África, sem relatos no Brasil. Foram investigados quatro pacientes pertencentes a duas famílias: três apresentavam o quadro clínico típico acompanhado de distonia em mãos, manifestação pouco relatada, mas que pode contribuir para a diferenciação clínica...

Autosomal recessive hereditary ataxias belong to a group of heterogeneous disorders, for which detailed clinical evaluation, ancillary exams, and sometimes, genetic tests, are required for diagnosis. After literature review, an algorithm was built to help the investigation of this group. The objective of this thesis is to present the results of investigation of three forms of recessive ataxias: 1. Joubert syndrome is a condition characterized by early hypotonia, developmental delay, ataxia and neonatal respiratory disturbances or abnormal eye movement. It has a wide clinical spectrum and is genetically heterogeneous. Renal, hepatic and retina abnormalities are often seen. A combination of midline cerebellar vermis hypoplasia, deepened interpenducular fossa, and thick, elongated superior cerebellar penduncles gives to the axial view of the midbrain an appearance of a molar tooth at brain magnetic ressonance image (MRI) study. Molar tooth sign is considered as obligatory radiologic criteria to diagnosis. In this study we present a series of five patients that have clinical and radiologic criteria to Joubert syndrome and a large phenotypic variability: Two children have a pure form (subgroup 1), one child has an associated retinopathy (subgroup 3), the other has Leber congenital amaurosis and kidney abnormalitties (subgroup 4), and another has chorioretinal coloboma and hepatic abnormalities (subgroup 5); 2. Ataxia with vitamin E deficiency, which has a phenotype similar to Friederich ataxia but slowest progression, is characterized by low levels of serum -tocopherol and is treatable with vitamin E. This ataxia is common in South Italy and North Africa, but was not reported in Brazil. Four patients from two different families were studied. Three of them have typical clinical features and hands dystonia, a probably underreported feature which might helps its distinction from Friedreich ataxia. The other case was identified in a presymptomatic stage, after...

Monitorização ambulatorial da pressão arterial em filhos de hipertensos / Arterial pressure monitoring in offspring of hypertensive individuals at a day-care center

OBJETIVO: O objetivo deste trabalho é estudar o comportamento da pressão arterial através da monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) em jovens normotensos que possuam história familiar de hipertensão. MÉTODOS: Foram avaliados pela MAPA 31 universitários normotensos, com idade entre 17 e 25 anos, cujos pais (ambos ou um deles) estivessem sendo tratados por hipertensão arterial (grupo I) e 30 indivíduos, também normotensos, cujos pais não apresentavam diagnóstico de HAS - hipertensão arterial sistêmica (grupo II). Todos os participantes tiveram dados epidemiológicos coletados e os valores de pressão arterial (PA) obtidos pela MAPA foram comparados. RESULTADOS: Não houve diferença estatística entre os grupos estudados quanto à análise das médias de PA sistólica (PAS) (p=0,195) e diastólica (PAD) (p=0,958), descenso noturno da PAS (p=0,61) e da PAD (p=0,289) e variabilidade da PAS (p=0,24) e da PAD (p=0,497). Houve significância estatística na comparação da pressão de pulso (42,74 mmHg no grupo I e 45,53 mmHg no grupo II, p=0,032) e da PAS mínima na vigília (85,00 mmHg no grupo I e 90,27 mmHg no grupo II, p=0,048). Ambos os parâmetros mencionados foram maiores nos filhos de normotensos. CONCLUSÃO: Na população estudada, houve diferença estatística significativa na pressão de pulso e PAS mínima na vigília, sendo maior nos filhos de normotensos. Os demais parâmetros da MAPA não apresentaram diferença significativa entre os grupos.

OBJECTIVE: This study intended to evaluate blood pressure monitoring (BPM) data in young hypertensive offspring. METHODS: We evaluated 31 students, of ages ranging from 17 to 25 years, whose parents (one or both) were being treated for hypertension (group I) and 30 normotensive subjects, whose parents were not hypertensive (group II). Epidemiological data were collected from all participants and the blood pressure (BP) measurements obtained by BPM were compared. RESULTS: There were no statistical differences between both groups when mean systolic blood pressure (SBP) (p=0.195) and mean diastolic blood pressure (DBP) (p=0.958); SBP decrease (p=0.61) and DBP decrease (p=0.289); SBP variability (p=0.24) and DBP variability (p=0.497) were compared. There were statistical differences, when pulse pressures (42.74 mmHg in group I and 45.53 in group II) and in the minimum SBP during the awake period (85.00 mmHg in group I and 90.27 mmHg in group II, p=0.048) were compared. Both parameters were higher in the group whose parents were not hypertensive individuals. CONCLUSION: In this population, there were statistical differences in pulse pressure and in minimum SBP during the awake period, being higher in the group whose parents were not hypertensive. There were no differences between the two groups in the other parameters analyzed.