Biological and physicochemical stability of ceftazidime and aminophylline on glucose parenteral solution

Ceftazidime is a broad spectrum antibiotic administered mainly by the parenteral route, and it is especially effective against Pseudomonas aeruginosa. The period of time in which serum levels exceed the Minimum Inhibitory Concentration (MIC) is an important pharmacodynamic parameter for its efficacy. One of the forms to extend this period is to administer the antibiotic by continuous infusion, after prior dilution in a Parenteral Solution (PS). The present work assessed the stability of ceftazidime in 5% glucose PS for 24 hours, combined or not with aminophylline, through High Performance Liquid Chromatography (HPLC). The physicochemical evaluation was accompanied by in vitro antimicrobial activity compared MIC test in the 24-hour period. Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa were the microorganisms chosen for the MIC comparison. The HPLC analysis confirmed ceftazidime and aminophylline individual stability on PS, while the MIC values were slightly higher than the mean described in the literature. When both drugs were associated in the same PS, the ceftazidime concentration by HPLC decreased 25% after 24 hours. Not only did the MIC values show high loss of antibiotic activity within the same period, but also altered MIC values immediately after the preparation, which was not detected by HPLC. Our results indicate that this drug combination is not compatible, even if used right away, and that PS might not be the best vehicle for ceftazidime, emphasizing the importance of the MIC evaluation for drug interactions.

Ceftazidima é um antimicrobiano administrado por via parenteral, que apresenta amplo espectro de ação, principalmente contra Pseudomonas aeruginosa. O tempo em que a concentração sérica de ceftazidima permanece acima da concentração mínima inibitória (MIC) é um importante parâmetro farmacodinâmico para a determinação da eficácia antimicrobiana e pode ser potencializado através da utilização de infusão contínua em soluções parenterais (PS). Este artigo visa a avaliar a estabilidade da ceftazidima em solução de glicose 5%, na presença e na ausência do fármaco aminofilina, através de cromatografia líquida de alta eficiência HPLC e MIC durante o período de 24 horas. Os microorganismos selecionados para a determinação do MIC foram Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa. Os ensaios em cromatógrafo líquido confirmaram a estabilidade dos fármacos ceftazidima e aminofilina quando são individualmente associados em PS, enquanto os valores de MIC ficaram maiores que os valores encontrados na literatura. Quando ambos os fármacos foram associados na mesma solução parenteral a concentração de ceftazidima obtida por HPLC diminuiu 25% depois de 24 horas. Os valores de MIC mostraram maior decaimento da atividade antimicrobiana neste mesmo período e também valores de MIC alterados nas soluções preparadas no tempo zero, decaimento este que não foi detectado em HPLC. Os resultados indicaram incompatibilidade na associação dos fármacos em PS, enfatizando a importância dos resultados de MIC para interações de fármacos.

Conocimientos sobre el uso de soluciones parenterales en profesionales de la salud del municipio Boyeros / Knowledge about the use of parenteral solutions among health professionals of Boyeros municipality

El conocimiento del uso de soluciones parenterales, sus fundamentos fisiológicos y aplicación es importante; por ello, diseñamos un instrumento evaluativo para explorarlo. El examen fue distribuido entre médicos y enfermeros trabajadores de Boyeros divididos en dos grupos: núm.1: Master o maestrantes en Urgencias Médicas y núm. 2 los que no lo eran. Se recogieron, 14 exámenes del grupo 1 y 14 del grupo 2. Para las 5 preguntas y nota final, no hubo diferencias significativas entre grupos. Dos examinados del grupo 2 suspendieron. La pregunta de más dificultad fue la que explora conocimientos básicos; y la de mejores resultados la referida a conocimientos sobre el manejo práctico de esas soluciones. Resulta estimulante encontrar que no existen grandes dificultades en el manejo práctico de las soluciones, evidenciando buena capacidad de desempeño de nuestros profesionales en situaciones concretas, como expresión de su formación fundamentada en la educación en el trabajo.

The knowledge about parenteral solutions and the principles of their use for medical staff has great importance. Because of that we designed a test for its exploration and applied it to physicians and nurses with master degree in medical emergencies or studying for it (group 1), and those who were not (group 2) working at Boyeros Municipality. 14 tests were obtained from group 1 and 14 from group 2. No significant differences appeared for both groups with the 5 questions and final mark. 2 professionals of group #2 failed. The most difficult question was #1 dealing with basic knowledge and the one with best performance was #5 about practical issues. Although there are problems, it is stimulating to find that there are not great difficulties regarding the use of solutions, showing good practical education of the explored professionals.

Stability of furosemide and aminophylline in parenteral solutions / Estabilidade de furosemida e aminofilina em soluções parenterais

Parenteral solutions (PS) are one of the most commonly used drug delivery vehicles. Interactions among the drug, components in the drug's formulation, and the PS can result in the formation of inactive complexes that limit efficacy or increase side effects. The aim of this work was to evaluate possible interactions between the drugs and PS, assess drug stability and to identify degradation products after 20 h at room temperature. Furosemide (FSM) and Aminophylline (APN) were added to PS containing either 20 percent mannitol or 0.9 percent NaCl at pH 6.5-7.5 and 10-11. Their behavior was studied individually and as an admixture, after 1 h oxidation with H2O2, using a spectrophotometer and HPLC. Individually, FSM and APN added to 20 percent mannitol and 0.9 percent NaCl solutions had the highest stability at pH 10-11. When FSM and APN were combined, the behavior of FSM was similar to the behavior observed for the drug individually in the same solutions. With the drugs combined in 20 percent mannitol pH 10-11, HPLC showed that both drugs were stable after a 20 h period yielding two distinct peaks; in oxidized samples, the elution profile showed four peaks with retention times unrelated to the untreated samples.

Soluções parenterais de grande volume são frequentemente utilizadas no ambiente hospitalar para a veiculação de fármacos. No entanto, possíveis incompatibilidades entre as estruturas dos fármacos, em diferentes veículos de administração, podem gerar possíveis associações antagônicas ou sinérgicas, resultando em alterações das propriedades físico-químicas, consequentemente, dos efeitos farmacológicos e das respostas clínicas esperadas. Este artigo avaliou a estabilidade e a possível formação de produtos de degradação entre os fármacos furosemida e aminofilina quando estes foram veiculados em soluções parenterais, após o preparo e após o período de 20 h. Furosemida e aminofilina foram adicionadas às soluções de 20 por cento manitol e 0,9 por cento NaCl nos valores de pH 6,5-7,5 e 10-11. A estabilidade dos fármacos foi avaliada individualmente, combinada e após degradação com peróxido de hidrogênio através de espectrofotometria de UV e HPLC. Furosemida e aminofilina individualmente avaliadas mostraram alta estabilidade em ambas as soluções estudadas nos valores de pH 10-11. Quando os fármacos foram combinados o comportamento da furosemida foi similar ao observado na ausência de aminofilina. Os fármacos combinados em 20 por cento manitol pH10-11 por HPLC foram estáveis após o período de 20 h. Após degradação o perfil de cromatograma encontrado foi diferente do observado na ausência de degradação mostrando que o método é indicativo de estabilidade.

Estabilidade dos fármacos ceftazidima e aminofilina em soluções parenterais de grande volume (SPGV) carreados pelo copolímero Pluronic® F68. Emprego da proteína verde fluorescente (GFP) como biossensor da estabilidade de fármacos em SPGV / Stability of ceftazidime and aminophyline carried by Pluronic®F68 in parenteral solutions. Green Fluorescent Protein (GFP) as a biossensor for drug stability in parenteral solutions

Diante da extensa utilização de fármacos associados às soluções parenterais de grande volume (SPGV) e muitas vezes da impossibilidade da administração dos mesmos em diferentes veículos de infusão, sejam pela perda da estabilidade ou por insolubilidade destes, a utilização de copolímeros como carreadores de fármacos vêm a favorecer a associação destes às SPGV. Este trabalho visa avaliar a estabilidade dos fármacos ceftazidima e aminofilina nas SPGV carreados pelo copolímero Pluronic® F68 e o estudo da GFP como potencial biossensor da estabilidade de fármacos nas SPGV. A estabilidade dos fármacos ceftazidima (320ug/mL) e aminofilina (160ug/mL) em SPGV foi avaliada, na presença e na ausência de Pluronic® F68, através da utilização de HPLC logo após preparo e após período de 24hs, usando sistema Schimadzu LC10, LC-solution software, Schimadzu C18, fluxo 0,5mL/min, detecção em λ=255nm (ceftazidima) e λ=275nm (aminofilina), volume de injeção 20uL, 25ºC. A determinação da concentração mínima inibitória (CMI) foi realizada em amostras de ceftazidima (240ug/mL) na presença e na ausência de Pluronic® em SPGV de 5% glicose usando E. coli ATCC 25922 e P.eruginosa ATCC 9721 na concentração de 106UFC/mL . Pluronic® F68 foi utilizado nas amostras para avaliação da estabilidade dos fármacos ceftazidima e aminofilina na concentração 10% m/m. Resultados mostraram uma incompatibilidade entre a associação dos fármacos em SPGV de 5% glicose, com perda de concentração de 25% do fármaco ceftazidima na ausência de Pluronic®. Nos ensaios de CMI realizados com fármaco ceftazidima em SPGV de 5% glicose observou-se uma melhora dos valores de CMI quando o fármaco foi associado ao copolímero Pluronic® para ambos os microrganismos estudados. O estudo da GFP mostrou que fatores como (i) as propriedades físico-químicas dos fármacos, (ii) valores de pH das soluções e (iii) interações entre a proteína e as SPGV, podem favorecer mudanças de intensidade de fluorescência da GFP...

Drug association administered through parenteral solutions is a common hospital practice. Copolymers as carriers in parenteral solutions may allow originally unstable or insoluble drug combinations, or even improve their action. The aim of this work was to evaluate the stability of ceftazidime and aminophylline in parenteral solutions carried by Pluronic® F68, besides the application of the green fluorescent protein as a biossensor of drug stability. To evaluate the stability of ceftazidime (320 µg/mL) and aminophylline (160 µg/mL) carried by Pluronic® F68 (10%) in parenteral solutions, HPLC measurements were made immediately after the drug mixture preparation and after 24 hours, detected at λ=255nm (ceftazidime) and λ=275nm (aminophylline). In addition, minimal inhibitory concentration test (MIC) was used to determine the biological activity of ceftazidime (240 µg/mL) in 5% glucose parenteral solution, with or without Pluronic® F68 (10%). The strains tested by MIC were E. coli ATCC 25922 and P.aeruginosa ATCC 9721 (106UFC/mL). The HPLC experiments showed incompatibility of ceftazidime and aminophylline associated in 5% glucose parenteral solution, with 25% loss for ceftazidime without Pluronic® F68. MIC analysis for ceftazidime, with or without aminophylline, showed that lower antibiotic concentration values were required to inhibit E. coli and P.aeruginosa growth, when the copolymer Pluronic® F68 was present in the samples. It was also showed that physical chemical drugs alterations, pH values and protein-parenteral solution interactions can change GFP fluorescence intensity (detected by espectrofluorimeter λex=394nm, λem=509nm). These data endorse the potential of this protein as a biosensor of drug stability in parenteral solutions.