Does the antidepressant-like effect of mirtazapine and venlafaxine differ between male and female rats? / ¿El efecto de tipo antidepresivo de la mirtazapina y la venlafaxina difiere entre ratas macho y hembra?

Abstract Introduction Depression is a global health problem with nearly 350 million people affected, mainly women. However, nowadays a rising amount of men are being diagnosed. This makes necessary the screening of new treatment options that are effective in women as well as in men. Objective To analyze if the administration of mirtazapine and venlafaxine to male and female rats shows a sex-related antidepressant-like effect, and the possible associated neurochemical mechanisms. Method Mirtazapine (40 mg/kg) or venlafaxine (60 mg/kg) were administered subchronically to young adult male and female (ovariectomized and steroid-primed) rats, and their antidepressant-like effects were evaluated using the forced swim test (FST). The active behaviors, swimming and climbing, were also analyzed. Results a) mirtazapine and venlafaxine reduced immobility in the FST in males and females; b) both antidepressants increased climbing and swimming in male rats; c) in female rats, mirtazapine and venlafaxine only increased swimming. Discussion and conclusion In males, the effects of mirtazapine and venlafaxine seem to be produced by the activation of the serotonergic and noradrenergic systems. Conversely, estradiol might be modulating the mechanisms of action of both antidepressants in females producing only an increased swimming and suggesting the participation of the serotonergic system.

Resumen Introducción La depresión es un trastorno psiquiátrico que representa un problema de salud mundial. Afecta a cerca de 350 millones de personas, predominantemente mujeres. Sin embargo, algunos reportes indican que su incidencia en hombres está aumentando, por lo que es necesario buscar opciones de tratamiento que sean igualmente efectivas en ambos sexos. Objetivo Analizar si existen diferencias relacionadas con el sexo en el efecto de tipo antidepresivo de la mirtazapina y la venlafaxina, y considerar los posibles mecanismos neuroquímicos involucrados. Método se administraron mirtazapina (40 mg/kg) o venlafaxina (60 mg/kg) en esquema subcrónico a grupos independientes de ratas macho y hembra ovariectomizadas tratadas con estradiol y progesterona. Se evaluaron el efecto tipo antidepresivo y las conductas activas (nado y escalamiento) utilizando la prueba de nado forzado (PNF). Resultados a) tanto la mirtazapina como la venlafaxina redujeron la inmovilidad en la PNF en machos y hembras; b) ambos antidepresivos incrementaron las conductas activas en machos; c) en hembras, la mirtazapina y la venlafaxina produjeron un aumento del nado, pero no modificaron el escalamiento. Discusión y conclusión En machos, los efectos de la mirtazapina y la venlafaxina en la PNF se deben a su acción sobre los sistemas serotonérgico y noradrenérgico; en cambio, en hembras sólo se modifica la conducta de nado, lo que sugiere que el estradiol modula las acciones de ambos antidepresivos sobre el sistema serotoninérgico.

Participación de las hormonas gonadales en el efecto de los fármacos antidepresivos en la rata macho / Participation of gonadal hormones in the effect of antidepressant drugs in male rats

It has been proposed that gonadal hormones participate in regulation of mood and emotion in men as well as in the effect of psychoactive drugs, such as antidepressants. However, evaluation of this type of interactions has been poorly studied in clinic and basic studies. The objective of the present study was to determine the role of gonadal hormones, testosterone (T) and 17β-estradiol (E2), one of its main metabolites, in the effect of two antidepressant drugs: desipramine and fluoxetine. The former is a tricyclic antidepressant that inhibits noradrenaline reuptake in a preferential manner, while the second is a serotonin selective reup-take inhibitor (SSRI) and the most prescribed antidepressant. Behavioral evaluations were conducted in adult male rats, intact or orchidectomized (Orx), treated with T (0-2 mg/rata), E2 (0-40 µg/rata), desipramine (0-20 mg/kg), fluoxetine (0-20 mg/kg) and their combinations. Forced swimming test was used as an animal model to detect antidepressant-like effect induced by treatments, on the basis of its predictive validity. We found that desipramine and fluoxetine produced an anti-depressant-like effect in gonadally intact male rats. However, the antidepressant-like effect of both treatments was cancelled in Orx males. Treatment with E2, but not with T, produced antidepressant-like actions in Orx males. Interestingly, treatment with E2 restored the antidepressant-like effect of desipramine and fluoxetine, while supplementation with T only reestablished the antidepressant-like action of desipramine, evidencing that gonadal hormones have a differential participation in regulation of neurotransmitter systems involving in the antidepressant effect. In conclusion, the main testicular androgen T, participates in the expression of the effect of antidepressant drugs, mainly via conversion to its estrogenic metabolite E2. These results give support to the idea that a combined therapy of gonadal hormones and antidepressant drugs may be more convenient to treat depressive disorders in hypogonadal men resistant to conventional antidepressant drugs.

Se ha propuesto que las hormonas gonadales participan en la regulación del estado de ánimo en los varones, y en el efecto de los fármacos psicoactivos, tales como los antidepresivos. Sin embargo, la evaluación de este tipo de interacciones ha sido estudiada escasamente. El objetivo del presente trabajo fue determinar el papel que cumplen las hormonas testosterona (T) y 17β-estradiol (E2), uno de sus principales metabolitos, en el efecto de dos fármacos antidepresivos utilizados en la práctica clínica, desipramina y fluoxetina. El primero es un tricíclico con acciones sobre el sistema noradrenérgico, mientras que la fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina. Las evaluaciones se llevaron a cabo utilizando ratas macho adultas jóvenes, gonadalmente intactas u orquidectomizadas (Orx), bajo tratamiento con T (0-1 mg/rata), E2 (0-40 µg/rata), desipramina (0-20 mg/kg), fluoxetina (0-20 mg/kg) y sus respectivas combinaciones. Se utilizó la prueba de nado forzado (PNF) para detectar las acciones antidepresivas de los tratamientos. Encontramos que desipramina y fluoxetina redujeron la conducta de depresión en los machos gonadalmente intactos; sin embargo, el efecto de ambos tratamientos fue abolido por la orquidectomía. El tratamiento de restitución hormonal con E2, pero no con T, indujo acciones antidepresivas en los machos Orx. A su vez, cuando los animales Orx recibieron la restitución con T se produjo la recuperación del efecto antidepresivo de la desipramina, mientras que el E2 restableció las acciones antidepresivas de ambos fármacos. En conclusión, el principal andrógeno de origen testicular, la T, participa en la expresión del efecto de los fármacos antidepresivos explorados en el presente estudio, principalmente a través de su metabolito estrogénico, el E2. Estos resultados apoyan la idea de que una terapia adjunta de tratamientos hormonales y antidepresivos sería de beneficio para varones hipogonadales que cursen con depresión resistente a los fármacos antidepresivos convencionales.