Selênio, um elemento essencial à vida humana

Introdução: O Selênio ao mesmo tempo em que é tóxico se ingerido em grandes quantidades, é, também, micronutriente essencial em diversos processos metabólicos de animais e humanos. A deficiência de selênio vem sendo relacionada à predisposição em desenvolver doenças como o câncer, a diabetes, doenças cardiovasculares, entre outras. Na química medicinal, o selênio vem ganhando importância a partir da descoberta do ebselen, do ethaselen e do disseleneto de difenila. Objetivo: Essa revisão tem como objetivo compilar as principais informações disponíveis na literatura sobre a importância do selênio para a vida humana, proporcionando ao leitor uma visão geral do papel biológico desse elemento, das principais doenças relacionadas à deficiência de selênio, e da química medicinal dos três principais compostos de organoselênio. Metodologia: Foram recuperados artigos e teses acadêmicas que contemplassem o papel do selênio na bioquímica e na química medicinal, publicados em português e inglês, utilizando-se as bases de dados SciFinder, PubMed e Google Acadêmico. Resultados: Até o momento, foram identificadas 25 selenoproteínas que desempenham funções biológicas essenciais em animais e humanos. Sabe-se que a deficiência de selênio está diretamente relacionada à predisposição no desenvolvimento de diversas doenças. No campo da química medicinal, foi provado que é possível desenvolver moléculas bioativas, com baixa toxidez, contendo átomos de selênio em sua estrutura. Conclusão: O selênio é um elemento essencial à vida, sendo o componente-chave das selenoproteínas. O entendimento dos processos bioquímicos modulados por elas é imperativo para que os químicos medicinais possam desenvolver fármacos potentes contendo átomos de selênio em sua estrutura.

SUMMARY Introduction: Selenium is, at the same time, toxic if ingested in great amounts and an essential micronutrient to several metabolic processes in both animals and humans. Selenium deficiency is being related to an increased chance to develop diseases such as cancer, diabetes, cardiovascular diseases, among others. In medicinal chemistry, selenium has gained in importance since the discovery of ebselen, ethaselen, and diphenyl disselenide. Objectives: This review aims to compile the main data avail-able on the literature on the importance of selenium to human life, providing an overview of its biological role, the main diseases related to its deficiency, as well as the medicinal chemistry of the three most prominent organoselenium compounds. Methodology: Articles and academic thesis, published in English and Portuguese, showing the role of selenium in biochemistry and medicinal chemistry were recov-ered from SciFinder, PubMed, and Google Scholar. Results: So far, 25 selenopro-teins that play a biological role in humans and animals were identified. It is known that selenium deficiency is directly related not only to a predisposition to developing some diseases but is also the main cause of illnesses such as Keshan and Kashin-Beck. In the medicinal chemistry field, the development of selenium-containing bioactive compounds with low toxicity was proved possible. Conclusion: Selenium is an essential element to life, being the core component of selenoproteins. The under-standing of the biochemical processes modulated by those proteins is mandatory to medicinal chemists willing to develop potent organoselenium drugs.

Introducción: El selenioa la par que tóxico si se ingiere en grandes cantidades, es también un micronutriente esencial en varios procesos metabólicos en animales y humanos. La deficiencia de selenio se ha relacionado con una predisposición a desarrollar enfermedades como cáncer, diabetes, enfermedades cardiovasculares, entre otras. Em química médica, el selenio ha ganado importancia desde el descubrimiento del ebselen, etaselen y difenil diselenide. Objetivo: Esta revisión tiene como objetivo recopilar los principales datos disponibles en la literatura sobre la importancia del selenio para la vida humana, y proporcionar al lector una descripción general del papel biológico de este elemento, las principales enfermedades relacionadas con la deficiencia de este elemento, así como los compuestos de organoselenio más destacados. Metodología: Se recuperaron artículos y tesis académicas que contemplaban el papel del selenio en la bioquímica y la química médica, publicados en portugués e inglés, utilizando las bases de datos SciFinder, PubMed y Google Scholar. Resultados: Hasta el momento, se han identificado 25 selenoproteínas que realizan funciones biológicas esenciales en animales y humanos. Se sabe que la deficiencia de selenio está directamente relacionada con la predisposición en el desarrollo de varias dolencias, y también es la principal causa de enfermedades como las de Keshan y Kashin-Beck. En el campo de la química médica se ha comprobado que es posible desarrollar moléculas bioactivas, de baja toxicidad, que contengan átomos de selenio en su estructura. Conclusión: El selenio es un elemento esencial en la vida, siendo un componente central de las selenoproteínas. Comprender los procesos bioquímicos modulados por ellos es imperativo para que los químicos médicos puedan desarrollar fármacos potentes que contengan átomos de selenio en su estructura.

Potenciais candidatos a novos agentes antineoplásicos: síntese e avaliação da atividade antitumoral de análogos ureídicos e tioureidicos da capsaicina / New potential antineoplastic candidates: synthesis and antitumoral evaluation of urea and thiourea capsaicin analogues

As neoplasias malignas, doenças mundialmente conhecidas como câncer, possuem um dos tratamentos mais onerosos, tóxicos e de baixa seletividade na terapêutica atual. Adicionalmente, o contínuo crescimento da incidência da doença também representa em uma grande problemática. Os produtos de origem natural se apresentam como alternativas para o tratamento de diversas doenças, incluindo o câncer. A capsaicina, produto natural proveniente das pimentas do gênero Capsicum, apresenta propriedades antineoplásicas, portanto, pode ser utilizada como protótipo para obtenção de análogos. Quatro séries foram planejadas e sintetizadas, obtendo-se compostos ureídicos e tioureídicos. A estratégia sintética se baseou na reação da piperonilamina ou vanililamina com isocianatos ou isotiocianatos, ligados a substituintes aromáticos ou alquílicos. Vinte e sete análogos foram sintetizados com rendimentos variando entre 22 a 90 %. Todos os compostos apresentaram aspecto sólido variando a cor de branco a levemente amarelados. Para a caracterização das substâncias obtidas foram utilizados dados de RMN 1H e 13C, ponto de fusão e a determinação de pureza foi realizada mediante HPLC. Todos os compostos foram submetidos a ensaios de avaliação da atividade citotóxica por redução do MTT contra linhagens de células cancerígenas e células sadias. Os compostos RPF652, RPF 512 - 514) apresentaram atividade comparável ou superior ao protótipo com valores de IC50 na faixa de micromolar. Os resultados apontados pela modelagem molecular indicam que descritores eletrônicos como Ehomo e Elumo podem estar associados à atividade do composto, ClogP (3,92) pode favorecer melhor permeabilidade na membrana celular, e o maior número de sítios de acepção de ligação de hidrogênio podem corroborar com a citotoxidade em linhagem A2058. Particularmente, o análogo RPF652 apresentou atividade pronunciada com valores de IC50 de 55, 67, e 87 µM contra as células A2058, SK-MEL 25, e U87, respectivamente, o que representa atividade de superior à capsaicina. Como uma tendência o composto RPF652 causou parada no ciclo de linhagem B-RAF B16F10 não levando a célula à morte. Porém esta linhagem não apresenta mutação no códon V600E. Em contraponto, o análogo RPF652 apresentou maior potência contra linhagem V600EB-RAF A2058 mutada, indicando possível seletividade em linhagens que apresentam a mutação no códon V600E da proteína B-RAF. Ademais, novos esforços devem ser concentrados no análogo RPF652 para melhor elucidação mecanística de sua atividade

Malignant neoplasms have one of the most expensive, non-selective and toxic treatment of present times. This situation, combined with the rising incidence rate, represents a major problem for humanity. The use of natural products can be an alternative for treatment of several diseases, including cancer. Capsaicin is a natural product derived from Capsicum peppers, with reported anticancer activity and can be used as prototype for the design of new molecules with remarkable activity. Capsaicin analogues were designed and synthesized in four series of derivatives, replacing the prototype amide bond with urea and thiourea functions. The synthetic approach builds the urea/ thiourea scaffold using the reaction of piperonyl/ vanilyl amine with alkyl and aryl isocyanides/ isothiocyanides. Twenty-seven new compounds were obtained with yields from 22 to 90 %, and were fully characterized using 1H and 13C NMR, the purity was determined by melting point and HPLC. All of the obtained compounds were evaluated in MTT cytotoxic assays against different cancer cell-lines (B16F10, A2058, SK-MEL 25 and U-87), and compared with healthy human cells (T75). Additionally, the most active compound was submitted to a cell cycle arrest assay. The thiourea derivative RPF652 was the most active compound, and the urea derivatives RPF512, RPF513 and RPF514 showed good micromolar IC50 values. This results, when correlated with several in silico-calculated properties for the obtained molecules, suggests that ClogP, Ehomo, Elumo and the number of hydrogen-bond acception sites may be correlated to the anticancer activity reported. RPF652 especially, showed IC50 values with superior activity and better selectivity index when compared with capsaicin. The cell-cycle assay of RPF652 showed significant arrest in V600E-codon B-RAF non-mutated cell lines (B16F10) without killing it. V600E-codon B-RAF mutated cells A2058, were significantly more sensitive to the compound. These findings may suggest some insights about the mechanism of action and targets of this compounds

Pharmacokinetic study with computational tools in the medicinal chemistry course

To improve the teaching-learning process in the Medicinal Chemistry course, new strategies have been incorporated into practical classes of this fundamental discipline of the pharmaceutical curriculum. Many changes and improvements have been made in the area of medicinal chemistry so far, and students should be prepared for these new approaches with the use of technological resources in this field. Practical activities using computational techniques have been directed to the evaluation of chemical and physicochemical properties that affect the pharmacokinetics of drugs. Their objectives were to allow students to know these tools, to learn how to access them, to search for the structures of drugs and to analyze results. To the best of our knowledge, this is the first study in Brazil to demonstrate the use of computational practices in teaching pharmacokinetics. Practical classes using Osiris and Molinspiration were attractive to students, who developed the activities easily and acquired better theoretical knowledge.

Para melhorar o processo ensino-aprendizagem no curso de Química Medicinal novas estratégias estão sendo incorporadas às aulas práticas desta disciplina fundamental do currículo farmacêutico. Muitas mudanças e melhorias vêm marcando a área de química medicinal e por isso é importante que os alunos sejam colocados nestas novas abordagens na área, com a utilização de recursos tecnológicos. As atividades práticas foram direcionadas para a avaliação dos dados químicos e físico-químicos de fármacos que influenciam as propriedades farmacocinéticas com o auxílio de técnicas computacionais. Os objetivos foram permitir aos alunos conhecer essas ferramentas, saber como acessá-las, procurar as estruturas de fármacos e analisar os resultados. Este é o primeiro estudo publicado no Brasil que apresenta aula prática computacional sobre o tema farmacocinética. As aulas práticas utilizando os servidores Osiris e Molinspiration foram atraentes para os alunos, que desenvolveram as atividades com maior facilidade e sedimentaram o conhecimento teórico adquirido em sala de aula.

Planejamento de fármacos, biotecnologia e química medicinal: aplicações em doenças infecciosas / Planning pharmaceuticals, biotechnology and medicinal chemistry: applications in infectious diseases

Estratégias modernas de planejamento de fármacos se fundamentam no conhecimento da fisiopatologia das doenças, no estudo de vias bioquímicas e na seleção de alvos moleculares. As ferramentas biotecnológicas modernas têm fornecido informações valiosas para a descoberta e o desenvolvimento de novos fármacos. A química medicinal possui papel central em vários processos que visam à identificação de substâncias bioativas e ao desenvolvimento de compostos-líderes com propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas otimizadas. O presente artigo apresenta uma abordagem de alguns aspectos fundamentais da biotecnologia e da química medicinal como ferramentas úteis para o planejamento de candidatos a novos fármacos para a terapia de doenças infecciosas.

Current drug design strategies are based on the understanding of the physiopathology of diseases, biochemical pathways and selection of molecular targets. Modern biotechnological tools have provided valuable information to facilitate the discovery of new drug candidates. Medicinal chemistry has a vital role in a variety of processes aimed at the identification of bioactive substances and the development of lead-compounds with optimized pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. The present paper presents some fundamental aspects of biotechnology and medicinal chemistry as useful tools in the design of new chemical entities for the therapy of infectious diseases.