Hipertrigliceridemia grave y síndrome de quilomicronemia familiar: una revisión de la literatura reciente / Severe hypertriglyceridemia and familial chylomicronemia syndrome: a review of recent literature

Resumen La hipertrigliceridemia (HTG) es un problema que se presenta con frecuencia en la práctica clínica. Su prevalencia en adultos es cercana al 10%. El espectro varía desde una predisposición que resulta en HTG solo en presencia de sobrepeso considerable o consumo excesivo de alcohol hasta mutaciones graves muy raras que pueden conducir a HTG grave en la infancia, incluso en ausencia de factores adicionales, como en el síndrome de quilomicronemia familiar (FCS, familial chylomicronemia syndrome). Este es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente del metabolismo del quilomicrón que causa una importante elevación de los triglicéridos (>10 mmol/885 mg/dl). Esta condición está asociada con un riesgo significativo de pancreatitis aguda recurrente. La aproximación diagnóstica se logra mediante la caracterización fenotípica, y el hallazgo de la alteración genética ayuda a dar un diagnóstico más preciso. Además, se ha propuesto una puntuación clínica para el diagnóstico de FCS, pero necesita más validación. Las opciones de tratamiento disponibles para reducir los triglicéridos, como los fibratos y los ácidos grasos omega-3, no son eficaces en los pacientes con FCS. Actualmente, el único tratamiento sigue siendo una dieta de por vida muy baja en grasas, que reduce la formación de quilomicrones. Finalmente, los inhibidores de la apolipoproteína C-III están en desarrollo y podrían constituir opciones de tratamiento para estos pacientes. Considerando lo anterior, el objetivo de este artículo es realizar una revisión general sobre la HTG grave, con énfasis en el FCS, basados en la literatura disponible más reciente.

Abstract Hypertriglyceridemia (HTG) is a problem that occurs frequently in clinical practice. Its prevalence in adults is close to 10% and it varies between regions. The spectrum ranges from a disposition that results in HTG only in the presence of considerable overweight and/or excessive alcohol consumption to very rare serious mutations that can lead to severe HTG in childhood, even in the absence of additional factors such as familial chylomicronemia syndrome (FCS). This is a rare autosomal recessive disorder of chylomicron metabolism that causes a severe elevation in triglyceride levels (>10 mmol/885 mg/dL). This condition is associated with a significant risk of recurrent acute pancreatitis. Because this is a genetic condition, the optimal diagnostic strategy remains the genetic test. In addition, a clinical score for the diagnosis of FCS has been proposed but it needs further validation. Available treatment options to lower triglycerides, such as fibrates or omega-3 fatty acids, are not effective in patients with FCS. Currently, the cornerstone of treatment remains a very low-fat, lifetime diet that reduces chylomicron formation. Finally, apolipoprotein C-3 inhibitors are under development and may eventually be treatment options for these patients. The objective of this article is to carry out a general review of severe HTG, with an emphasis on FCS and based on the most recent available literature.

Quilomicronemia familiar / Familial chylomicronemia

Resumen La quilomicronemia familiar es una condición en que una mutación genética altera la capacidad de metabolizar los triglicéridos que viajan en las lipoproteínas, causando elevación extrema de triglicéridos plasmáticos y complicaciones asociadas. La complicación más frecuente es la pancreatitis, que puede llevar a falla multiorgánica o insuficiencia pancreática. La quilomicronemia familiar también afecta la calidad de vida, las relaciones sociales y el desarrollo profesional. El gen más frecuentemente afectado en la quilomicronemia familiar es el de lipoproteína lipasa-1 (LPL), enzima que hidroliza triglicéridos circulantes para su captación tisular. Mutaciones en genes (como APOC2, APOAV, LMF-1, GPIHBP-1) que codifican para proteínas que regulan la maduración, transporte o polimerización de lipoproteína lipasa-1, también pueden estar involucradas. Sin embargo, en cerca del 30% de los pacientes no se encuentra la variante causal. La quilomicronemia familiar debe sospecharse en casos de hipertrigliceridemia extrema, resistente al tratamiento convencional, o que se acompaña de xantomas eruptivos, lipemia retinalis o dolor abdominal. La disponibilidad de escalas de riesgo y pruebas genéticas deben promover la detección oportuna. La nutrición se basa en una dieta muy baja en grasa con adecuada suplencia de vitaminas liposolubles y ácidos grasos esenciales, además de evitar el consumo de alcohol. Si bien el tratamiento farmacológico incluye fibratos y ácidos grasos omega 3, el enfoque actual privilegia agentes biotecnológicos dirigidos a los defectos moleculares propios de la enfermedad. Ello incluye un oligonucleótido antisentido dirigido contra apoC-III (volanesorsen), un anticuerpo monoclonal contra la proteína similar a angiopoietina tipo 3 (evinacumab), y otros compuestos en desarrollo.

Abstract Familial chylomicronemia is a disease in which a genetic mutation affects the ability of the organism to metabolize triglycerides bound to lipoproteins, causing extremely high plasma triglycerides and associated consequences. The most frequent complication is acute pancreatitis, which may lead to multiorganic failure or pancreatic insufficiency. Familial chylomicronemia also exerts a profound negative impact on quality of life, social relationships and professional development. The gene most frequently affected is lipoprotein lipase-1 gene (LPL), the enzyme in charge of hydrolyzing circulating triglycerides for tissue uptake. Mutations in other genes regulating maturation, transport or polymerization (eg. APOC2, APOAV, LMF-1, GPIHBP-1) of lipoprotein lipase-1, may also be involved. However, in about 30% of patients the causal variant is not identified. Familial chylomicronemia should be suspected in patients with severe hypertriglyceridemia with poor response to conventional treatment, or accompanied by eruptive xanthomas, lipemia retinalis or abdominal pain. The availability of risk scores and genetic tests should facilitate its opportune detection and management. Nutritional therapy is based on a very-low-fat diet with adequate supply of lipid-soluble vitamins and essential fatty acids, plus avoidance of alcohol consumption. Current pharmacological treatment may include fibrates and omega-3 fatty acids but prioritizes biotechnological agents targeting the molecular disturbances of the disease. These include an antisense oligonucleotide against apoC-III (volanesorsen), a monoclonal antibody against angiopoietin-like protein-3 (evinacumab), and other agents currently in development.

La hipertrigliceridemia familiar no se asocia a mayor prevalencia de complicaciones macrovasculares en la diabetes mellitus tipo 2 / Familial hypertriglyceridemia and diabetes mellitus type 2

La hipertrigliceridemia es un factor de riesgo cardiovascular en la diabetes. Esta anormalidad es causada por varios mecanismos. En la hipertrigliceridemia familiar, la elevación extrema de triglicéridos se debe a acúmulo de lipoproteínas poco aterogénicas. Nuestro objetivo fue comparar el grosor de la capa íntima y media de la carótida y la prevalencia de insuficiencia coronaria o de estenosis carotídea en pacientes diabéticos con hipertrigliceridemia familiar (n=41) vs controles hiperlipidémicos (n=15) o normolipidémicos (n=48) pareados por edad, sexo, tiempo de evolución de la diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular. Además se midió la incidencia a cinco años de eventos cardiovasculares. La prueba de esfuerzo resultó anormal en una proporción similar en casos y controles (4.8 vs 6.2%). El grosor de la capa íntima y media de la carótida fue menor en los casos con hipertrigliceridemia familiar (0.55±0.12 vs 0.63±0.22 en controles normolipidémicos y 0.66 ±0.18 mm en controles hiperlipidémicos (p=0.02)). La incidencia de complicación cardiovascular fue similar en los tres grupos. La hipertrigliceridemia familiar no se asocia a un aumento substancial en el número de complicaciones macrovasculares en personas con diabetes tipo 2, pese a la presencia de concentraciones extremas de triglicéridos y niveles bajos de colesterol HDL.

Hypertriglyceridemia is a cardiovascular risk factor in type 2 diabetes. However, this abnormality may be caused by several mechanisms. In familial hypertriglyceridemia, a hyperlipidemia associated with type-2 diabetes, plasma accumulation of non atherogenic particles explains the presence of hypertriglyceridemia. Our objective was to compare the prevalence of coronary insufficiency and carotid artery stenosis in patients with type-2 diabetes with or without familial hypertriglyceridemia. Controls were paired against cases based on age, gender, diabetes duration, treatment and other cardiovascular risk factors. Controls had either a normal lipid profile (n=48) or hyperlipidemia (n=15). The intima media thickness of the carotid arteries was significantly lower in cases compared to controls (0.55±0.12 vs 0.63± 0.22 in normolipidemic controls and 0.66 ±0.18 mm in hyperlipidemic subjects (p=0.02)). Exercise treadmill testing was abnormal in a similar proportion of cases and controls (4.8 vs 6.2%). Incidence of cardiovascular complications was not different between groups. We therefore conclude that severe hypertriglyceridemia due to familial hypertriglyceridemia is not associated with an increased prevalence of symptomatic atherosclerosis in patients with type-2 diabetes.