Receptor de rianodina, fuga de calcio y arritmias / Ryanodine receptor, calcium leak and arrhythmias

La participación del canal de Ca2+/receptor de rianodina en el acoplamiento excitación-contracción cardiaco se conoce desde finales de los años ochenta, cuando en varios trabajos trascendentales se comunicó por primera vez su purificación y se encontró que correspondía a las estructuras conocidas como «pies¼ localizadas en las cisternas terminales del retículo sarcoplásmico. Adicionalmente a su papel como canal responsable del aumento global y transitorio de Ca2+ que activa a la maquinaria contráctil durante el ciclo cardiaco, el receptor de rianodina también libera Ca2+ durante la fase de relajación, dando lugar a la fuga de Ca2+ en la diástole que en condiciones fisiológicas regula el nivel de Ca2+ luminal, pero cuando se encuentra alterada participa en la generación de arritmias adquiridas o hereditarias. Recientemente, el esfuerzo de diversos grupos de investigación se ha enfocado en el desarrollo de herramientas farmacológicas para controlar la fuga diastólica de Ca2+ que se presenta alterada en algunas enfermedades cardiacas. En esta revisión nos enfocamos en describir la participación del receptor de rianodina cardiaco en la fuga diastólica de Ca2+ así como los diversos enfoques terapéuticos que se han implementado para controlar su actividad exacerbada en la diástole.

The participation of the ionic Ca2+ release channel/ryanodine receptor in cardiac excitation-contraction coupling is well known since the late '80s, when various seminal papers communicated its purification for the first time and its identity with the "foot" structures located at the terminal cisternae of the sarcoplasmic reticulum. In addition to its main role as the Ca2+ channel responsible for the transient Ca2+ increase that activates the contractile machinery of the cardiomyocytes, the ryanodine receptor releases Ca2+ during the relaxation phase of the cardiac cycle, giving rise to a diastolic Ca2+ leak. In normal physiological conditions, diastolic Ca2+ leak regulates the proper level of luminal Ca2+, but in pathological conditions it participates in the generation of both, acquired and hereditary arrhythmias. Very recently, several groups have focused their efforts into the development of pharmacological tools to control the altered diastolic Ca2+ leak via ryanodine receptors. In this review, we focus our interest on describing the participation of cardiac ryanodine receptor in the diastolic Ca2+ leak under physiological or pathological conditions and also on the therapeutic approaches to control its undesired exacerbated activity during diastole.

Estudo clínico, histológico e molecular da miopatia centronuclear / A clinical, histological and molecular study of centronuclear myopathy

Introdução: A miopatia centronuclear é uma doença muscular congênita com apresentação clínica heterogênea, caracterizada histologicamente pela proeminência de fibras musculares com núcleos centralizados. Três formas são reconhecidas: neonatal grave, com herança ligada ao X e envolvimento do gene MTM1; autossômica dominante, com início geralmente tardio e curso mais leve, associada a mutações no gene DNM2; e autossômica recessiva, com gravidade intermediária entre as outras formas e envolvimento dos genes BIN1, RYR1 ou TTN. Apesar da identificação dos principais genes responsáveis pela doença, os métodos usuais de diagnóstico genético não encontram mutações em cerca da metade dos casos. Objetivo: O objetivo deste estudo foi a caracterização clínica, histológica e molecular de pacientes brasileiros portadores de miopatia centronuclear. Métodos: Laudos de dois bancos de biópsia muscular foram usados para identificar pacientes com diagnóstico de miopatia centronuclear nos últimos dez anos. As lâminas das biópsias foram revisadas e analisadas, e as famílias correspondentes convocadas para aplicação de protocolo clínico e coleta de sangue periférico para extração de DNA genômico. As famílias foram estudadas para os genes conhecidos por sequenciamento Sanger, MLPA, painel de genes implicados em doenças neuromusculares ou sequenciamento de exoma. Resultados: Foram convocados 24 pacientes provenientes de 21 famílias, em 16 das quais foi possível estabelecer o diagnóstico molecular. As 7 famílias com a forma neonatal grave constituíam um grupo homogêneo clínica e histologicamente, e mutações novas e conhecidas foram encontradas no gene MTM1 em 6 destas. Dois meninos deste grupo, com evolução estável, tiveram óbito súbito por choque hipovolêmico subsequente a rompimento de cisto hepático. O gene MTM1 também foi implicado em uma menina portadora manifestante, com quadro mais leve, na forma de uma macrodeleção em heterozigose, detectada por MPLA...

Introduction: Centronuclear myopathy is a heterogeneous congenital muscle disease, characterized by the prominence of centralized nuclei in muscle fibers. Three disease forms are recognized: a severe neonatal, X-linked form caused by mutations in the MTM1 gene; an autosomal dominant, late-onset milder form, associated to the DNM2 gene; and an autosomal recessive form, with intermediate severity, so far with the BIN1, RYR1 or TTN genes implicated. In spite of the identification of these genes, usual molecular diagnostic methods don't yield a molecular diagnosis in about half of cases. Objetives: The aim of this work was to study clinical, histological, and molecular aspects of centronuclear myopathy Brazilian patients. Methods: Reports taken from two muscle biopsy banks were used to identify centronuclear myopathy patients in the last ten years. Biopsy slides were reviewed and analyzed, and corresponding families recruited to apply a clinical protocol and to draw peripheral blood to extract genomic DNA. Families were studied for known genes via Sanger sequencing, MLPA, panel of genes implicated in neuromuscular diseases, or exome sequencing. Results: Twentyfour patients out of 21 families were recruited, and in 16 families molecular diagnosis was established. The 7 families with the severe neonatal form amounted to a clinically and histologically homogeneous group, and mutations, both known and novel, were found in the MTM1 gene in 6 of these. Two boys of this group, with a stable course, died suddenly of hypovolemic shock due to a hepatic cyst rupture. The MTM1 gene was also implicated in the case of a mild manifesting carrier girl with a heterozygous macrodeletion detected via MLPA...