Alteraciones neuroendocrinas del síndrome de poliquistosis ovárica en la adolescencia / Neuroendrocrine anormalities in adolescents with polycystiz ovary sindrome

El síndrome de poliquistosis ovárica (SPCO) es una de las endocrinopatías más comunes que afecta a las mujeres en edad reproductiva, su expresión clínica comienza en edad perimenárquica y si bien fue descripto hace más de 70 años, hasta el presente, el(los) mecanismo(s) fisiopatológico(s) que lo origina(n) no se conoce(n) con certeza. Debido a la gran heterogeneidad en la expresión clínica y bioquímica que caracteriza al SPCO es probable que existan subgrupos de pacientes en las que sea posible identificar alguno de los mecanismos implicados en la patogenia como el responsable de los principales signos y síntomas observados. La presente revisión propone conocer en profundidad las anormalidades neuroendocrinas como uno de los principales componentes del síndrome. En nuestra experiencia, las adolescentes con SPCO presentan hipersecreción de LH (aumento de la masa de LH secretada por pulso, de la frecuencia de pulsos y de la tasa de producción), y un patrón desordenado de secreción de LH (mayores valores de ApEn) en relación a adolescentes eumenorreicas. Varias líneas de evidencia sugieren que uno de los mecanismos responsables de estos defectos es el aumento de frecuencia de secreción del GnRH. Las adolescentes con SPCO secretan moléculas de LH con mayor actividad biológica y mayor proporción de isoformas con punto isoeléctrico más alcalino que las adolescentes eumenorreicas. La preponderancia de isoformas más básicas y más bioactivas en estas pacientes se relaciona con elevados niveles séricos de 17-hidroxiprogesterona, androstenodiona (A) y testosterona (T). El aumento de la frecuencia de pulsos de GnRH y un microambiente hormonal caracterizado por exceso de andrógenos podrían conjuntamente promover la predominante secreción de este tipo de isoformas de LH. En ausencia de obesidad, las pacientes con SPCO presentan un incremento de la tasa de producción de GH y un patrón de secreción más ordenado (menores valores de ApEn, similar al patrón de secreción de GH observado en el varón adulto). La mayor secreción de GH podría potenciar la acción gonadotrófica sobre la esteroideogénesis ovárica. Analizando la sincronía entre pares de hormonas relacionadas mediante dos técnicas complementarias (cross ApEn y cross correlación) se demuestra que las adolescentes con SPCO presentan un deterioro en las asociaciones entre LH-andrógenos comparadas con las adolescentes eumenorreicas. El desacople de la secreción bihormonal (LH-A y LH-T) en adolescentes con SPCO es consistente con defectos en el control de la secreción ovárica de andrógenos dependiente de LH y con una alteración en el control negativo que ejercen los andrógenos sobre la secreción GnRH/LH. Estas alteraciones neuroendocrinas en la unidad GnRH/LH y andrógenos ováricos podrían promover el hiperandrogenismo y alterar la maduración folicular.

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder among women in reproductive age, frequently begins during adolescence causing menstrual irregularity and hirsutism. Although described up more than seventy years ago, the primary pathophysiologic mechanisms underlying this disorder remain unknown.There is not a single etiologic factor that fully accounts for the spectrum of abnormalities in the PCOS. This review addresses current knowledge about the neuroendocrine abnormalities as a major component of the syndrome. From this perspective, adolescents with PCOS exhibit an accelerated frequency and/or higher amplitude of LH pulses, augmentation of secretory burst mass, and a more disorderly LH release (higher ApEn) than eumenorrheic adolescents. Several lines of evidence suggest that the mechanisms underlying the defects in LH secretion in PCOS include an increased frequency of GnRH secretion. These patients also show elevated in vitro LH bioactivity and a preponderance of basic LH isoforms, which correlate positively with elevated serum of 17-hydroxyprogesterone, androstenedione (A), and testosterone (T) concentrations. Heightened GnRH drive of gonadotropin secretion and steroid-permissive milieu appear to jointly promote elevated secretion of basic LH isoforms. Non obese adolescents with PCOS secrete GH at a higher rate and with more orderly patterns (resembling a male profile) than controls. Indeed, GH appears to act as a co-gonadotropin. When synchronicity of paired hormone profiles was appraised by two independent, but complementary, statistical tools (cross-entropy and cross correlation), concomitant uncoupling of the pairwise synchrony of LH - androgens was demonstrated in girls with PCOS. Asynchrony of LH-A and LH-T pairs further localizes a pathway defect to LH-dependent feedforward control of ovarian androgen secretion. These abnormalities are also consistent with altered androgen negative feed-back regulation of GnRH/LH output. These data suggest that in PCOS there are anomalies of signaling between GnRH/LH and ovarian androgens that promote hiperandrogenism and impaired follicle maturation.

Polimorfismos en los genes CYP11α y CYP17 y etiología del hiperandrogenismo en pacientes con poliquistosis ovárica / Polymorphism in CYP11alpha and CYP17 genes and the etiology of hyperandrogenism in patients with polycystic ovary syndrome

El síndrome de poliquistosis ovárica (PCOS) es un desorden endocrino-metabólico de naturaleza multifactorial, con una marcada predisposición genética, que afecta al 6% de las mujeres en edad reproductiva. Se caracteriza por la presencia de hiperandrogenismo, oligo-anovulación y ovarios poliquísticos. Entre los genes candidatos se encuentran aquellos que codifican para enzimas que actúan en la síntesis de andrógenos. Dos de los genes candidatos son el CYP17 y el CYP11alfa que codifican para la 17alfa hidroxilasa (P45017alfa) y para el P450scc (colesterol side chain cleavage) respectivamente. Los polimorfismos en estos genes están asociados al desarrollo del fenotipo hiperandrogénico. Nuestro objetivo fue analizar las frecuencias alélicas de los polimorfismos de los dos genes mencionados en población con PCOS, compararla con población normal y analizar la relación de cada variante alélica con el fenotipo hiperandrogénico correspondiente. Se analizaron 65 pacientes y 58 controles sanos en los que se determinaron niveles de testosterona y frecuencia de polimorfismos en los genes mencionados. Se observó una diferencia estadísticamente significativa cuando se asoció el grupo de mayor nivel de androgenemia con la presencia del genotipo A2/A2 del gen CYP17, y se hallaron mayores niveles de andrógenos circulantes en las pacientes con PCOS portadoras del alelo 216- del gen CYP11alfa. Nuestros resultados sugieren que ambos alelos juegan un rol menor en el desarrollo de PCOS y podrían ser considerados como potenciales marcadores de riesgo genético para el desarrollo del fenotipo hiperandrogénico.

The polycystic ovary syndrome (PCOS) is a heterogeneous multifactorial endocrine metabolic disorder with genetic predisposition affecting 6% of women in the reproductive age. This syndrome is characterized by the presence of oligo-anovulation, hyperandrogenism and polycystic ovaries. Several genes have been postulated as responsible for the etiology of this disorder. Among these genes are those encoding the enzymes involved in the ovarian androgen biosynthesis. Two of the candidate genes are the CYP17 and the CYP11alpha, encoding the 17-alpha-hydroxylase (P45017alpha) and the cholesterol side chain cleavage (P450scc) respectively. The polymorphisms of these genes are linked to the development of an hyperandrogenic phenotype. The aim of this work was to analyze the allelic frequencies of such polymorphisms in a cohort of women with PCOS and to compare them with those of healthy women. Furthermore, the correlation between each allelic variant and the corresponding hyperandrogenic phenotype was also assessed. Therefore, 65 patients and 58 age matched healthy controls were analyzed. The serum levels of testosterone and the frequency of each polymorphism were determined. When the PCOS population was analyzed, a significant statistical difference was found when relating the group with the highest androgenemia level with the presence of A2/A2 genotype of CYP 17 gene, and a higher level of circulating androgen was found in PCO women carrying the 216- allele of CYP11alpha gene (that did not reach statistical significance). Our results suggest that both alleles play a minor role in the development of PCOS and could be a genetic risk marker of the hyperandrogenic phenotype.