Desenvolvimento de sistemas multiparticulados de liberação imediata e modificada para associação de fármacos anti-hipertensivos / Development of immediate and modified release multiparticulate systems for antihypertensive drugs association

Os sistemas multiparticulados são aqueles nos quais a dose do fármaco está dividida em pequenas unidades funcionais, tendo assim, uma série de vantagens sobre os sistemas monolíticos convencionais. Este trabalho teve por objetivo desenvolver formulações multiparticuladas de uso oral para fármacos anti-hipertensivos que serão utilizados na composição de associações. O material está dividido em seis capítulos, sendo inicialmente apresentada uma revisão da literatura a respeito da caracterização física destas pequenas unidades. Ensaios como análise granulométrica, morfologia, densidade, porosidade, avaliação de resistência mecânica e desintegração são os mais empregados para esta finalidade, possibilitando ao formulador conhecer os fatores de maior impacto relacionados às matérias primas e ao processo de fabricação no comportamento das formulações produzidas. Os demais capítulos seguem com o desenvolvimento dos sistemas multiparticulados, que foram embasados em diferentes delineamentos experimentais, seja pela utilização de planejamento fatorial fracionado ou projeto de mistura. Para o metoprolol, fármaco de alta solubilidade, foram produzidas formulações de liberação controlada, sendo a estratégia dividida em três etapas: (I) Produção de minicomprimidos revestidos, nos quais foram avaliadas diferentes combinações do polímero modulador de liberação; (II) otimização do perfil de liberação do fármaco, com avaliação de misturas das formulações produzidas na primeira etapa; (III) Processo de extrusão a quente, no qual diferentes proporções de fármaco e polímero hidrofóbico foram avaliadas. Para os fármacos hidroclorotiazida e olmesartana medoxomila, ambos de baixa solubilidade, a estratégia adotada foi a incorporação de uma dispersão dos fármacos e agentes solubilizantes em grânulos inertes obtidos por extrusão/revestimento. Adicionalmente, também foram produzidas formulações por extrusão a quente de diferentes proporções destes fármacos em polímero hidrofílico. De acordo com os resultados obtidos, foi possível obter formulações de minicomprimidos e grânulos com perfil de dissolução satisfatório, semelhantes aos apresentados pelos medicamentos adotados como referência. Em relação à extrusão a quente foi possível avaliar a influência do processo e polímeros empregados no perfil de dissolução dos grânulos produzidos

Multiparticulate systems are dosage forms in which dose is divided into small functional units presenting some advantages over monolithic conventional systems. The objective of this work was developing multiparticulate formulations for oral use containing antihypertensive drugs to be used in association. The thesis is divided into six issues, been first presented a literature review about physical characterization of multiparticulate systems. Granulometric analysis, morphology, density, porosity, mechanical strength and disintegration are the most used physical characterization tests, enabling formulator knowing the major impact factors related to raw materials and manufacturing process in the performance of the produced formulations. The other issues present the development of the multiparticulate systems based on different statistical experimental design, as fractional factorial design or mixture project. For metoprolol, a highly soluble drug, controlled release formulations were obtained, and the strategy was divided into three steps: (I) coated minitablets production, where different combinations of the controlled release polymer were analyzed; (II) drug release profile optimization, evaluating formulations mixtures produced in the first step; (III) hot melt extrusion process, where different drug: hydrophobic polymer ratios were evaluated. For hydrochlorothiazide and olmesartan medoxomil, both low soluble drugs, the strategy was incorporating a dispersion containing the drugs and solubilizing agents in inert granules obtained by extrusion/coating processes. Additionally, formulations containing different ratios of these drugs and hydrophilic polymers were produced by hot melt extrusion. According to the results, it was possible to obtain minitablets and granules with good dissolution profile, similar to the reference products. Regarding to hot melt extrusion, it was possible to evaluate the influence of process and polymers used in the dissolution profile of the produced granules

Development and in vitro evaluation of sustained release multiparticulate tablet of freely water soluble drug / Desenvolvimento e avaliação in vitro de liberação sustentada de comprimido multi partículas livre de drogas solúveis em água

Blends of aqueous dispersion of a hydrophobic and hydrophilic polymer, namely Surelease®: hydroxypropyl methylcellulose (Surelease®: HPMC E15) were used as coating materials to control the drug release from coated pellets of the highly water soluble drug metoprolol succinate. Varying the polymer blends, ranges of drug release patterns were obtained at pH 6.8. The present study dealt with diffusion of drug through plasticized Surelease®/ hydroxypropyl methylcellulose (HPMC E15) films prepared by coating of drug and polymers onto non-pareil seeds using the solution layering technique. The release of metoprolol succinate from coated pellets was decreased with increased coating load of polymer. The optimized formulation was obtained by 3² full factorial design. The release profile revealed that the optimized formulation follows zero order release kinetics. The stability data showed no interaction for storage at 25ºC and 60 percent relative humidity.

Misturas das dispersões aquosas de polímero hidrofóbico e de polímero hidrofílico, a saber, Surelease®: hidroxipropil metilcelulose (Surelease®: HPMC E15), foram utilizadas como material de revestimento para controlar a liberação de fármacos de péletes revestidos de fármaco altamente solúvel, o succinato de metoprolol. Variando as misturas de polímeros, obtiveram-se faixas de padrão de liberação do fármaco em pH 6,8. O presente estudo tratou da difusão do fármaco através de filmes de Surelease®/hidroxipropil metilcelulose(HPMC E15), preparados pelo revestimento do fármaco e dos polímeros em sementes nonpareil, utilizando técnica de solução em camada. A liberação de succinato de metoprolol dos péletes revestidos diminuiu com o aumento da carga de polímero de revestimento. A formulação otimizada foi obtida por planejamento fatorial 3². O perfil de liberação revelou que a formulação otimizada segue a cinética de liberação de ordem zero. Os dados de estabilidade mostraram não haver interação por armazenamento a 25 ºC e umidade relativa de 60 por cento.