Estabilidad de supositorios de naproxeno para uso infantil y adulto / Stability of Naproxen suppositories for children and adults

INTRODUCCIÓN: el naproxeno en supositorios para uso infantil y adulto constituye una de las líneas de investigación en desarrollo de la Empresa Roberto Escudero Díaz. Los estudios de estabilidad son una parte indispensable para el registro de una nueva formulación. OBJETIVO: determinar la estabilidad de los supositorios de naproxeno para uso infantil y adulto, teniendo en cuenta la estabilidad física y química del analito en las nuevas formulaciones. MÉTODOS: se realizó el estudio de estabilidad para formulaciones en fase de desarrollo de supositorios de naproxeno para uso infantil y adulto, teniendo en cuenta la metodología propuesta por el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED). Se emplearon para cada dosis evaluada, supositorios de tres lotes pilotos envasados en tiras de aluminio termosellables. Se almacenaron los supositorios a temperatura de refrigeración (2-8 °C) y ambiente (30 ± 2 °C) durante un año, y se les realizaron muestreos a los 0, 1, 3, 6 y 12 meses de elaborados. Para el análisis de la estabilidad química, se consideraron los resultados del contenido de naproxeno obtenidos por volumetría de neutralización y por cromatografía líquida de alta resolución, así como la determinación de los posibles productos de degradación por cromatografía en capa delgada. RESULTADOS: se demostró la adecuada estabilidad física de los supositorios de ambas dosis, independientemente de la temperatura de almacenamiento durante 12 meses, ya que se mantuvieron inalteradas las características organolépticas y el peso. Aunque el tiempo de liquefacción disminuyó durante el almacenamiento, siempre fue inferior al límite establecido. Con el método por cromatografía líquida de alta resolución, se detectaron pequeños cambios en la concentración de analito, por lo que este método fue superior para el seguimiento de la estabilidad química que la volumetría de neutralización. No se detectaron productos de degradación en los supositorios por ninguna de las técnicas cromatográficas utilizadas. CONCLUSIONES: los supositorios fueron estables desde el punto de vista físico y químico a temperatura de refrigeración (2-8 °C) y ambiente (30 ± 2 °C) durante 12 meses(AU)

INTRODUCTION: Naproxen suppository for children and adults is one of the developing research lines of Roberto Escudero Diaz drug production enterprise. The stability studies are indispensable for the registration of a new formulation. OBJECTIVE: to determine the stability of Naproxen suppositories for children and adults, taking the physical and chemical stability of the analyte into account in the new formulations. METHODS: pursuant to the methodology of the Center for the State Quality Control of Drugs (CECMED), the stability study for developing formulations was conducted in Naproxen suppositories for children and adults. These products packaged in heat-seal aluminum blister packs from three pilot batches were used for each evaluated dose. They were stored at 2 to 8 °C refrigeration and at air temperature of 30 ± 2 °C during one year, and sampled at 0, 1, 3, 6 and 12 months after preparation. For the analysis of the chemical stability, the Naproxen content determined by the neutralizing volumetry and high performance liquid chromatography tests and the possible degradation products identified in the thin layer chromatography test were taken into account. RESULTS: this study proved the adequate physical stability of suppositories at both doses regardless of the storage temperatures during 12 months because their organoleptic characteristics and weight remained unchanged. Although the liquefaction time decreased under the storage conditions, it was lower than the set limit. The high performance liquid chromatography detected slight changes in the analyte concentration, so this method was better for the chemical stability analysis than the neutralization volumetry method. The chromatographic techniques did not detect any degradation product in the suppositories. CONCLUSIONS: the suppositories were physically and chemically stable at a refrigerating temperature of 2 to 8 °C and at air temperature of 30 ± 2 °C during 12 months(AU)

Desarrollo y validación de un método por cromatografía en capa delgada para los estudios de estabilidad del naproxeno / Development and validation of a thin-layer chromatography method for stability studies of naproxen

Se realizó la validación de un método analítico con vistas a su aplicación en los estudios de estabilidad de las futuras formulaciones de supositorios de naproxeno para uso infantil y adulto. Se determinaron los factores que más influyeron en la estabilidad del naproxeno; la mayor degradación ocurrió en el medio ácido, oxidante y por acción de la luz. Se determinó la posibilidad de formación de ésteres entre el grupo carboxilo libre presente en el naproxeno y el monoestearato de glicerilo presente en la base como una de las vías de degradación en la nueva formulación; se obuvieron resultados satisfactorios. Se desarrolló un método por cromatografía en capa delgada y se seleccionaron las mejores condiciones cromatográficas. Se emplearon placas de sílica gel GF254 y revelador ultravioleta a 254 nm. Se evaluaron 3 sistemas de disolventes entre los cuales el A, compuesto por: acético glacial:tetrahidrofurano:tolueno (3:9:90 v/v/v), permitió una adecuada resolución entre el analito y los posibles productos de degradación, con un límite de detección de 1 µg. La aplicación del método propuesto se limitó a la identificación de los posibles productos de degradación solo con fines cualitativos y no como prueba límite. El método fue suficientemente sensible y selectivo para aplicarlo con el objetivo para el cual fue diseñado, según los resultados obtenidos en la validación

The validation of an analytical method was carried out to be applied to the stability studies of the future formulations of naproxen suppositories for infant and adult use. The factors which mostly influenced in the naproxen stability were determined, the major degradation occurred in oxidizing acid medium and by action of light. The possible formation of esters between the free carboxyl group present in naproxen and the glyceryl monoestereate present in the base was identified as one of the degradation paths in the new formulation. The results were satisfactory. A thin-layer chromatography-based method was developed as well as the best chromatographic conditions were selected. GF254 silica gel plates and ultraviolet developer at 254 nm were employed. Three solvent systems were evaluated of which A made up of glacial acetic: tetrahydrofurane:toluene (3:9:90 v/v/v)allowed adequate resolution between the analyte and the possible degradation products, with detection limit of 1 µg. The use of the suggested method was restricted to the identification of possible degradation products just for qualitative purposes and not as final test. The method proved to be sensitive and selective enough to be applied for the stated objective, according to the validation results

Validación de métodos analíticos para los estudios de estabilidad del naproxeno en supositorios para uso infantil y adulto / Validation of analytical methods for the stability studies of naproxen suppositories for infant and adult use

En el presente trabajo se realizaron los estudios analíticos y de validación para su aplicación en los estudios de estabilidad de las futuras formulaciones de supositorios de naproxeno para uso infantil y adulto. Se determinaron los factores que más influyeron en la estabilidad del naproxeno; la mayor degradación ocurrió en el medio ácido, oxidante y por acción de la luz. Se evaluó un método por cromatografía líquida de alta resolución, el cual mostró adecuado desempeño para cuantificar naproxeno en supositorios y fue selectivo frente a los productos de degradación. Se obtuvo un límite de cuantificación de 3,480 µg, por lo que fue válido para la realización de dichos estudios. Adicionalmente, se evaluaron los parámetros especificidad para estabilidad, límites de detección y de cuantificación para el método por volumetría ácido-base semiacuosa directa validado anteriormente para control de calidad, lo cual mostró resultados satisfactorios. No obstante, los métodos volumétricos no se consideran indicadores de estabilidad, por lo que este método será utilizado conjuntamente con los métodos cromatográficos de elección para determinar productos de degradación: cromatografía de capa delgada y cromatografía líquida de alta resolución

Analytical and validating studies were performed in this paper, with a view to using them in the stability studies of the future formulations of naproxen suppositories for children and adults. The most influential factors in the naproxen stability were determined, that is, the major degradation occurred in acid medium, oxidative medium and by light action. One high-performance liquid chromatography-based method was evaluated, which proved to be adequate to quantify naproxen in suppositories and was selective against degradation products. The quantification limit was 3,480 µg, so it was valid for these studies. Additionally, the parameters specificity for stability, detection and quantification limits were evaluated for the direct semi-aqueous acid-base method, which was formerly validated for the quality control and showed satisfactory results. Nevertheless, the volumetric methods were not regarded as stability indicators; therefore, this method will be used along with the chromatographic methods of choice, that is, thin-layer chromatography and high-performance liquid chromatography, to determine the degradation products

Validación de métodos analíticos para el control de calidad de naproxeno supositorios / Validation of analytical methods for the quality control of Naproxen suppositories

En el presente trabajo se desarrollaron por primera vez, los métodos de análisis que serán utilizados para el control de calidad de las futuras formulaciones de supositorios de naproxeno, para uso infantil y adulto de producción nacional. Se propuso un método por espectrofotometría ultravioleta directa, el cual resultó específico, lineal, exacto y preciso para su aplicación en el control de calidad del naproxeno en supositorios, teniendo en cuenta la presencia de grupos cromóforos en su estructura. Se modificó el método por volumetría ácido-base semiacuosa directa reportado para control de calidad de la materia prima de naproxeno y se adaptó al control de calidad en los supositorios. A partir del proceso de validación realizado, se demostró la adecuada especificidad frente a los componentes de la formulación, así como su linealidad, exactitud y precisión en el rango de 1 a 3 mg/mL. Se compararon los resultados obtenidos por ambos métodos sin detectar diferencias estadísticamente significativas entre las réplicas analizadas por cada dosis, por lo que cualquiera de ellos pueden aplicarse al control de calidad de los supositorios

The analysis methods that will be used for the quality control of the future Cuban-made Naproxen suppositories for adults and children were developed for the first time in this paper. One method based on direct ultraviolet spectrophotometry was put forward, which proved to be specific, linear, accurate and precise for the quality control of Naproxen suppositories, taking into account the presence of chromophore groups in their structure. Likewise, the direct semi-aqueous acid-base volumetry method aimed at the quality control of the Naproxen raw material was changed and adapted to the quality control of suppositories. On the basis of the validation process, there was demonstrated the adequate specificity of this method with respect to the formulation components, as well as its linearity, accuracy and precision in 1-3 mg/ml range. The final results were compared and no significant statistical differences among the replicas per each dose were found in both methods; therefore, both may be used in the quality control of Naproxen suppositories