Antibiotic Resistance: Origins, evolution and healthcare-associated infections / Resistencia a antibióticos: Origen, evolución e infecciones asociadas a la atención en salud

Abstract The increased incidences of Healthcare-associated Infections (HAI) caused by multidrug-resistant bacteria, have led to an enlarged number of morbidity and mortality cases. Besides, other factors that are affected are patients, families and institutions providing health services. Therefore, the permanent study of the subject is necessary to identify possible strategies that contribute to the reduction of the issue. A critical review of the literature based on the origin of antibiotics, the evolution of their respective resistance, and the impact on public health from a historical and current perspective was developed. The search of the literature was carried out in the bibliographic databases: Pubmed, Web of Science, Scopus, SciELO, The Cochrane Library and Lilacs. The reviewed literature showed, from the historical viewpoint, the discovery of antibiotics to the last-generation antibiotics. The rapid coevolution of genes for antibiotics resistance and its subsequent spread to hundreds of species of microorganisms by Horizontal Transfer gene (HTG) was also reviewed. It is also discussed how the expansion in antimicrobial resistance (AMR) generates a series of factors that increase health-care associated infections care (HAI) and their impact on public health. The development of antibiotics from the discovery to recent changes in the behavior and response of the microorganisms with the generation of AMR shortly after, is one of the most fantastic examples of the evolution that exists in nature.

Resumen El aumento en la incidencia de infecciones asociadas a la atención en salud causada por microorganismos multiresistentes a antibióticos, han incrementado la morbilidad, mortalidad y otros factores que afectan a paciente, familias e instituciones prestadoras de servicios de salud; por lo que se ha hecho necesario el estudio permanente del tema, para identificar posibles estrategias que contribuyan a disminuir la situación. Se realizó una revisión de la literatura sobre el origen de los antibióticos, la evolución de su respectiva resistencia, el impacto en la salud pública; desde una perspectiva histórica y actual. La búsqueda de la literatura se realizó en las bases de datos bibliográficas: Pubmed, Web of Science, Scopus, SciELO, The Cochrane Library y Lilacs. El análisis de la literatura mostró desde el punto de vista histórico, el descubrimiento de los antibióticos hasta los últimos antibióticos de última generación, y la rápida coevolución de los genes de resistencia a los antibióticos y su posterior diseminación a cientos de especies de microorganismos mediante la Transferencia Horizontal de Genes (THG). También es discutido como el incremento de la resistencia a los antibióticos (RAM) genera una serie de factores que potencian las infecciones asocia de las a los cuidados de la salud (IACS) y su impacto en la salud pública. La historia desde el descubrimiento, los cambios en el comportamiento de uso de los antibióticos y la respuesta de los microorganismos con la generación de la RAM poco tiempo después, es uno de los ejemplos más fantásticos de coevolución que existe en la naturaleza.

Resistencia microbiana desde una perspectiva metagenómica / Microbial resistance from one metagenomic perspective

Resumen Objetivo. La finalidad de esta revisión es abarcar la temática relacionada con los genes de resistencia a antibióticos, sus orígenes, reservorios y movimientos en los diferentes hábitats mediante la metagenómica funcional que permite aislar, identificar y analizar estos genes, así como el impacto que tienen en salud pública. Durante los últimos años se ha visto un gran avance en la microbiología, una de las grandes limitaciones a las que se venían enfrentado los microbiólogos era no poder acceder a la totalidad de los microorganismos que habitan el planeta. Gracias al desarrollo de diferentes disciplinas como la metagenómica se ha logrado tener el acceso a estos microorganismos. Metodología. La importancia de la metagenómica en la resistencia microbiana radica en que, actualmente, solo el 1 % de los microorganismos que habitan el suelo pueden ser estudiados por técnicas convencionales de microbiología, quedando alrededor del 99 % de estos sin estudiar. Al mitigar este gran inconveniente, la metagenómica permite el estudio de la microbiota del suelo en su totalidad generando nuevo conocimiento e información relevante en diferentes campos científicos. Resultados. Mediante la metagenómica funcional se ha podido determinar que el suelo puede ser un posible reservorio de determinantes de resistencia microbiana, debido a que la microbiota que allí habita contiene en su material genético genes de resistencia a antibióticos que confieren resistencia a un amplio espectro de antibióticos utilizados en terapia humana de forma indiscriminada y además tienen todos los mecanismos de resistencia conocidos, algunos de estos genes son generados por presión selectiva ante diferentes agentes presentes en su medio y otros son genes constitutivos que cumplen con funciones significativas en su hábitat. El gran impacto que tienen estos hallazgos está dado en que pueden representar un posible riesgo en salud pública si se adquieren por los patógenos humanos.

Abstract Objective. The purpose of this review is to cover the issues related to antibiotic resistance genes, their origins, reservoirs and movements in different habitats through functional metagenomics that allows to isolate, identify and analyze these genes, as well as the impact they have on health public. During the last years a great advance in the microbiology has been seen, one of the great limitations to which the microbiologists had been facing was not being able to have access to the totality of the microorganisms that inhabit the planet. Thanks to the development of different disciplines such as metagenomics, access to these microorganisms has been achieved. Method. The importance of metagenomics in microbial resistance lies in the fact that currently only 1 % of the microorganisms that inhabit the soil can be studied by conventional microbiology techniques, leaving about 99 % of these without studying, the metagenomics by mitigating this great disadvantage allows the study of the soil microbiota in its entirety generating new knowledge and relevant information in different scientific fields. Results. Through functional metagenomics it has been possible to determine that the soil can be a possible reservoir of determinants of microbial resistance, because the microbiota that live there contain in their genetic material antibiotic resistance genes that confer resistance to a broad spectrum of antibiotics used in human therapy indiscriminately and also have all known mechanisms of resistance, some of these genes are generated by selective pressure against different agents present in their environment and others are constitutive genes that fulfill significant functions in their habitat. The great impact of these findings is that they can represent a possible public health risk if they were acquired by human pathogens.

Horizontal transfer of heavy metal and antibiotic-resistance markers between indigenous bacteria, colonizing mercury contaminated tailing ponds in southern Venezuela, and human pathogens / Transferencia horizontal de marcadores de resistencia a metales pesados y antibióticos entre bacterias indígenas, que colonizan lagunas de cola contaminadas con mercurio en el sur de Venezuela, y especies patógenas para el ser humano

Bacteria colonizing heavily polluted tailing ponds in Southern Venezuela exhibit multiple resistances against mercurial compounds and antibiotics. The corresponding genetic determinants, mainly acquired through horizontal gene transfer, might also be transferred to pathogenic bacteria, an issue which represents an important risk to public health. In this work we show that indigenous, mercury-resistant bacterial strains isolated from a model tailing pond, located in El Callao (Bolivar State, Venezuela) and exhibiting a high concentration of soluble Hg, were able to transfer in vitro both heavy metal- and antibiotic resistance markers to potential human- and animal- pathogens (i.e. Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa). The frequencies of transfer ranged between 1.2x10-6 and 5.5x10-7 transconjugants per recipient. Transconjugants were also detected in the field, in model biofilms previously grown in natural sponges (Luffa cylindrica) and submersed in the ponds, at frequencies ranging from 1x10-4 to 5x10-3 transconjugants per recipient. These results are of particular relevance from the public health viewpoint, especially in light of the potential risk of horizontal flow of antibiotic resistance genes between indigenous bacteria and potential human pathogens.

Las bacterias que colonizan lagunas de cola altamente contaminadas en el sur de Venezuela, presentan resistencia a compuestos mercuriales y múltiples antibióticos. Los determinantes genéticos responsables de estas resistencias, adquiridos principalmente a través de transferencia horizontal de genes, pueden ser transferidos a bacterias patógenas. En este trabajo mostramos que cepas bacterianas indígenas, resistentes al mercurio y aisladas a partir de una laguna de cola modelo, localizada en El Callao (Estado Bolívar, Venezuela) conteniendo una alta concentración de Hg soluble, fueron capaces de transferir in vitro marcadores de resistencia a metales y antibióticos a cepas potencialmente patógenas para el hombre y animales (ej. Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa). Las frecuencias de transferencia variaron entre 1,2x10-6 y 5,5x10-7 transconjugantes por receptora. Los transconjugantes también fueron detectados en el campo, utilizando un modelo de biopelículas desarrollado en esponjas naturales (Luffa cylindrica) sumergidas en lagunas contaminadas, con frecuencias que variaron entre 1x10-4 y 5x10-3 transconjugantes por receptora. Estos resultados presentan una relevancia particular desde el punto de vista de salud pública, especialmente en vista del riesgo potencial de transferencia horizontal de genes de resistencia a antibióticos entre las bacterias indígenas y bacterias potencialmente patógenas para el hombre.

Genes y evolucinn el delgado hilo que nos conecta por miles de millones de años / Genes and Evolution, the Thin Thread that Connects Us for Billions of Years

La escala temporal en nuestra cotidianidad refleja una pequeña fracción de la historia evolutiva de los organismos, incluidos los humanos. La edad del planeta se estima en 4.500 millones de años, donde ocurrieron profundos cambios en la posición de los continentes y en el clima del planeta. Sin embargo, los cambios más drásticos surgen solo en los últimos 500 millones de años. La genética ha sido una herramienta fundamental para inferir el cambio de los organismos a lo largo de millones de años, por ejemplo, mediante la estimación de tiempos de divergencia. Los seres vivos comparten el material genético como huellas moleculares para rastrear cambios en el pasado. Así, mediante el uso de secuencias de ADN y proteínas, los científicos estudian cómo los organismos han evolucionado, cuándo surgieron importantes novedades evolutivas, cómo interaccionan los genes, y determinan las relaciones evolutivas entre las formas del pasado y las contemporáneas. Las relaciones entre organismos son inferidas por simple similaridad (fenéticas), por compartir características únicas y mediante modelos matemáticos que describen como evolucionan las secuencias de ADN y las proteínas (filogenéticas). La genética también evidencia la dinámica de los genomas (duplicación, transposición, recombinación, inversiones), que resulta en ganancia y pérdida de genes, nuevas funciones, y transferencia horizontal de genes, mecanismos que incrementan la diversidad existente hoy. Aunque el ambiente es fundamental en la evolución de los organismos, es imprescindible reconocer que hay un hilo conductor muy fino y fuerte que nos conecta inevitablemente a esas primeras moléculas que se formaron en el pasado distante.

The temporal scale of our daily life is a small fraction of the evolutionary history of organisms, including the humans. The planet age is estimated in 4.5 billion years, in which profound changes in the position of continents and the climate of the earth occurred. Nevertheless, most drastic changes arose just in the last 500 million years. The genetics has been a fundamental tool to infer the organismal change throughout billions, thousands and millions of years, for example through the estimation of divergence times. Living organisms share the genetic material as a molecular fingerprint to trace changes in the past. Thus, by using DNA and protein sequences, scientists may understand how the living organisms have evolved, when important evolutionary novelties arose, how genes interact, and determine the evolutionary relationships between past and contemporary forms. The relationships among organisms are inferred by simple similarity (phenetic relationships), by sharing unique features and throughout mathematical models that describe how DNA sequences or proteins evolve (phylogenetic relationships). Genetics also evidences the dynamics of genomes (duplication, transposition, recombination, inversions) that results in gene gain and loss, new functions, and horizontal gene transfer, mechanisms that increase today’s existing diversity. Although the environment is fundamental in the evolution of organisms, it is essential to recognize that there is a very thin and strong thread that connects us inevitably to those first molecules formed in the distant past.

Mecanismos de resistencia antimicrobiana en patógenos respiratorios / Antimicrobial resistance mechanisms in respiratory pathogens

Las infecciones del tracto respiratorio representan la indicación más frecuente de antibióticos en pacientes ambulatorios, lo cual se hace sobre bases empíricas. Una falla clínica al tratamiento puede explicarse por resistencia antimicrobiana, que últimamente ha aumentado en patógenos respiratorios. Los microorganismos desarrollan nuevos mecanismos de resistencia antibiótica y comparten virulencia por diversos sistemas. Este fenómeno representa un problema clínico y dificulta el manejo de patologías infecciosas, por lo cual es necesario utilizar nuevas estrategias para el uso adecuado de antimicrobianos. Patógenos respiratorios como S. pneumoniae y S. pyogenes presentan resistencia a betalactámicos por mutaciones en las uniones proteicas a penicilina (PBP) y la resistencia a macrólidos se explica por dos mecanismos: metilación del ribosoma y expulsión del antibiótico por bombas de eflujo;H. ínfluenzae y M. catarrhalis expresan resistencia a betalactßmicos debido a hidrólisis enzimßtica por b-lactamasas.

Respiratory tract infections are the most frequent indication of antibiotics in outpatient settings, based on empirical data. Clinical treatment failure can be explained by antimicrobial resistance, which has recently increased in respiratory pathogens. Microorganisms develop new antimicrobial resistance mechanisms and virulence is shared by different systems. This phenomenon represents a clinical problem and hampers the handling of infectious diseases. It is therefore necessary to utilize new strategies for the appropriate use of antimicrobials. Respiratory pathogens such as S. pneumoniae and S pyogenes present antimicrobial resistance to beta-lactams by mutations in penicilin binding proteins (PBP); resistance to macrolides is explained by two mechanisms: ribosome methylation and antibiotic export by efflux pumps. H. ínfluenzae and M. catarrhalis express beta-lactam resistance due to enzymatic hydrolysis by b-lactamases.