Nueva mutación en el gen KMT2B como causa de distonía generalizada de inicio temprano: reporte de caso / Early-onset generalized dystonia caused by a new mutation in the KMT2B gene: Case report

La distonía por mutación en el gen KMT2B es un subtipo recientemente descrito del inicio focal de la enfermedad en los miembros inferiores que, posteriormente, evoluciona a una forma generalizada con compromiso cervical y orofaríngeo, disartria, trastorno secundario de la deglución y discapacidad intelectual. Se describe el caso de una escolar de 10 años de edad, sin antecedentes de consanguinidad ni historia familiar de enfermedad neurológica, que presentó alteración de la marcha y distonía de inicio focal, de curso progresivo a una forma generalizada que afectó sus músculos orofaciales y bulbares con alteración significativa del lenguaje y la deglución. Los estudios metabólicos y sistémicos, incluidas las neuroimágenes, no evidenciaron anormalidades. Se hizo una secuenciación genómica completa y se identificó una nueva variante, probablemente patogénica heterocigota, en el gen KMT2B, la c.1205delC, p.(Pro402Hisfs*5), que causa desplazamiento en el marco de lectura. Este hallazgo explica el fenotipo de la paciente y la distonía de inicio temprano autosómica dominante. Se reporta una nueva mutación heterocigota del gen KMT2B como causa de distonía generalizada de inicio temprano, no reportada en la literatura especializada hasta el momento. El diagnóstico de esta afección tiene implicaciones en el tratamiento y el pronóstico de los pacientes, porque las estrategias terapéuticas tempranas pueden prevenir su rápido deterioro y un curso más grave de la enfermedad.

Introduction: KMT2B-related dystonia is a recently described subtype of focal-onset dystonia in the lower limbs, evolving into a generalized form with cervical, oropharyngeal involvement, dysarthria, swallowing disorder and intellectual disability. Clinical case: We describe the case of a 10-year-old female patient, without a history of consanguinity or neurological disease. She manifested abnormal gait and dystonia with focal onset and progressive course with evolution into generalized dystonia, affecting orofacial and bulbar muscles, significant alteration of language and swallowing. Metabolic and systemic studies, including neuroimaging, were found to be normal. A complete genomic sequencing study was performed identifying a new, probably pathogenic, heterozygous variant in the KMT2B gene, c.1205delC, p. (Pro402Hisfs*5), causing displacement in the reading frame, a finding that explains the patient's phenotype and it is associated to autosomal dominant childhood-onset dystonia-28. Conclusion: We report a new heterozygous mutation in the KMT2B gene as a cause of generalized early-onset dystonia not reported in the literature until the date. The diagnosis of this pathology has implications for the treatment and prognosis of patients, given that therapeutic strategies implemented early can prevent the fast deterioration and severe course of this disease.

Presentación atípica de síndrome de CamuratiEngelmann en una paciente femenina colombiana. Reporte de caso / Atypical presentation of Camurati-Engelmann syndrome in a colombian female patient. Case report

Resumen El síndrome de Camurati-Engelmann, también conocido como displasia diafisaria progresiva, es una enfermedad rara, autosómica dominante y con una prevalencia de uno por cada millón de habitantes. Genera mutaciones del factor de crecimiento transformante beta, que participa en la proliferación ósea. Son frecuentes las manifestaciones osteomusculares y neurológicas, con escasas expresiones de laboratorio. El diagnóstico se basa en la clínica, los hallazgos radiológicos y la confirmación genética; el tratamiento se dirige al control sintomático y el pronóstico es incierto. La presente publicación tiene como objetivo compartir con la comunidad médica el tercer caso de síndrome de Camurati-Engelmann conocido en Colombia. Se trata de una paciente femenina de 33 años con cuadro clínico de distonías intensas y signos y síntomas característicos de este síndrome, cuyo diagnóstico fue confirmado por prueba molecular, encontrando la presencia de la variante patogénica p.Arg156Cys en el gen TGF-β1, con presentación de novo. MÉD.UIS.2021;34(1): 119-27.

Abstract Camurati-Engelmann syndrome, also known as progressive diaphyseal dysplasia, is a rare, autosomal dominant disease with a prevalence of one per million inhabitants. It generates mutations of the transforming growth factor beta, which participates in bone proliferation. Osteomuscular and neurological manifestations are frequent, with few laboratory expressions. The diagnosis is based on the clinic, radiological findings, and genetic confirmation, treatment is aimed at symptom control and prognosis is uncertain. The objective of this publication is to share with the medical community the third case of Camurati-Engelmann syndrome known in Colombia. This is a 33-year- old female patient with a clinical picture of intense dystonia and characteristic signs and symptoms of this syndrome, whose diagnosis was confirmed by molecular testing, finding the presence of the pathogenic variant p.Arg156Cys in the TGF-β1 gene, with de novo presentation. MÉD.UIS.2021;34(1): 119-27.

Distonía de la embocadura: revisión narrativa de la literatura / Embouchure dystonia: narrative literature review

RESUMEN La ejecución excesiva de instrumentos de viento puede ser un factor causal para el desarrollo de distonía de la embocadura, caracterizada clínicamente por la aparición de contracciones musculares involuntarias, asociadas con la pérdida del control motor. Es importante que los profesionales y especialistas tengan el conocimiento necesario al momento de diagnosticar y tratar a la población que puede presentar este trastorno. El objetivo de esta revisión es examinar la literatura científica disponible en cuanto a la historia, epidemiología, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de la distonía de la embocadura en intérpretes de instrumentos de viento, con el fin de brindar herramientas para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de los músicos potencialmente susceptibles de desarrollar este trastorno.

SUMMARY Excessive practice of musical wind instruments may be a causal factor for the development of embouchure dystonia, clinically characterized by the appearance of involuntary muscle contractions associated with loss of motor control while interpreting a wind instrument. It is important for health professionals to have the necessary knowledge when diagnosing and treating musicians that are at risk or already have this disorder. The purpose of this review is to examine the scientific literature on the history, epidemiology, pathophysiology, diagnosis and treatment of embouchure dystonia in wind instrument interpreters, in order to provide the clinician tools for prevention, diagnosis and treatment in musicians who are susceptible for the development of this disorder.

Estimulación cerebral profunda en distonía primaria: primer niño operado en Uruguay / Deep brain stimulation in primary dystonia: first pediatric surgery carried out in Uruguay / Estimulação cerebral profunda na distonia primária: primeira criança operada no Uruguai

Resumen: Introducción: la distonía es uno de los trastornos neurológicos del movimiento más comunes en la edad pediátrica. Frecuentemente refractario al tratamiento farmacológico, puede tener un fuerte impacto negativo en la calidad de vida del niño y sus cuidadores. Existe, entonces, especial interés en el desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas, como la estimulación cerebral profunda. El objetivo de este trabajo es presentar el primer caso en Uruguay de un niño con distonía hereditaria aislada, confirmado genéticamente, sometido a un implante de neuroestimulador cerebral. Caso clínico: se trata de un escolar de 11 años en quien se diagnosticó distonía hereditaria, de inicio precoz (a los 9 años), portador de la mutación DYT1. El cuadro distónico fue catalogado como grave e incapacitante. Dada su refractariedad al tratamiento médico, fue sometido a una estimulación del globo pálido interno (GPi) bilateral. La intervención quirúrgica permitió, a los tres meses de seguimiento, una mejoría de 76% en el score motor de la escala Burke Fahn Marsden Dystonia Rating Scale (BFMDRS-M), 70% en el score de discapacidad (BFMDRS-D) y una mejoría sustancial (72%) en la calidad de vida del niño (cuestionario SF36). Discusión: los cuadros de distonía aislada, de causa hereditaria y sin neurodegeneración o lesiones estructurales del sistema nervioso central, como el de nuestro paciente, son los que mejor responden a este tipo de intervención. La estimulación palidal es un tratamiento realizable en nuestro país, seguro y efectivo, en un grupo de niños distónicos seleccionados cuidadosamente.

Summary: Introduction: dystonia is one of the most common neurological movement disorders in children. Often refractory to pharmacological treatment, it may have a profound negative impact in the quality of life of children and caretakers. Thus, the special interest in developing new therapeutic approaches, such as deep brain stimulation. The aim of this paper is to present the first case in Uruguay of a child who showed isolated hereditary dystonia, confirmed with genetic testing, who underwent surgical placement of a brain neurostimulating device. Clinical case: 11 year-old boy diagnosed with early-onset (at age 9) hereditary dystonia, carrier of DYT1 mutation. The dystonic symptoms were considered severe and disabling. Given his refractoriety to medical treatment, the patient was submitted to bilateral stimulation of the globus pallidus internus (GPi). The surgical intervention, assessed at a 3 month-follow-up, led to a 76% improvement in the Burke Fahn Marsden Dystonia Rating Scale motor score (BFMDRS-M), 70% improvement in the disability score (BFMDRS-D), and substantial improvement (72%) in the child's quality of life (SF36 questionnaire). Discussion: patients suffering from inherited isolated dystonia without neurodegeneration or structural lesions of the central nervous system, as it was the case of our patient, are the best candidates for this type of surgery. Pallidal stimulation is a feasible treatment in our country; it is safe and effective in a group of carefully selected dystonic children.

Resumo: Introdução: a distonia é um dos distúrbios neurológicos mais comuns em crianças. Muitas vezes refratária ao tratamento farmacológico, pode ter um profundo impacto negativo na qualidade de vida de crianças e cuidadores. Porém, existe um interesse especial no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas, como a estimulação cerebral profunda. O objetivo deste artigo é apresentar o primeiro caso no Uruguai de uma criança que apresentou distonia hereditária isolada, confirmada com testes genéticos, e a quem inserimos um neuroestimulador cerebral. Caso clínico: menino de 11 anos diagnosticado com distonia hereditária de início precoce (aos 9 anos de idade) portador da mutação DYT1. Os sintomas distônicos foram considerados graves e incapacitantes. Dada a sua refratariedade ao tratamento médico, o paciente foi submetido à estimulação bilateral do globus pallidus internus (GPi). A intervenção cirúrgica, avaliada aos 3 meses de acompanhamento, levou a uma melhora de 76% no escore motor da Escala de Avaliação de Distúrbio de Burke Fahn Marsden (BFMDRS-M), melhora de 70% no escore de incapacidade (BFMDRS-D) e melhoria substancial (72%) na qualidade de vida da criança (questionário SF36). Discussão: os pacientes que sofrem de distonia isolada hereditária sem neurodegeneração ou lesões estruturais do sistema nervoso central, como foi o caso de nosso paciente, são os melhores candidatos para este tipo de cirurgia. A estimulação palidal é um tratamento viável em nosso país, e sua realização é segura e eficaz num grupo de crianças distônicas cuidadosamente selecionadas.

Status distónico, a propósito de dos casos / Status dystonicus, apropos of two cases

El status distónico (SD) es una emergencia médica infrecuente y sub-diagnosticada, común en distonías secundarias; las infecciones son el factor gatillante más frecuente. Puede ser distonía tónica o fásica. El fenotipo tónico es usual en varones, distonías secundarias y tiene peor pronóstico. Se acompaña de hiperpirexia y rabdomiólisis que puede complicarse con falla renal aguda, insuficiencia respiratoria o la muerte. No hay ensayos clínicos disponibles sobre el tratamiento, aunque las benzodiacepinas, trihexifenidilo, levodopa, tetrabenazina, baclofeno, gabapentina han mostrado diversos grados de control sintomático. Se reporta el caso de dos niños, con parálisis cerebral infantil y antecedente de kernícterus que desarrollaron SD después de un cuadro infeccioso, ambos respondieron favorablemente a benzodiacepinas, Levodopa, baclofeno, bromocriptina y gabapentina. En el Perú correspondería a los primeros casos publicados a la fecha

Status dystonicus (SD) is a rare and underdiagnosed medical emergency, which is usually triggered by infectious conditions. SD may have tonic or phasic dystony. The tonic phenotype is common in men, and those with secondary dystony may have a worse prognosis. The condition is accompanied by hyperpyrexia and rhabdomyolysis that may complicate with acute renal failure, respiratory insufficiency or even death. There are no clinical trials available with respect to its therapy; but drugs such as benzodiazepines, trihexyphenidyl, levodopa, tetrabenazine, baclofen, and gabapentin have shown different degrees of symptomatic control. This article reports two cases of SD in children with cerebral palsy and a past medical history of kernicterus who developed SD after an infectious condition. Both children responded satisfactorily to benzodiazepines, levodopa, baclofen, bromocriptine, and gabapentin. These are the very first cases of SD reported in Peru

Aciduria glutárica tipo I / Glutaric aciduria, type I

La aciduria glutárica tipo I se produce por deficiencia de la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa involucrada en el catabolismo de la L-lisina, L-hidroxilisina y L-triptófano lo que ocasiona acumulación de los ácidos glutárico y 3 hidroxiglutárico responsables del compromiso neurológico severo característico de esta enfermedad. La sospecha y diagnóstico de las enfermedades metabólicas constituyen un reto para el personal de salud dada su baja incidencia. En el caso de la aciduria glutárica tipo I se trata de una enfermedad para la cual se poseen los recursos técnicos para el diagnóstico y tratamiento nutricional, su instauración previa a la aparición de encefalopatía aguda, que ocasionan daños irreversibles en el sistema nervioso central, mejora el pronóstico y disminuye el grado de discapacidad. En esta publicación se reportan 5 casos con diagnóstico clínico y bioquímico de aciduria glutárica tipo I que ilustran el espectro clínico y el proceso diagnóstico y de tratamiento en el medio colombiano. Los pacientes se encuentran en seguimiento por los servicios de Neuropediatría.

Glutaric aciduria type i is a disorder resulting trom the deficiency ot the glutaryl-CoA dehydrogenase, enzyme involved in the catabolism ot L-lysine, L-hydroxy-lysine y L-tryptophan causing the accumulation ot its derivatives glutaric acid and 3-hydroxy-glutaric acid which are responsible tor the severe neurological involvement observed in this disease. The diagnosis ot metabolic disorders represents a challenge tor health-care services given its low incidence. Glutaric aciduria type I is a disease tor which there are available technical resources tor diagnosis as well as the nutritional therapy that when set prior to acute encephalopathy, who results in irreversible damage ot central nervous system, can improve the prognosis and decrease the disability ot patients. This publication report 5 cases with clinical and biochemical diagnosis ot glutaric aciduria type i that show the clinical spectrum the diagnostic and treatment approach ot this pathology in Colombia. All the patients are being followed by neuropediatrics services.