ABSTRACT
El objetivo de esta revisión es comprender la complejidad de la vía de señalización canónica Wnt/β-catenina (VSC-WβC) en el cáncer colorrectal (CCR): funcionamiento, principales mutaciones y nuevas moléculas terapéuticas en investigación. Se buscaron los artículos médicos más relevantes del tema en PubMed, Scopus y SciELO. VSC-WβC controla importantes fenómenos biológicos celulares; las alteraciones genéticas de esta vía contribuyen significativamente al CCR. La VSC-WβC se activa por la unión del ligando Wnt con el receptor Frizzled y la proteína relacionada al receptor 5 o 6 de la lipoproteína de baja densidad (LRP5/6); este complejo ternario en la membrana extracelular activa a las quinasas que inducen la fosforilación del dominio intracelular de LRP5/6 e inicia la cascada de señalización celular. La VSC-WβC está alterada en más del 90 % de todos los CCR, y es el gen de la poliposis coli adenomatosa, uno de los componentes con mayores transgresiones en este tipo de cáncer. La VSC-WβC es un blanco importante en la investigación de los nuevos tratamientos del cáncer, en los últimos años; varios inhibidores de la vía se han desarrollado para el tratamiento de CCR (anticuerpos monoclonales, proteínas inhibidoras, pequeñas moléculas selectivas y otras familias innovadoras), la mayoría de ellos en etapas preclínicas. En conclusión, el CCR está asociado con mutaciones en VSC-WβC, cuya activación continua otorga a las células cancerosas propiedades de crecimiento autorrenovables y se asocia con la resistencia al tratamiento del CCR. Existe una activa investigación de nuevas moléculas innovadoras que modulan esta vía de señalización; sin embargo, ninguna ha sido aprobada para uso comercial hasta la fecha.
The goal of this study is to better understand the complexity of the canonical Wnt/β-catenin (C-WNT) signaling pathway in colorectal cancer (CRC): how it works, its key mutations and the novel therapeutic compounds under development. PubMed, Scopus and SciELO were used to find the most relevant medical literature on the issue. The C-WNT signaling pathway regulates essential cellular biological processes: genetic changes in this pathway are significant contributors to CRC. The Wnt ligand binding to the Frizzled receptor and low-density lipoprotein receptor-related protein 5 or 6 (LRP5/6) stimulates the C-WNT signaling pathway; this extracellular membrane ternary complex activates kinases that promote phosphorylation of the intracellular domain of LRP5/6 and starts the cell signaling cascade. The C-WNT signaling pathway is changed in more than 90 % of all CRCs, with the adenomatous polyposis coli gene showing the great majority of mutations in this type of cancer. In recent years, the C-WNT signaling pathway has been an important target for researching new cancer treatments; various inhibitors of the pathway (monoclonal antibodies, inhibitory proteins, selective small compounds and other novel families) have been developed for the treatment of CRC, being the majority of them still in preclinical phases. In conclusion, CRC is related to mutations in the C-WNT signaling pathway, whose persistent activation provides cancer cells with self-renewing growth capabilities and is linked to treatment resistance in CRC. There is active research on novel and innovative compounds that affect this signaling pathway; however, none has received commercial approval so far.
ABSTRACT
ABSTRACT Objectives To study the effects of contusion and exhaustive exercise on gene expression of MG53, PTRF, Pax7 and β-catenin in skeletal muscle of rats, and reveal the repair mechanism of skeletal muscle injury. Methods Forty-two male Wistar rats were randomly divided into 7 groups, with 6 rats in each group. All groups were euthanized at different time points after exhaustive exercise and contusion, respectively, while the control group was euthanized in resting state. The right gastrocnemius muscles were measured for mRNAs of MG53, PTRF, Pax7 and β-catenin by real time PCR. Results MG53 mRNA and PTRF mRNA of skeletal muscle in groups immediately after exhaustive exercise and after contusion increased significantly (p<0.05), while the two indices decreased constantly at 24 and 48 hours after injury with a similar change trend. Compared with the control group, Pax7 mRNA of skeletal muscle as a marker showed no significant difference in exhaustive exercise groups, but decreased at 48 hours after contusion (p<0.05). β-catenin mRNA of skeletal muscle down-regulated significantly over 24 hours after injury, then activated with an increased value at 48 hours after contusion (p<0.05). As a whole, the variations in the above indices in the contusion groups covered a wider range than in the exhaustive exercise groups. Conclusion The cytomembrane repair mechanism of MG53 and PTRF began immediately after the end of exhaustive exercise and contusion. Activation of Pax7 as the satellite cell marker took longer, and Wnt/β-catenin pathway showed first a decrease and then an increase resulting from the time-dependent gene expression during the repair of skeletal muscle injury. Level of evidence III, Therapeutic studies investigating the results of treatment.
RESUMO Objetivos Estudar os efeitos da contusão e do exercício exaustivo sobre a expressão de MG53, PTRF, Pax7 e β-catenina no músculo esquelético de ratos e revelar o mecanismo de reparo da lesão desses músculos. Métodos Quarenta e dois ratos Wistar machos foram divididos randomicamente em 7 grupos, com 6 ratos em cada grupo. Todos os grupos foram sacrificados em diferentes momentos após exercícios exaustivos e contusão, respectivamente, enquanto o grupo controle foi sacrificado em repouso. O músculo gastrocnêmio direito de todos os ratos foi analisado por PCR em tempo real, quanto ao RNAm de MG53, PTRF, Pax7 e β-catenina. Resultados O RNAm de MG53 e de PTRF no músculo esquelético dos grupos imediatamente após o exercício exaustivo e após a contusão aumentou significativamente (p < 0,05), enquanto a diminuição foi constante 24 e 48 horas depois da lesão, com tendência de mudança semelhante. Comparado com o grupo controle, o RNAm de Pax7 do músculo esquelético não mostrou diferença significativa como marcador nos grupos de exercício exaustivo, mas diminuiu 48 horas depois da contusão (p < 0,05). O RNAm da β-catenina do músculo esquelético diminuiu significativamente ao longo de 24 horas após a lesão e, a seguir, voltou para um valor elevado 48 horas depois da contusão (p < 0,05). Como um todo, as variações nos grupos de contusão tiveram uma faixa mais ampla do que a dos grupos de exercícios exaustivos. Conclusões O mecanismo de reparação da citomembrana de MG53 e PTRF começou imediatamente depois do término de exercício exaustivo e contusão. A ativação do Pax7 como marcador das células satélite demorou mais tempo e a via Wnt/β-catenina mostrou primeiro diminuição e depois aumento decorrente da expressão gênica dependente do tempo durante o reparo da lesão muscular esquelética. Nível de Evidência III, Estudos Terapêuticos - Investigação de resultados do tratamento.
RESUMEN Objetivos Estudiar los efectos de la contusión y del ejercicio exhaustivo sobre la expresión de MG53, PTRF, Pax7 y β-catenina en el músculo esquelético de ratones y revelar el mecanismo de reparación de la lesión de esos músculos. Métodos Cuarenta y dos ratones Wistar machos fueron divididos aleatoriamente en 7 grupos, con 6 ratones en cada grupo. Todos los grupos fueron sacrificados en diferentes momentos después de ejercicios exhaustivos y contusión, respectivamente, mientras que el grupo control fue sacrificado en reposo. El músculo gastrocnemio derecho de todos los ratones fue analizado por PCR en tiempo real, cuanto al RNAm de MG53, PTRF, Pax7 y β-catenina. Resultados El RNAm de MG53 y de PTRF en el músculo esquelético de los grupos inmediatamente después del ejercicio exhaustivo y después de la contusión aumentó significativamente (p < 0,05), mientras que la disminución fue constante 24 y 48 horas después de la lesión, con tendencia de cambio semejante. Comparado con el grupo control, el RNAm de Pax7 del músculo esquelético no mostró diferencia significativa como marcador en los grupos de ejercicio exhaustivo, pero disminuyó 48 horas después de la contusión (p < 0,05). El RNAm de la β-catenina del músculo esquelético disminuyó significativamente a lo largo de 24 horas después de la lesión y, a continuación, volvió para un valor elevado 48 horas después de la contusión (p < 0,05). Como un todo, las variaciones en los grupos de contusión tuvieron una franja más amplia que la de los grupos de ejercicios exhaustivos. Conclusiones El mecanismo de reparación de la citomembrana de MG53 y PTRF comenzó inmediatamente después del término de ejercicio exhaustivo y contusión. La activación del Pax7 como marcador de las células satélite demoró más tiempo y la vía Wnt/β-catenina mostró primero disminución y después aumento proveniente de la expresión génica dependiente del tiempo durante la reparación de la lesión muscular esquelética. Nivel de Evidencia III, Estudios Terapéuticos - Investigación de resultados del tratamiento.
ABSTRACT
El lupus eritematoso sistémico es el prototipo de las enfermedades autoinmunes no órgano-específicas, con un curso fluctuante entre periodos de remisión y crisis. La complejidad de sus mecanismos fisiopatológicos mantiene la necesidad de desarrollar nuevos tópicos de investigación que faciliten su entendimiento y generen potenciales blancos terapéuticos. La vía de señalización Wnt y su principal inhibidor la protema Dickkopf-1 tienen un rol trascendental en fenómenos biológicos como la homeostasis ósea. Sin embargo, estudios recientes en lupus eritematoso sistémico han permitido reconocer otros procesos extraóseos regulados por la proteína Dickkopf-1. Entre ellos: la preservación de la integridad de las membranas glomerulares a nivel renal, reversión de rasgos de senescencia de células mesenquimales de interés en la optimización de los planes de trasplante como medida terapéutica; y la homeostasis articular. Alrededor de estos resultados han de suscitarse nuevas investigaciones sobre la proteína Dickkopf-1 y lupus eritematoso sistémico, que consoliden la información obtenida dado el gran potencial clínico y terapéutico que implica.
Systemic lupus erythematosus is the prototype of non-organ specific autoimmune diseases, with a fluctuating course between remission and crisis. The complexity of pathophysiological mechanisms opens up the possibility to develop multiple research topics to facilitate their understanding and generate potential therapeutic targets. The Wnt signalling pathway and its main inhibitor, Dickkopf-1 protein, have a major role in biological phenomena, such as bone homeostasis. However, recent studies have enabled other extra-osseous processes regulated by Dickkopf-1 to be recognised. These include: preserving the integrity of kidney glomerular membranes, senescence reversal characteristics of mesenchymal cells of interest in optimising transplantation plans as a therapeutic measure, and joint homeostasis. Some of these results have led to further research into Dickkopf-1 and systemic lupus erythematosus, in order to consolidate the information obtained given the great clinical and therapeutic potential involved.