Atypical femur fractures associated with chronic bisphosphonates use: A case series with 66 patients / Fraturas atípicas do fêmur associadas ao uso crônico de bisfosfonatos: Uma série de casos de 66 pacientes

Abstract Objective The present study aims to describe outcomes from a series of surgically treated patients with atypical femoral fracture due to bisphosphonates use, in addition to correlate the time of previous medication use with fracture consolidation time, and to compare the consolidation time of complete and incomplete fractures. Methods This is an observational, retrospective study with 66 patients diagnosed with atypical femur fractures associated with chronic bisphosphonates use. The patients underwent orthopedic surgical treatment at a referral hospital from January 2018 to March 2020. Results All patients were females, with two bilateral cases. Fracture consolidation occurred in all cases, with an average time of 2.3 months and a follow-up time of 5.8 months. The average time of bisphosphonates use was 7.8 years. There was no correlation between the time of previous bisphosphonates use and the time for fracture consolidation. Consolidation time differed in complete and incomplete fractures. Conclusion Surgical treatment with a long cephalomedullary nail resulted in consolidation in all patients. The consolidation time was longer in complete fractures when compared with incomplete lesions, and there was no correlation between the time of previous bisphosphonates use and the consolidation time . Level of evidenceLevel IV, case series

Resumo Objetivo Descrever os resultados de uma série de pacientes tratados cirurgicamente com diagnóstico de fratura femoral atípica associada ao uso de bisfosfonatos, assim como correlacionar o tempo de uso prévio da medicação com o tempo de consolidação da fratura e comparar o tempo de consolidação das fraturas completas e incompletas. Métodos Trata-se de um estudo observacional e retrospectivo de 66 pacientes com diagnóstico de fratura atípica do fêmur associada ao uso crônico de bisfosfonatos. Os pacientes foram submetidos ao tratamento cirúrgico ortopédico em hospital de referência no período de janeiro de 2018 a março de 2020. Resultados Os pacientes incluídos no estudo eram todos do sexo feminino, com dois casos bilaterais. A consolidação da fratura ocorreu em todos os casos com tempo médio de 2,3 meses e seguimento de 5,8 meses. O tempo médio de uso de bisfosfonatos foi de 7,8 anos. Não houve correlação do tempo de uso prévio de bisfosfonatos com o tempo de consolidação das fraturas. Houve uma diferença do tempo de consolidação entre as fraturas completas e incompletas. Conclusão Houve consolidação após tratamento cirúrgico com haste cefalomedular longa em todos os pacientes do presente estudo, sendo o tempo de consolidação maior nas fraturas completas em relação às incompletas, e não houve correlação entre o tempo de uso prévio de bisfosfonatos e o tempo de consolidação. Nível de evidênciaNível IV, série de casos

Plasma rico en fibrina (PRF) y placa de titanio en el tratamiento exitoso de un defecto óseo asociado a osteonecrosis causado por bisfosonatos: reporte de caso / Successful fibrin-rich plasma (FRP) therapy and titanium plate for treating bone defect caused by bisphosphonates related osteonecrosis: a case report / Terapia bem sucedida com plasma rico em fibrina (FRP) e placa de titânio para o tratamento de defeitos ósseos cau-sados por osteonecrose relacionada aos bifosfonatos: rela-to de caso

La osteonecrosis de la mandíbula asociada a bisfosfonatos (BRONJ) es una afección progresiva que aún no tiene consenso sobre su tratamiento ideal. La terapia con plasma rico en fibrina (PRF) ha demostrado ser efectiva en BRONJ. El presente caso relata el tratamiento de un paciente masculino de 76 años que asistió quejándose de dolor en la boca durante 8 meses. Su historial médico reportó metástasis de mieloma múltiple y uso de bisfosfonatos, que había dejado de tomar tres meses antes. En la mandíbula posterior izquierda, la evaluación clínica intraoral presentó supuración y exposición ósea de aproximadamente 4 cm; en la radio-grafía panorámica se identificó una imagen radiotransparente y desorganización de trabéculas óseas; en la tomografía computarizada fue evidente cierta destrucción de la cortical lingual y bucal, que sugirió secuestro óseo. El diagnóstico fue osteonecrosis asociada a bisfosfonatos. El tratamiento consistió en extraer el hueso necrótico y llenar el defecto con PRF obtenido de la sangre del paciente. Se consiguió el cierre completo de la herida. Después de 2 meses, el paciente volvió a quejarse de dolor, una radiografía panorámica mostró una línea radiolúcida de discontinuidad, sugestiva de fractura mandibular en la zona tratada previamente. Se realizó una segunda cirugía con acceso extraoral ya que la mucosa oral se encontraba completamente sana. Se extrajo el hueso necrótico y se colocaron placas de titanio. Después de 3 meses de seguimiento, hubo signos de consolidación ósea y ausencia de dolor; el paciente pudo comer adecuadamente y su calidad de vida mejoró.

Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) is a progressive condition that still has no consen-sus about its ideal treatment. Fibrin-rich plasma (FRP) therapy shows effectiveness on BRONJ's treatment by clinicians. A 76-year-old male patient attended for our evaluation complaining of pain in his mouth for 8 months. The medical history showed multiple myeloma metastasis and the use of bisphosphonate (BP) for metastasis control. On intraoral clinical evaluation, suppuration and exposed bone was evident on posterior left mandible measuring approximately 4 centimeters. On panoramic radiograph, we observed a radiolucent image and an area of osseous trabeculae disorganization on left mandible. Computed Tomography (CT) image showed some destruction of lingual and buccal cortical, suggestive of bone sequestration. The treatment was to remove all necrotic bone and fill the defect with FRP from the patient's own blood. Sutures were placed to provide wound primary closure and after 2 months without evidence of exposed bone, the patient came complaining with pain again. After a panoramic radiograph, it was clearly observed a radiolucent image with an image of a jaw dis-continuity line, suggestive of mandible fracture in the same side treated before. New surgery was performed and as the intraoral mucosa was perfectly healthy, an extraoral access was made. All the necrotic bone was removed and titanium plates were placed. After 3 months following up, there were signs of bone consolidation and no pain complaint by patient. The patient was able to eating properly and had his quality of life improved.

A osteonecrose da mandíbula associada aos bisfosfonatos (BRONJ) é uma condição progressiva que ainda não tem consenso sobre seu tratamento ideal. A terapia de Plasma Rico em Fibrina (PRF) tem demostrado ser eficaz no BRONJ. O presente caso relata o tratamento de um paciente do sexo masculino, 76 anos, que se apresentou com manifestação de dor na boca por 8 meses. Seu histórico médico relatou metástase de mieloma múltiplo e uso de bisfosfonatos, que ele havia parado de tomar três meses antes. Na mandíbula pos-terior esquerda, a avaliação clínica intraoral apresentou supuração e exposição óssea de aproximadamente 4 cm; na radiografia panorâmica, foi identificada uma imagem radiolúcida e desorganização das trabéculas ósseas; Na tomografia computadorizada, foi evidente alguma destruição do córtex lingual e bucal, o que su-geria sequestro ósseo. O diagnóstico foi oseonecrose associada a bisfosfonatos. O tratamento consistiu na extração do osso necrótico e preenchimento do defeito com PRF obtido do sangue do paciente. Foi alcança-do o fechamento completo da lesão. No entanto, após 2 meses, o paciente apresentou novamente dor, uma radiografia panorâmica mostrou uma linha radiolúcida de descontinuidade, sugestiva de fratura mandibular na área previamente tratada. Uma segunda cirurgia foi realizada com acesso extra-oral, pois a mucosa oral estava completamente saudável. O osso necrótico foi removido e as placas de titânio foram colocadas. Após 3 meses de acompanhamento, houve sinais de consolidação óssea e ausência de dor; o paciente que pode-ria comer adequadamente e sua qualidade de vida melhorou.

Avaliação dos níveis séricos de glicose e insulina no uso de alendronato de sódio e atorvastatina cálcica na osteoporose induzida com dexametasona / Evaluation of serum levels of glucose and insulin in the use of sodium alendronate and atorvastatin calcium in dexamethasone-induced osteoporosis

Introdução: Além da indução da osteoporose, os glicocorticoides ocasionam aumento da resistência à insulina e gliconeogênese hepática, tendo como consequência a hiperglicemia. Objetivo: Avaliar comparativamente os efeitos do alendronato de sódio e da atorvastatina cálcica nos níveis séricos de glicose e insulina na osteoporose induzida com dexametasona. Métodos: A indução da osteoporose consistiu na administração de dexametasona na dose de 7,5 mg/kg de peso corporal, uma vez por semana durante 4 semanas, à exceção dos animais do grupo controle (G1). Os animais foram distribuídos nos seguintes grupos: G1 (grupo controle sem osteoporose), G2 (controle com osteoporose sem tratamento), G3 (com osteoporose tratado com alendronato de sódio 0,2 mg/kg) e G4 (com osteoporose tratado com atorvastatina cálcica 1,2 mg/kg). No período de 30 e 60 após o início do tratamento, foram coletadas amostras de sangue para as dosagens dos níveis séricos de glicose e insulina. Resultados: Os grupos G2 e G3, quando comparados com o grupo normal G1, apresentaram aumento da glicemia e insulinemia durante todo o período experimental. O grupo G4 apresentou, com 30 dias, aumento da glicemia e insulinemia e, com 60 dias, aumento da glicemia e queda da insulinemia. Conclusão: Os resultados demonstraram o quadro de hiperglicemia consequente do aumento da resistência à insulina, presentes na indução da osteoporose pela dexametasona. O alendronato de sódio não ocasionou nenhuma melhora da glicemia e insulinemia. A atorvastatina cálcica ocasionou agravamento da hiperglicemia e hiperinsulinemia, potencializando o quadro de resistência à insulina e levando a uma insuficiência relativa de insulina característica do diabetes mellitus tipo 2.

Introduction: In addition to the induction of osteoporosis, glucocorticoids cause increased insulin resistance and hepatic gluconeogenesis resulting in hyperglycemia. Objective: Evaluate the effects of sodium alendronate and atorvastatin calcium on serum glucose and insulin levels in osteoporosis induced by dexamethasone. Methods: The induction of osteoporosis consisted of the administration of dexamethasone at a dose of 7.5 mg / kg body weight, once a week for 4 weeks, except for the control animals (G1). The animals were divided into the following groups: G1 (control group without osteoporosis), G2 (control with untreated osteoporosis), G3 (with osteoporosis treated with sodium alendronate 0.2 mg / kg) and G4 (with osteoporosis treated with atorvastatin calcium 1,2 mg / kg). In the 30 and 60 period after the start of the treatment blood samples were collected for dosages of serum glucose and insulin levels. Results: The G2 and G3 groups, when compared with the normal group G1, presented increased glycemia and insulinemia throughout the experimental period. The G4 group presented a 30-day increase in glycemia and insulinemia and at 60 days increased glycemia and decreased insulinemia. Conclusion: The results demonstrated the hyperglycaemia associated with the increase in insulin resistance present in the induction of osteoporosis by dexamethasone. Sodium alendronate did not cause any improvement in glycemia and insulinemia. Atorvastatin calcium caused worsening of hyperglycemia and hyperinsulinemia enhancing insulin resistance, leading to a relative insufficiency of insulin characteristic of type 2 diabetes mellitus.

Osteonecrose dos maxilares associada ao uso de bisfosfonato / Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonate

Os bisfosfonatos são eficazes na prevenção e tratamento de doenças ósseas onde há uma excessiva atividade osteoclástica, incluindo doença de Paget, Osteoporose, Osteogênese imperfeita, Displasia fibrosa, Mieloma Múltiplo, metástases ósseas de neoplasias de pulmão, mama e próstata. Necrose avascular dos maxilares é cada vez mais reconhecida como uma complicação séria da terapia à longo prazo com bisfosfonatos. O efeito antiangiogênico do bisfosfonato e sua capacidade de causar necrose óssea avascular foram bem reconhecidos. Porém o tratamento ainda se mantém polêmico. Objetivo: o objetivo do presente trabalho foi realizar uma revisão bibliográfica a respeito da osteonecrose associada ao uso de bisfosfonatos, abordando também suas características clínicas e radiográficas, etiopatogenia, tratamento e prevenção. Conclusão: embora alguns protocolos de tratamento tenham sido criados, os mesmo não são consensuais no meio profissional, sendo assim, o foco deve ser a prevenção e divulgação da osteonecrose dos maxilares associada ao uso dos bisfosfonatos..

Introduction: bisphosphonates are effective in the prevention and treatment of bone diseases where there is an excessive osteoclast activity, including Paget`s disease, osteoporosis, osteogenesis imperfecta, fibrous dysplasia, multiple myeloma, bone metastasis from cancers of the lung, breast and prostate. Avascular necrosis of the jaws is increasingly recognized as a serious complication of long-term therapy with bisphosphonates. The antiangiogenic effect of bisphosphonates and their ability to cause avascular bone necrosis were well recognized. However, this treatment still remains controversial. Objective: the objective of this study was to review literature regarding osteonecrosis associated with bisphosphonates also addressing their clinical and radiographic features, pathogenesis, treatment and prevention. Conclusion: despite the use of some protocols to treat osteonecrosis associated with bisphosphonates, one should focus on the prevention and dissemination of information on this complication...

Osteonecrose de mandíbula associada ao uso de bisfosfonato após instalação de implantes: relato de caso / Osteonecrosis of the jaw associated with bisphosphonate use after implant placement: case report

A reabilitação bucal de pacientes com perdas dentárias múltiplas ou unitárias com implantes osseointegrados tem se tornado um tratamento com altas taxas de sucesso. Apesar disso, uma séria complicações pode afetar a sobrevida desses implantes, como a osteonecrose dos maxilares associada ao uso de bisfosfonatos. Os bisfosfonatos são uma classe de medicamentos que têm por função a inibição da atividade dos osteoclastos, interferindo na remodelação e no turnover ósseo. São indicados para retardar o envolvimento ósseo em algumas condições malignas, como em mielomas múltiplos e metástase do câncer de mama e próstata, no tratamento da doença de Paget e da osteoporose. Clinicamente, as BRONJ (Bisphosphonated Related Osteonecrosis of the Jaw) aparecem como perda da continuidade da mucosa bucal com exposição do osso subjacente, podendo ser extremamente dolorosas, persistentes e não responder aos tratamentos convencionais. Assim, o objetivo do presente trabalho é revisar a literatura sobre o tema apresentado e relatar um caso clínico de BRONJ em mandíbula após a fixação de implantes.

Oral rehabilitation of patients with unit or multiple tooth loss with dental implants has become a treatment with high success rates. Nevertheless, a serious complication can affect the survival of these implants: osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates. Bisphosphonates are a class of drugs that has the function of inhibiting the activity of osteoclasts, interfering with remodeling and bone turnover. Are shown to slow bone involvement in some malignancies such as multiple myeloma and metastatic breast cancer and prostate cancer, in the treatment of Paget's disease and osteoporosis. Clinically the BRONJ appear as loss of continuity of the oral mucosa with exposure of the underlying bone and can be extremely painful, persistent and do not respond to conventional treatments. The objective of this paper is to review the literature on the subject and report of a case in BRONJ after implant fixation.

Bisfosfonato alendronato na terapêutica periodontal / Bisphosphonate alendronate in the periodontal therapy

O alendronato de sódio é um medicamento utilizado no tratamento de doenças ósseas do metabolismo humano e, nos últimos anos, pesquisas apontam para a possibilidade do seu uso na terapia periodontal, devido a sua capacidade de controlar a reabsorção óssea, inibindo a atividade de osteoclastos e apresentando-se como potencial agente carreador de moléculas bioativas. Todavia, seu uso sistêmico e prolongado está relacionado com a ocorrência de osteonecrose dos maxilares. Interessantemente, são encontrados níveis muito baixos de resíduos do alendronato em aloenxertos ósseos, originados de indivíduos que faziam uso contínuo desse medicamento. A literatura científica ainda não apresenta um consenso sobre o uso do alendronato na terapêutica periodontal, uma vez que os resultados dos estudos são controversos

Alendronate is a medicine for the treatment of bone diseases of the human metabolism and in recent years, studies indicate the possibility of its use in periodontal therapy due to their ability to control bone resorption, mediating osteoclasts, osteoblasts and showing potential as carrier agent of bioactive molecules. However, systemic and prolonged use is associated with the occurrence of osteonecrosis in the jaw. Interestingly, they are found very low levels of residues of alendronate in bone allografts, originating from individuals who took continuous use of this drug. The scientific literature has not yet showed a consensus on the use of alendronate on periodontal therapy, since the results of the studies are controversies.

Jaw osteonecrosis in patients receiving bisphosphonate therapy: results from a single institution

A growing number of reported cases of jaw osteonecrosis in patients receiving bisphosphonate have been published in the last several years. The clinical features of this condition include pain, paresthesia, bone exposure and fistula. Risk factors have been recognized and classified as local and/or systemic. Objective: The aim of this study was to demonstrate the clinical data of the patients with osteonecrosis assisted at a single institution. Patients and Methods: A total of 42 patients presenting 49 areas of jaw osteonecrosis were evaluated. Medical records were analyzed in order to collect information on underlying disease, bisphosphonate information, clinical features related to bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw, as well as precipitating events related to its occurrence. Results: Most patients were female (71%) and the mean age was 64.7 years old. Breast cancer was the most frequent underlying disease (40.5%) followed by multiple myeloma, prostate cancer, lung and osteoporosis. In addition, the average use of bisphosphonate was 36.8 months and most patients had received zoledronic acid. The posterior region of the mandible was the main affected site. Among the possible triggering factors, exodontias was associated with 73.8% of the cases. The treatment modalities consisted of surgical, local irrigation with clorexidin and antibiotics and a majority of cases presented complete or partial remission. Conclusion: Most cases of jaw osteonecrosis were related to tooth extraction and surgical interventions showed a good control of the osteonecrosis cases.

Efeito dos bisfosfonatos na doença periodontal: revisão narrativa da literatura / Effect of bisphosphonate on periodontal disease ? narrative review of literature

Este trabalho avaliou o efeito dos Bisfosfonatos (BFs) na periodontite por meio de uma revisão narrativa da literatura. Para tanto, buscaram-se artigos em diversas bases de dados computadorizadas, tais como PubMed, Lilacs, Scielo, Medline e o Centro de Registro de Ensaios Clínicos da Biblioteca Cochrane (COCHRANE/CCTR), utilizando-se as palavras- chave: ?Bisphosphonates? e ?Periodontal Disease?. Foram buscados artigos relacionados a ensaios pré-clínicos e clínicos envolvendo os usos sistêmicos de BFs na periodontite, publicados em língua inglesaou portuguesa nos últimos dez anos. Inicialmente, foram encontradas 144 referências. A partir de análises de títulos e resumos, seguindo critérios de inclusão e exclusão, 17 artigos completos foram incluídos, sendo 11 estudos pré-clínicos in vivo e seis ensaios clínicos. Desses, 13 concluíram que o tratamento com BFs preveniu, de formasignificante, a perda óssea alveolar por meio de alteração de número e morfologia de osteoclastos, dez estudos mostraram modulação da inflamação, redução do recrutamento de neutrófilos, da atividade de mieloperoxidase, de mediadores inflamatórios e metaloproteinases de matriz, bem como de índices de sangramento gengival. Dois estudos mostraram redução dos níveis séricos de Telopeptídeo N-terminal de colágeno tipo I, enquanto outro mostrou redução de Fosfatase Alcalina Óssea, marcadores do metabolismo ósseo. Em suma, o tratamento com BFs preveniu a reabsorção óssea alveolar, modulou a inflamação e reduziu o nível sérico de marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo, com melhora dos parâmetros clínicos periodontais; esse tratamento é, portanto, uma importante abordagem farmacológica a ser sugerida como adjuvante à terapia periodontal básica.

This work evaluated the effect of Bisphosphonates (BPs) on periodontitis through a narrative review of literature. For this, it was searched articles in several computadorized database such as PubMed, Lilacs, Scielo, Medline and Central Register of Controlled Trials (COCHRANE/CCTR), using the keywords: Bisphosphonates and Periodontal disease. It was searched articles related to pre-clinical and clinical assays involving the systemic uses of BP on periodontitis, published in English or Portuguese, in the last 10 years. Initially, 144 references were found. Fromanalysis of titles and abstracts, and considering inclusion and exclusion criterias, 17 full papers were included, being 11 studies in vivo preclinical and 6 clinical trials. Of these, 13 studies concluded that treatment with BFsprevented, significantly, the alveolar bone loss by changing the number and morphology of osteoclasts, 10 studies showed modulating inflammation, reducing recruitment of neutrophils, myeloperoxidase activity, inflammatory mediators, matrix metalloproteinases, and gingival bleeding index. Two studies also showed reduction on serumlevels of N-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen and one showed reduction on Bone-specific alkaline phosphatase, In summary, the treatment with BFs prevented alveolar bone resorption, modulated inflammation, and reduced serum levels of biochemical markers of bone metabolism, with improvement of clinical periodontal parameters, being therefore, an important pharmacological approach to be suggested as adjunct to basic periodontal therapy.

Mandibular avascular osteonecrosis caused by bisphosphonate - a case report and brief review / Osteonecrose avascular de mandíbula por uso de bisfosfonato - relato de caso e breve revisão

Purpose: To present a case of total bilateral jaw necrosis in a patient with primary breast cancer and bone metastases treated with zeledronic acid and discuss the adverse effects of biphosphonates and the best moment to perform dental procedures. Case description: A female patient, 62 years old, with primary breast adenocarcinoma underwent chemotherapy and zoledronic acid because of bone metastases on the right hip. After 7 months, she was submitted to debridement of exposed bone on the anterior mandible, which resulted in skin fistulae and severe pain. Computerized tomography showed bone sequestration hypodensity at the right and left mandibular body and mentum with excessive uptake of the labeled drug as seen by bone scintigraphy. The patient received amoxicillin, gluconate and chlorhexidine mouthrinse and hydrogen peroxide; partial closure of skin fistulae was achieved. After 4 months, the patient returned with submandibular tissue necrosis, intra- and extra-orally exposed mandible with active discharge. After 5 days of palliative treatment, the patient died from sepsis. Conclusion: Local infection/inflammation should be treated before the use of biphosphonates, and topic and systemic pharmacologic treatment should be combined with a strict follow-up. For selected cases, the osteonecrosis treatment may include conservative debridement, pain control, topic and systemic antimicrobial control, and, in extremely severe cases, radical surgery.

Objetivo: Apresentar um caso de necrose total de mandíbula, bilateral, em uma paciente com neoplasia primária de mama e metástases ósseas tratadas com ácido zoledrônico endovenoso, e discutir os efeitos adversos de bisfosfonatos e o momento adequado para realização de procedimentos odontológicos. Descrição do caso: Paciente do sexo feminino, 62 anos, com adenocarcinoma de mama primário foi submetida a quimioterapia e uso de ácido zoledrônico devido a metástases ósseas no quadril direito. Após 7 meses, realizou-se debridamento de osso exposto na região anterior da mandíbula, resultando em fístulas e dor severa. Os exames de tomografia computadorizada e de cintilografia óssea revelaram hipodensidade do sequestro ósseo no corpo mandibular e no mento com presença excessiva da droga nestes sítios. Após antibioticoterapia e uso de enxaguatórios bucais houve fechamento parcial das fístulas. Após 4 meses, a paciente retornou com necrose submandibular e osso mandibular exposto intra e extraoralmente com drenagem. Após 5 dias de tratamento paliativo a paciente morreu de sepsis. Conclusão: Focos de infecção e/ou processos inflamatórios locais devem ser tratados previamente ao uso de bisfosfonatos. Indica-se o tratamento farmacológico tópico e sistêmico, e a proservação do caso. Terapias para osteonecrose, em determinados casos, envolvem debridamento conservador, controle da dor, manejo antimicrobiano tópico e sistêmico e, em casos extremos, cirurgia radical.