Human follicular helper T lymphocytes critical players in antibody responses / Linfócitos T auxiliares foliculares humanos: células essenciais para a resposta de anticorpos

ABSTRACT Follicular helper T lymphocytes are a subpopulation of CD4+ T lymphocytes initially identified in germinal centers of follicles found in secondary lymphoid organs. The primary function of follicular helper T lymphocytes is to help B lymphocytes' antibody production. Changing of antibody class and affinity, B cell differentiation and memory generation depend on cooperation between follicular helper T lymphocytes and B cells. In blood, follicular helper T lymphocytes are called circulating follicular helper T lymphocytes. They are considered to have specificities similar to those developed in the secondary lymphoid organs. The phenotype of human follicular helper T lymphocytes is given by simultaneous expression of the markers CXCR5, Bcl-6, CD40L, PD-1, and ICOS. In germinal centers, follicular helper T lymphocytes synthesize interleukin 21 as predominant cytokine. In blood, subpopulations of circulating follicular helper T lymphocytes can be recognized, with different expressions of the classical follicular helper T lymphocytes markers and, in addition, can express other markers such as CXCR3 and CCR6. Presently, there is great interest in follicular helper T lymphocytes and circulating follicular helper T lymphocytes in vaccination studies as indicators of immunization efficacy. In addition, follicular helper T lymphocytes are investigated as possible markers of activity in many diseases and potential therapeutic intervention. This short review describes aspects of immunobiology and quantification of follicular helper T lymphocytes and circulating follicular helper T lymphocytes, and presents a few examples of related findings in systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, HIV infection and vaccination.

RESUMO Linfócitos T auxiliares foliculares são uma subpopulação de linfócitos T CD4+ identificada inicialmente nos centros germinativos dos folículos dos órgãos linfoides secundários. Sua função primordial é auxiliar os linfócitos B na produção de anticorpos. A mudança de classe e de afinidade dos anticorpos, a diferenciação das células B e a geração de memória dependem da cooperação entre os linfócitos T auxiliares foliculares e as células B. No sangue, recebem o nome de linfócitos T auxiliares circulantes. Considera-se que possuem especificidades semelhantes às desenvolvidas nos órgãos linfoides secundários. O fenótipo dos linfócitos T auxiliares humanos é dado pela expressão conjunta dos marcadores CXCR5, Bcl-6, CD40L, PD-1 e ICOS. Nos folículos, linfócitos T auxiliares sintetizam a interleucina 21 como citocina predominante. No sangue, são descritas várias subpopulações de linfócitos T auxiliares circulantes com expressões variadas dos marcadores clássicos de linfócitos T auxiliares, além de poderem agregar outros, como CXCR3 e CCR6. Existe um enorme interesse no estudo de linfócitos T auxiliares e linfócitos T auxiliares circulantes, para a avaliação de eficácia de vacinação. São também investigados como possíveis marcadores de atividade em muitas doenças e potenciais intervenções terapêuticas. Esta breve revisão descreve aspectos da imunobiologia e da quantificação de linfócitos T auxiliares humanos e linfócitos T auxiliares circulantes, além de apresentar alguns achados relacionados em lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, infecção por HIV e vacinação.

Desempeño de pacientes en terapia antirretroviral de acuerdo al tiempo de inicio. Hospitales “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” y de la Policía Nacional, Guayaquil, Ecuador. Período 1993 – 2009 / Performance of patients on antiretroviral therapy according to start time. “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” hospital and National Police hospital, Guayaquil, Ecuador. Period 1993 – 2009

Objetivo: analizar el riesgo de progresión a SIDA o muerte, valorando el tiempo óptimo de inicio de la terapia antirretroviral altamente activa (TAR). Se consideró la influencia de distintos factores pronósticos en el desempeño del tratamiento. Metodología: se dividió los pacientes en dos grupos: un grupo de inicio temprano (>200 células/mm3) y un grupo de inicio tardío (<200 células/mm3). Se comparó el riesgo de progresar al primer evento entre ambos grupos a través de un análisis de supervivencia. Posteriormentese ajustó dicho riesgo para distintos factores pronósticos a través de modelos de regresión multivariable. Resultados:se incluyeron 191 pacientes en el análisis. 122 difirieron el tratamiento mientras que 69 empezaron tempranamente. Se hallóun HR de 2.75 para la comparación del primer evento. Se encontró riesgo significativo al ajustar para el CD4 basal (HR=5.28) y beneficio significativo para aquellos pacientes con un esquema de 4 drogas (HR=0.39). Conclusiones: el riesgo del grupo tardío de progresar a SIDA o muerte fue 1.75 veces mayor al del grupo temprano. Este riesgo permaneció significativo al ser ajustadopara variables confusoras. Los factores pronósticos más importantes fueron el contaje CD4 inicial, el tipo de TAR y la presencia de una enfermedad oportunista basal.

Aim: to analyze the risk of progression to AIDS or death, evaluating the optimal time of the beginning of the highly active antiretroviral therapy (ART). The influence of different prognostic factors was considered to evaluate the performance of the treatment.Methodology: the patients were divided into two groups: one group of early onset (> 200 cells / mm3) and one group of late onset (< 200 cells / mm3). The risk of progression to the first event within both groups was compared via a survival analysis. Thereafter, this risk was adjusted for different prognostic factors through a multivariate regression model. Results: 191 patients were includedin the analysis. 122 deferred the treatment meanwhile 69 began early. An HR of 2.75 was found for the comparison of the first event. Significant risk was found when we proceeded to the adjustment of the basal CD4 (HR=5.28) and meaningful benefit for those patients with a 4-drug scheme (HR=0.39). Conclusions: the risk to progress to AIDS or death was for the late onset group1.75 times bigger than for the early onset group. This risk remained significant when adjusted for the confounding variables. The most important prognostic factors were the initial CD4 count, the type of ART and the presence of an opportunistic basal disease.

Efeito da infecção com Strongyloides venezuelensis no desenvolvimento da encefalite autoimune (EAE) / Effect of infection with Strongyloides venezuelensis in the development of experimental autoimmune encephalitis (EAE)

A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória, crônica e desmielinizante do sistema nervoso central (SNC). A caracterização de uma estratégia profilática e/ou terapêutica na EM é necessária, já que não há cura para essa doença. No contexto da hipótese da higiene, a exposição diminuída a certos agentes infecciosos como os helmintos, os lactobacilos e as micobactérias saprófitas estaria relacionada com o aumento na incidência de doenças alérgicas e autoimunes. Assim, o objetivo deste trabalho foi caracterizar a infecção por Strongyloides venezuelensis em ratos Lewis e avaliar se a mesma modula as características clínicas, imunológicas e histopatológicas da encefalite autoimune experimental (EAE) nestes animais. Na primeira etapa, caracterizamos as fases aguda e de recuperação da infecção e avaliamos os padrões de resposta imune nestas duas fases. Na segunda etapa, avaliamos o efeito de uma ou várias infecções com S. venezuelensis na evolução da EAE. Os animais foram avaliados diariamente quanto ao peso e escore clínico da doença e a eutanásia foi realizada na fase de recuperação da EAE para avaliação da resposta imune (produção de citocinas e anticorpos) e do processo inflamatório no SNC. A frequência de células T CD4+CD25+Foxp3+ no baço e nos linfonodos (inguinais e poplíteos) também foi determinada após infecção única (fase aguda e de recuperação) ou múltipla com este helminto. De acordo com os diversos parâmetros avaliados, os resultados demonstraram que a infecção com S. venezuelensis não modificou a progressão da EAE em ratos Lewis e também não alterou a frequência de células T CD4+CD25+Foxp3+ nos órgãos linfóides secundários...

Infección por VIH-1 en pacientes no progresores a largo tiempo

El periodo entre la infección por el VIH y el desarrollo de SIDA es de diez años en promedio, pero un 5-10% de personas infectadas, llamadas no progresores a largo tiempo (NPLT), no desarrollan SIDA aún después de diez años de infección. Algunos factores pueden influir en el curso natural de la infección por VIH, tales como: 1) Factores de tipo ambiental, como infecciones por otros patógenos, que podrían estimular la replicación del VIH, acelerando el desarrollo de la inmunodeficiencia; 2) Características genéticas del huésped (repertorio HLA, perfil de citoquinas y quimioquinas, así como sus receptores), podrían justificar una diferente susceptibilidad frente al VIH-1; 3) Intensidad y diversidad de la respuesta inmune del huésped frente al virus; 4)Finalmente, la virulencia de las cepas predominantes del VIH en un individuo, explicaría la diferente progresión de la enfermedad en los pacientes infectados.

The period between HIV infection and AIDS development is ten years on average, but 5-10% of people infected, named long term non progressors (LTNP), not development AIDS even ten years after infection. Some factors can to have influence in the HIV infection natural course, such as: 1) environment factors, such as infection for others pathogens that could stimulate the HIV replication, racing the immunodeficiency development; 2) host genetic characteristics (HLA repertoire, citokines and chemokines profile as soon as their receptors) justify a different susceptibility against HIV-1; 3) Intensity and diversity of host immunological response against the virus; 4)Finally, HIV predominant isolates virulence in an individual would explain the disease different progression in infected patients.

Respuesta inmune de células T en leishmaniosis cutánea / Immune response of t cells in cutaneous leishmaniosis

El papel de las sub poblaciones de células TCD4+, Th1 y Th2, ha sido bien estudiado en la infección por Leishmania major en el modelo murino experimental. Las cepas singénicas de ratones que desarrollan el fenotipo Th1 (células que secretan principalmente IL-2, IFN-y y TNF-!3) son resistentes a la infección por este protozoo. En contraste, las que desarrollan el fenotipo Th2 (células que secretan principalmente IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13) son susceptibles a ella. Los estudios recientes indican que la IL-4 es una señal esencial en la estimulación primaria y maduración de las células Th2, mientras que IL-12 permite la maduración de las células Th1. Adicionalmente, IL.4 e IFN-y ejercen efectos reguladores opuestos sobre las células Th1 y Th2 respectivamente. Por otra parte, varios estudios han establecido claramente que la subpoblación de linfocitos TCD8+ también contribuye a la resolución de la enfermedad y la resistencia contra la reinfección en leishmaniosis cutánea. En los humanos, aunque la respuesta inmune dirigida contra el parásito es menos polarizada que en el ratón, se ha evidenciado una clara tendencia hacia la producción del fenotipo Th1 en las formas menos severas de la enfermedad. La identificación de subpoblaciones de células T humanas que se correlacionen con susceptibilidad o resistencia a la infección podría ayudar al desarrollo de ensayos in vitro para identificar antígenos de Leishmania que estimulen una respuesta inmune protectora y que puedan evaluarse como candidatos en el desarrollo de una vacuna capaz de controlar la infección.