Uso de PCR digital para definir terapéuticas específicas y seguimiento en enfermedades autoinflamatorias / Use of digital PCR to define specific therapeutics and follow-up in autoinflammatory diseases

Las enfermedades autoinflamatorias (AIDs) son un grupo heterogéneo de desórdenes monogénicos o poligénicos, con características de disregulación inmune innata y/o adaptativa, cuyo mecanismo central es la autoinflamación pero también pueden presentarse con autoinmunidad e inmunodeficiencia. En estos últimos años el desarrollo de las tecnologías de secuenciación masiva han provocado una explosión en el descubrimiento de nuevos genes responsables de AIDs monogénicas. Esto remarca la importancia de implementar este tipo de estudios para llegar a un diagnóstico definitivo sobre todo en este grupo de patologías genéticamente muy diversas donde los fenotipos clínicos se solapan. Sin embargo, dada la presencia de variantes de significación incierta (VUS), los resultados pueden no ser concluyentes planteándose la necesidad de desarrollar pruebas funcionales para determinar la patogenicidad de dichas variantes genéticas. En nuestro grupo de trabajo estamos aplicando la PCR digital en gotas (ddPCR), una técnica cuantitativa de 3era generación altamente sensible, especifica y reproducible que no necesita de curvas de calibración, para desarrollar pruebas funcionales que permitan no sólo reclasificar variantes VUS para lograr diagnósticos definitivos sino también estudiar los mecanismos responsables de las principales AIDs que permitan una estratificación de las terapéuticas especificas a aplicar y de esta manera poder contribuir al diagnóstico, tratamiento y seguimiento de nuestros pacientes en forma personalizada. (AU)

Autoinflammatory diseases (AIDs) are a heterogeneous group of monogenic or polygenic disorders, with characteristics of inborn and/or adaptive immune dysregulation, whose central mechanism is autoinflammation but may also present with autoimmunity and immunodeficiency. In recent years the development of massive sequencing technologies has led to an exponential increase in the discovery of new genes responsible for monogenic AIDs. This emphasizes the importance of the implementation of this type of studies to make a definitive diagnosis, especially in this group of genetically very diverse diseases with overlapping clinical phenotypes. However, given the presence of variants of uncertain significance (VUS), the results may not be conclusive, raising the need to develop functional tests to determine the pathogenicity of these genetic variants. In our working group we are applying droplet digital PCR (ddPCR), a highly sensitive, specific and reproducible third generation quantitative technique that does not require calibration curves, to develop functional tests that allow not only to reclassify VUS variants to achieve definitive diagnoses but also to study the mechanisms responsible for the main AIDs that allow for the stratification of specific treatments to be used and thereby contribute to the individualized diagnosis, treatment, and follow-up of our patients (AU)

Hidradenitis supurativa: reporte de un caso / Hidradenitis suppurativa: a case report

Resumen La hidradenitis supurativa (HS) es una enfermedad dolorosa y crónica, que afecta en especial la unidad folículo-pilosebácea de la piel ubicada en ingle, axilas, región perianal, perineo, genitales y submamaria,regiones anatómicas donde se encuentran glándulas sudoríparas apocrinas. El curso clínico de la HS es heterogéneo pues varía desde formas muy graves con abscesos fluctuantes profundos y drenajes eventuales; concicatricesresiduales graves, hasta otra forma de enfermedad comparativamente leve caracterizada por la aparición de algunos nódulos inflamatorios,pústulas ypápulas,de manera recidivante. Comunicamos el caso de un niño de 12 añosde edad, con diagnóstico de hidradenitis supurativa,quien fue tratado con Adalimumab. Realizamos la revisión del estado de arte de esta patología, describimos sus características clínicas, criterios diagnósticos, diagnósticos diferenciales y los posibles tratamientos. Nuestra presentación, tiene por objeto relatar nuestra experiencia en el seguimiento del caso del paciente, y las vicisitudes diagnósticas al respecto, que variaron desde acné inflamatorio grave hasta finalmente arribar al diagnóstico de certeza de hidradenitis supurativa, basándonos en criterios clínicos y ecográficos.Consideramos de interés haber podido emplear el "agente biológico" inhibidordel factor de necrosis tumoral (FNT) que hemos mencionado, con excelente respuesta.

Abstract Hidradenitis suppurativa (HS) is a painful and chronic disease that particularlyaffects the follicle-pilosebaceous unit of the skin located in the groins, armpits, perianal region, perineum, genitals, and submammary glands, which areanatomical regions whereapocrine sweat glands are found. The clinical course of HS is heterogeneous as it varies from very severe forms with deep fluctuating abscesses and eventual drainage; with severe residual scars, to another form ofacomparatively mild condition characterized by the presence of some recurrent inflammatory nodules, pustules and papules as well. We report the case of a 12-year-old boy, diagnosed with hidradenitis suppurativa, who was treated with Adalimumab. We reviewed the state of the art of this pathology, described its clinical characteristics, diagnostic criteria, differential diagnoses and carried out possible treatments. The purpose of our presentation is to report our experience in monitoring the patient's case, along with the diagnostic vicissitudes in this regard, which ranged from severe inflammatory acne to finally arriving at a certain diagnosis of hidradenitis suppurativa, based on clinical and ultrasound criteria. We consider of interest the possibility of having been able to use the "biological agent" inhibitor of the tumor necrosis factor (TNF) that we have mentioned, with an excellent response.

Signo de Spodick: ¿aliado o enemigo? / Spodick's sign: ally or enemy?

La pericarditis se refiere a la inflamación de las capas del pericardio y es la forma más común de enfermedad pericárdica. Puede estar asociada a derrame pericárdico y resultar en un taponamiento. La enfermedad puede ser una condición aislada o una manifestación cardíaca de un trastorno sistémico (por ejemplo, enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias). La pericarditis se categoriza como aguda, incesante, recurrente o crónica, pero se debe tener en cuenta que también se clasifica como de etiología infecciosa y no infecciosa, siendo la presentación idiopática la más común

Pericarditis refers to inflammation of the layers of the pericardium and is the most common form of pericardial disease. It may be associated with pericardial effusion and result in tamponade. The disease may be an isolated condition or a cardiac manifestation of a systemic disorder (e.g., autoimmune or autoinflammatory diseases). Pericarditis is categorized as acute, incessant, recurrent, or chronic, but it should be noted that it is also classified as being of infectious and noninfectious etiology, with the idiopathic presentation being the most common

Osteomielitis Crónica Multifocal Recurrente: presentación de caso / Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis: presentation of case

Los síndromes autoinflamatorios son un grupo de enfermedades caracterizadas por episodios espontáneos, recurrentes o persistentes de inflamación multisistémica. En ellos no se evidencia una etiología infecciosa, neoplásica o autoinmune. Están causadas por alteraciones de la inmunidad innata, lo que ocasiona una desregulación del sistema inflamatorio a nivel del inflamosoma. Estos síndromes se subdividen en dos grandes grupos los síndromes hereditarios de fiebre periódica y las enfermedades autoinflamatorias persistentes, dentro de este último se ubican las enfermedades inflamatorias óseas donde se incluye la osteomielitis multifocal crónica recurrente. Presentamos un caso de una niña de 9 años que ingresa en nuestro hospital por un síndrome febril prolongado y después de múltiples investigaciones se concluye como una osteomielitis multifocal crónica recurrente.

Autoinflammatory syndromes are a group of diseases characterized by spontaneous, recurrent or persistent episodes of multisystem inflammation. They do not show an infectious, neoplastic or autoimmune etiology. They are caused by alterations of the innate immunity, which causes a dysregulation of the inflammatory system at the level of the inflammasome. These syndromes are subdivided into two major groups, the hereditary syndromes of periodic fever and the persistent autoinflammatory diseases; within the latter are the inflammatory bone diseases which chronic recurrent multifocal osteomyelitis. We present a case of a 9-year-old girl who enters our hospital due to a prolonged febrile syndrome and after multiple investigations, it concludes as a Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis.

Psoriasis pustulosa generalizada / Generalized pustular psoriasis

Introducción: la psoriasis pustulosa generalizada (PPG) es una forma grave de psoriasis asociada a manifestaciones sistémicas. Es una enfermedad infrecuente y potencialmente letal. En las últimas décadas, se ha avanzado mucho en la comprensión de su fisiopatología, gracias a estudios inmunológicos y genéticos. Objetivo y método: El objetivo de esta revisión es actualizar los conceptos respecto a la fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de la PPG. Se realizó una revisión del tema mediante una búsqueda bibliográfica en Pubmed y LILACS en los últimos 10 años, y además se agregaron referencias relevantes que no se encontraran en los resultados. Resultados: La PPG podría comprenderse como una enfermedad del grupo de las enfermedades autoinflamatorias, cuya causa es una mutación en el gen IL36RN, que produciría una falla estructural o una secreción inadecuada del antagonista del receptor de IL36, lo que conduciría a un desbalance en la contra-regulación de las citoquinas pro-inflamatorias de la familia IL-1. Su gatillante más frecuente es la interrupción abrupta del uso de corticoides, aunque existen numerosos factores reportados. El tratamiento de primera línea es la hospitalización, manejo con terapia tópica y sistémica con retinoides o terapia biológica, para luego continuar con un esquema de mantención. Conclusión: Dado los avances en su investigación, la PPG podría considerarse una entidad etiológicamente distinta a la psoriasis común.

Introduction: generalized pustular psoriasis (GPP) is a severe form of psoriasis associated with systemic manifestations. It is a rare and potentially lethal disease. In recent decades, much progress has been made in understanding its pathophysiology, thanks to immunological and genetic studies. Objective and Methods: The aim of this review is to update the concepts regarding the pathophysiology, diagnosis and treatment of GPP. A review was performed by searching in PubMed and LILACS databases in the last 10 years, also relevant references that were not in the results were aggregated. Results: GPP could be understood as a disease of the group of autoinflammatory diseases, caused by a mutation in the gene IL36RN that produce structural failure or an inadequate secretion of IL36 receptor antagonist, leading to an imbalance in the counter-regulation of the pro-inflammatory cytokines from the IL-1 family. Its most common trigger is the abrupt discontinuation of corticosteroids, although there are numerous factors reported. The first line treatment is hospitalization, management with topical and systemic retinoid therapy or biological therapy, and continue with a scheme of maintenance afterwards. Conclusion: Due to the progress in its investigation, GPP could be regarded as an etiologically distinct entity to psoriasis vulgaris.

Hidradenitis supurativa / Hidradenitis suppurativa

Se comunican tres casos de hidradenitis supurativa, que respondieron con relativo éxito al adalimumab sub-cutáneo. Revisamos el tema y proponemos la hipótesis de su futura inclusión, en el amplio espectro de las enfermedades autoinflamatorias.

Three cases of hidradenitis suppurativa with a relative good response to the adalimumab sub cutaneous, are reported. A comprehensive review of the subject is made. The hypothesis of hidradenitis suppurativa as an autoinflammatory diseases, is proposed.

Descripción de un caso de fiebre mediterránea familiar / Family Mediterranean Fever - case description

RESUMEN: Arch Med Interna 2013 - 35(3):101-104 La fiebre mediterránea familiar es una enfermedad autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen MEFV, el cual codifica una proteína denominada pirina. Esta proteína interviene en la formación del inflamasoma que estimula la activación de la IL-1β a través de la activación de la caspasa-1. Esta proteína tendría un efecto inhibitorio sobre la activación de la IL-1 β, por lo que las mutaciones de pérdida de función de ésta causarían una regulación en más de la inflamación. Forma parte de los síndromes hereditarios de fiebre periódica, caracterizados por episodios inflamatorios recurrentes autolimitados que cursan con fiebre, poliserositis, sinovitis y manifestaciones cutáneas. Es más frecuente en determinados grupos étnicos como es el caso que se presenta en este trabajo, se considera de interés por la dificultad en su diagnóstico. Es opinión de los autores que esta enfermedad es subdiagnosticada en Uruguay.

ABSTRACT: Arch Med Interna 2013 - 35(3):101-104 Familial Mediterranean fever is an autosomal recessive disease caused by mutations in the gene MEFV, which encodes a protein called pirin. This protein is involved in the formation of stimulating inflamasome activation of IL-1β through activation of caspase-1. This protein would have an inhibitory effect on activation of IL-1β, so loss of function mutations cause an up-regulation of the inflammatory response. It is part of the hereditary periodic fever syndromes which characterized by recurrent episodes of fever, polyserositis, synovitis, and cutaneous manifestations. 
It is more common in certain ethnic groups such as this case, which is presented because of the difficulty in its diagnosis. It is the opinion of the authors that this disease is underdiagnosed in Uruguay.

Síndrome PFAPA / PFAPA syndrome

Introducción: PFAPA es una enfermedad pediátrica caracterizada por fiebre recurrente asociada a síntomas de cabeza y cuello. La etiopatogenia es desconocida. Se han usado diferentes tratamientos, incluyendo corticoides, cimetidina y tonsilectomía. Objetivos: describir la epidemiología, presentación clínica, hallazgos de laboratorio, diagnóstico diferencial y tratamiento. Métodos: se realizó una revisión sistemática de reportes de casos y ensayos clínicos de PFAPA en las bases de datos Lilacs, Medline, Scielo y Biblioteca Cochrane. Fueron utilizados como descriptores DeCS/MeSH las palabras clave:PFAPA syndrome, periodic fever in children. Resultados: se revisaron 23 publicaciones con 379 casos. La edad promedio al inicio fue de 3.2 años (0.05 a 37) y habían transcurrido 3.5 años (0.08 a 20) desde el diagnóstico. Las crisis febriles duraban 4.4 días (2 a 14), con periodicidad de 29.5 días (7 a 70). Conclusión: el síndrome PFAPA es una entidad de descripción relativamente reciente, necesitándose mayor información para un diagnóstico rápido y un abordaje terapéutico.

Autoinmunidad y autoinflamación / Autoimmunity and autoinflammation

Objetivo: exponer los aspectos que tienen en común o aquellos que diferencien las condiciones autoinmunes y autoinflamatorias, con énfasis en los mecanismos relacionados con la inmunidad innata. Métodos: se realiza una revisión sistemática de la literatura médica expuesta en la base de datos Medline (en lo que respecta a trabajos originales y revisiones de tema de los autores de dichos trabajos), de aspectos de la inmunidad innata y su relación con las enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias, utilizando términos "MESH" como "autoimmuny diseases, autoinflammatory diseases, periodic fever syndromes, Toll-like receptor, NOD-like receptor" y otros que fuesen necesarios para lograr el objetivo de la revisión. Se procede luego a la consecución de los artículos completos, a su lectura, complementación con artículos referenciados relevantes, y luego se procede al ordenamiento, clasificación y posterior redacción del texto. Resultados: se estudiaron 254 resúmenes, encontrando que 44 de ellos informaban los tópicos que ayudarán a desarrollar el objetivo de esta revisión. Fue necesario acudir a algunas ayudas extras en libros de inmunología, reumatología, biología molecular y biología celular, para complementar la actualización. Conclusión: apenas se inicia el conocimiento científico de los posibles enlaces directos de la respuesta inmune innata y adaptativa, en lo que respecta a las condiciones autoinmune y autoinflamatoria (Acta Med Colomb 2011; 36: 78-84).

Objetive: to show the common aspects and the differences of autoimmune and autoinflammatory conditions, with an emphasis on the mechanisms of innate immunity. Methods: a systematic review of the literature was performed, using the Medline database, in order to identify original research studies and reviews by the authors of these studies on the topic of innate immunity and its relations with autoimmune and autoinflammatory diseases. "MESH" terms such as autoimmune diseases, autoinflammatory diseases, periodic fever syndromes, Toll-like receptor, NOD-like receptor, and others were necessary to achieve the objective of the review. Sorting, reading, and writing were then carried out. Results: 254 abstracts were studied, 44 of which reported the topics related to the objective of this review. It was necessary to perform a complementary review of textbooks of immunology, rheumatology, molecular biology, and cell biology to achieve the objective of this review. Conclusion: scientific knowledge of the possible links between the innate and adaptive immune responses has just begun with regard to autoimmune and autoinflammatory conditions (Acta Med Colomb 2011; 36: 78-84).

Enfermedades Autoinflamatorias / Autoinflammatory Diseases

Presentamos un artículo de revisión sobre las enfermedades autoinflamatorias, narrando su origen histórico y describiendo la estructura proteica y molecular del Inflamosoma, la clasificación actual de los trastornos autoinflamatorios y una descripción de las características inmunogenéticas y clínicas más sobresalientes de cada enfermedad.

We present a review article on the autoinflammatory diseases, narrating its historical origin and describing the protein and molecular structure of the Inflammasome, the current classification of the autoinflammatory diseases and a description of the immunogenetics and clinical characteristics more important of every disease.