Clinical significance of frusemide stress test in predicting the severity of acute kidney injury / Significância clínica do teste de estresse com furosemida na predição da gravidade da lesão renal aguda

Abstract Introduction: The outcomes of Acute Kidney Injury (AKI) remain dismal even today, owing in part due to the lack of an ideal biomarker for detecting renal damage early enough. We conducted this pilot study to determine the clinical significance of Frusemide Stress Test (FST) to predict the severity of AKI. Methods: A total of 80 patients with AKI-KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) stage 1 or stage 2 underwent FST by administering a bolus dose of frusemide (1mg/kg for frusemide naïve and 1.5mg/kg for prior frusemide exposure in the past week), and urine output was then measured for the next two hours with volume replacement as desirable. The progression to AKI-KDIGO stage 3 within 14 days of FST was studied as the primary outcome. The composite end point of achieving AKI-KDIGO stage 3 or death within 14 days of FST was studied as the secondary outcome. Results: Out of 80 patients, 28(35%) patients met the primary outcome, and 34(42.5%) patients met the secondary composite outcome. Except for baseline Chronic Kidney Disease (CKD) status (p=0.018), other demographic characteristics were comparable between progressors and non-progressors group. Using receiver operating characteristics (ROC) curve analysis, a cumulative 2-hour post-FST urine output of ≤300 mL predicted progression to stage 3 AKI with 82.14% sensitivity, 82.69% specificity, and AUC of 0.89±0.03 (p<0.0001). Conclusion: The FST showed promising results as a novel tubular biomarker to identify progression to severe AKI with good predictive ability.

Resumo Introdução: Os desfechos da Lesão Renal Aguda (LRA) permanecem desanimadores ainda hoje, em parte pela falta de um biomarcador ideal para detectar danos renais com a devida antecedência. Realizamos este estudo piloto para determinar a importância clínica do Teste de Estresse com Furosemida (TEF) em prever a gravidade da LRA. Métodos: Um total de 80 pacientes com LRA-KDIGO estágio 1 ou 2 foram submetidos ao TEF pela administração de uma dose em bolus de furosemida (1mg/kg para pacientes virgens de furosemida e 1,5mg/kg para exposição prévia à furosemida na semana anterior). O débito urinário foi então medido durante as duas horas seguintes com reposição de volume conforme desejável. A progressão para LRA-KDIGO estágio 3 dentro de 14 dias de TEF foi estudada como principal desfecho. O desfecho composto de atingir a LRA-KDIGO estágio 3 ou óbito em 14 dias após TEF foi estudado como desfecho secundário. Resultados: Dos 80 pacientes, 28 (35%) atingiram desfecho primário, e 34 (42,5%) pacientes atingiram o desfecho composto secundário. Exceto pelo estado basal da Doença Renal Crônica (DRC) (p=0,018), outras características demográficas foram comparáveis entre o grupo progressores e não progressores. Usando a análise da Curva Característica de Operação do Receptor (ROC), um débito urinário cumulativo de 2 horas pós-TEF de ≤300 mL previu a progressão para estágio 3 da LRA com 82,14% de sensibilidade, 82,69% de especificidade, e AUC de 0,89±0,03 (p<0,0001). Conclusão: O TEF mostrou resultados promissores como novo biomarcador tubular para identificar progressão para LRA grave com boa capacidade preditiva.

Perfusión de furosemida subcutánea como tratamiento paliativo en insuficiencia cardiaca refractaria / Subcutaneous furosemide infusion as palliative treatment in refractory end-stage heart failure

Resumen En la insuficiencia cardiaca terminal los síntomas predominantes habitualmente están relacionados con la congestión; sin embargo, la resistencia a diuréticos vía oral es frecuente y necesita tratamiento parenteral para paliar los síntomas. La administración intravenosa de furosemida requiere hospitalización o asistencia hospitalaria, lo que supone un deterioro significativo de la calidad de vida de pacientes en fases avanzadas de la enfermedad. La administración subcutánea continua de furosemida mediante infusor elastomérico es una técnica eficaz con baja tasa de complicaciones graves que permite la administración de diurético parenteral en el ámbito domiciliario, y evita la necesidad de hospitalizar. A pesar de que esta modalidad de tratamiento no está aceptada en ficha técnica y requiere más estudios que precisen su indicación, puede suponer un recurso adecuado para pacientes seleccionados. Se presenta el caso de una paciente con insuficiencia cardiaca avanzada, síntomas congestivos y ausencia de respuesta a tratamiento deplectivo vía oral, tratada con perfusión continua subcutánea domiciliaria de furosemida mediante infusor elastomérico de forma prolongada.

Abstract In end-stage heart failure the predominant symptoms are usually associated with congestion. However, the resistance to oral diuretics is common and requires parenteral treatment to alleviate the symptoms. The intravenous administration of furosemide requires hospital admission or hospital care. This leads to a significant decrease in the quality of life of patients in advance stages of the disease. The continuous subcutaneous infusion of furosemide using an elastomeric pump is an effective technique, with a low rate of serious complications that allows a parenteral diuretic to be administered in the home environment and thus avoiding the need for hospital admission. Despite this mode of treatment not being indicated in the drug data sheet, and requires more studies that specify its indication, it may be a suitable recourse for selected patients. It is presented a case of a patient with advanced heart failure, congestive symptoms, and a lack of response to oral diuretics treatment, and then treated with a continuous and prolonged subcutaneous infusion of furosemide at home using an elastomeric infusion pump.

Uso inapropiado de diuréticos: Algunas características no tan conocidas / Diuretic misuse: Some not so well known characteristics

Entre las situaciones asociadas al uso inapropiado de diuréticos se encuentran los intentos por descencer rápidamente de peso, comunes en los desordenes de la alimentación, y los intentos por enmascarar el consumo de otras sustancias, en el caso de las competencias deportivas. El uso sin indicación ni supervisión médica de estos fármacos genera un desbalance electrolítico, que puede manifestarse con hiponatremia, hipocalemia, hipocalcemia e hipomagnesemia, hipercalemia, entre otras alteraciones. El objetivo de este trabajo fue investigar las caracteríscas del uso inapropiado de diuréticos a partir de la casuística del CENATOXA. Se realizó un estudio descriptivo restrospectivo sobre los análisis ingresados al CENATOXA con solicitud de investigación cualitativa de diuréticos en orina, entre los años 2002 y 2016. En dicho período ingresaron al CENATOXA 138 casos, de los cuales el 56 % resultó positivo para algún diurético. Del total de casos con resultado positivo, el 93,5 % fueron mujeres entre 25 y 55 años de edad y predominó la etiología intencional. Los diuréticos mayoritariamente encontrados fueron hidroclorotiazida y furosemida. El perfil de diuréticos hasta el año 2008 (hidroclorotiazida = 68% de los casos positivos) se diferenció del hallado entre 2009 y 2016 (furosemida + hidroclorotiazida = 60% de los casos positivos). Se observó recurrencia en el uso inapropiado en el 8% de los casos. El uso simultáneo de más de un diurético y la recurrencia son factores que pueden contribuir a la aparición de toxicidad. Estos resultados sugieren que el uso inapropiado de diuréticos es una situación que debería ser ob­servada más atentamente para establecer mejor su alcance y sus riesgos.

Among the situations associated with diuretics misuse are the attempts to lose weight fast, frequently observed in eating disorders, and the attempts to mask the consumption of other substances, in the case of sports competitions. The use of these drugs with no medical indication or supervision generates an electrolyte imbalance, leading to hyponatremia, hypokalemia, hypocalcemia and hypomagnesemia, hyperkalemia, among other alterations. The objective of this work was to investigate the characteristics of diuretics misuse from the CENATOXA database, where the qualitative investigation of diuretics in urine is per­formed. A descriptive retrospective study was conducted on the cases admitted to the CENATOXA with a request for qualitative diuretic investigation, between 2002 and 2016. During this period, 138 urine samples were received at the CENATOXA and 56% were positive for at least one diuretic. Of all cases with positive results, 93.5% were women between 25 and 55 years of age, and intentional etiology predominated. The most detected diuretics were hydrochlorothiazide and furosemide. The diuretic misuse pattern detected up to 2008 (hydrochlorothiazide = 68% of positive cases) differed from that detected between 2009 and 2016 (furosemide + hydrochlorothiazide = 60% of positive cases). Recurrence in misuse was observed in 8% of the cases. The simul­taneous misuse of more than one diuretic and the recurrence are factors that can contribute to the onset of toxicity. These results suggest that diuretic misuse is a situation that should be observed more closely to better assess its consequences and its risks.

Furosemida en el control de la hipertensión arterial posparto en preeclámpticas severas / Furosemide in the control of postpartum hypertension in severe preeclamptic women

RESUMEN OBJETIVO: Establecer la utilidad de la furosemida en el control de la hipertensión arterial posparto en preeclámpticas severa. MÉTODOS: Se realizó un estudio de casos y controles en el Hospital Central "Dr. Urquinaona", Maracaibo, Venezuela. Se incluyeron pacientes con preeclampsia severa, las cuales durante el posparto fueron asignadas al azar para ser tratadas con furosemida, alfametildopa y cloruro de potasio oral (grupo A) o alfa-metildopa oral (grupo B) por 48 horas. Los parámetros evaluados fueron: variaciones en los valores de presión arterial y frecuencia cardiaca, persistencia de hipertensión, parámetros de laboratorio y efectos adversos. RESULTADOS: Para el análisis final estaban disponibles los datos de 198 pacientes en el grupo A y 197 pacientes en el grupo B en cada uno de los grupos. Luego de 48 horas de tratamiento se observaron disminuciones estadísticamente significativas en los valores de presión arterial sistólica y diastólica entre las pacientes tratadas con furosemida y las pacientes del grupo control (p < 0,0001). Se observó persistencia de la hipertensión en 52 pacientes (26,3 %) del grupo A y en 134 pacientes (68,0 %) del grupo B (p < 0,0001). No se encontraron diferencias entre los grupos en la frecuencia cardiaca, valores de laboratorio y efectos adversos (p = ns). CONCLUSIÓN: La furosemida produce disminuciones significativas en los valores promedios de presión arterial sistólica y diastólica, al igual que en la frecuencia de persistencia de hipertensión postparto en preeclámpticas severas.

ABSTRACT OBJECTIVE: To establish the utility of furosemide in the control of postpartum blood pressure in severe preeclamptic patients. METHODS: A case-control study was conducted at the Central Hospital "Dr. Urquinaona", Maracaibo, Venezuela. Patients diagnosed with severe preeclampsia were included, who during the postpartum period were randomized to be treated with furosemide, alpha-methyldopa and oral potassium chloride (group A) or oral alpha-methyldopa (group B) for 48 hours. The parameters evaluated were: variations in blood pressure and heart rate values, the persistence of hypertension, laboratory parameters and adverse effects related to treatment. RESULTS: Data of 198 patients in group A and 197 patients in group B in each of the groups were available for the final analysis. After 48 hours of treatment, statistical significant decreases were observed in the values of systolic and diastolic blood pressure between patients treated with furosemide and patients in the control group (p <0.0001). Persistence of hypertension was observed in 52 patients (26.3 %) of group A and in 134 patients (68.0 %) of group B (p < 0.0001). No differences were found between the groups in heart rate, laboratory values and adverse effects (p = ns). CONCLUSION: Furosemide produces significant decreases in the mean values of systolic and diastolic blood pressure, as well as in the frequency of persistence of postpartum hypertension in severe preeclamptic patients.

Furosemide-induced pseudoporphyria in a patient with chronic kidney disease: case report / Pseudoporfiria induzida por furosemida em paciente com doença renal crônica: relato de caso

ABSTRACT Introduction: Pseudoporphyria is a rare photodermatosis with characteristics similar to those of porphyria cutanea tarda, without, however, presenting abnormalities in porphyrin metabolism. Its etiology is related to chronic kidney disease, ultraviolet radiation and certain medications. The aim of the present study is to describe a case of furosemide-related pseudoporphyria in a patient with chronic kidney disease. Case description: A 76-year-old male patient with stage 4 chronic kidney disease and in continuous use of furosemide presented ulcerated lesions with peripheral erythema and central hematic crust in the legs. On a skin infection suspicion, treatment with quinolone and neomycin sulfate was initiated, without improvement. A biopsy of the lesion was performed, with histopathological examination demonstrating findings compatible with porphyria, although the patient did not present high porphyrin levels. The diagnosis of furosemide-induced pseudoporphyria was then established, with medication suspension, and there was a significant improvement of the lesions. Discussion: There are few cases of pseudoporphyria described, but it is believed that this condition is underdiagnosed, especially in patients with chronic kidney disease. Both clinical and histopathological findings closely resemble porphyria, differentiating it from normal levels of porphyrin in plasma, urine, or feces. Conclusions: Although the lesions are mostly benign, they may increase the morbidity and mortality of these patients, so a proper diagnosis and early treatment are extremely important.

RESUMO Introdução: A pseudoporfiria é uma fotodermatose rara com características semelhantes às da porfiria cutânea tardia, sem, no entanto, apresentar anormalidades no metabolismo da porfirina. Sua etiologia está relacionada a doença renal crônica, radiação ultravioleta e determinados medicamentos. O objetivo do presente trabalho é descrever um caso de pseudoporfiria relacionada a furosemida em paciente portador de doença renal crônica. Descrição do caso: Paciente masculino, 76 anos, com doença renal crônica estágio 4 e em uso contínuo de furosemida, apresentou lesões ulceradas com eritema periférico e crosta hemática central nas pernas. Por suspeita de infecção de pele, foi iniciado tratamento com quinolona e sulfato de neomicina, sem melhora. Foi realizada então biópsia da lesão, com exame histopatológico demonstrando achados compatíveis com porfiria, sem, no entanto, o paciente apresentar níveis elevados de porfirinas. Foi então estabelecido o diagnóstico de pseudoporfiria induzida por furosemida, com suspensão de medicação , e houve melhora significativa das lesões. Discussão: Há poucos casos de pseudoporfiria descritos, mas acredita-se que essa condição seja subdiagnosticada, principalmente em pacientes com doença renal crônica. Tanto achados clínicos quanto histopatológicos se assemelham muito à porfiria, diferenciando desta por níveis normais de porfirina no plasma, na urina ou nas fezes. Conclusões: Embora as lesões sejam majoritariamente benignas, podem aumentar a morbimortalidade desses pacientes, por isso um diagnóstico adequado e tratamento precoce são de extrema importância.

Prueba de estrés con furosemida para predecir el éxito o fracaso del retiro de la terapia de reemplazo renal lenta continua en lesión renal aguda / Furosemide stress test to predict success or failure to remove continuos slow renal replacement therapy in acute renal injury / Prova de estresse com furosemida para prever o êxito ou fracasso da remoção da terapia contínua de substituição renal na lesão renal aguda

Resumen: Introducción: La lesión renal aguda (LRA) es una falla orgánica frecuente en el paciente en estado de choque. La terapia de reemplazo renal lenta continua (TRRLC) es un soporte extracorpóreo que modifica el pronóstico del paciente; los criterios para su inicio así como para su retiro no están del todo generalizados. La prueba de estrés con furosemida podría ser un marcador de pronóstico en los pacientes en quienes se retira el soporte renal. Material y métodos: Estudio prospectivo, observacional, analítico y transversal. Se incluyeron pacientes con LRA que ameritaron TRRLC. Se administró 1 mg/kg de furosemida a los pacientes en quienes se decidió el retiro de la misma. Se cuantificó uresis a las dos, seis y 24 horas y se midieron variables bioquímicas de función renal. La prueba se consideró exitosa en pacientes que no ameritaron nuevamente TRRLC durante los siguientes siete días. Resultados: De 31 pacientes conectados a TRRLC dentro de la unidad de cuidados intensivos (UCI), siete fueron eliminados por fallecer dentro de su primer día de estancia en UCI. Se incluyó un total de 24 pacientes para el estudio. El retiro de la TRRLC fue exitoso en 45.8%. Para predecir el éxito del retiro de la TRRLC y la recuperación de la función renal, la uresis de 200 mL posterior a la prueba de furosemida debe tener una sensibilidad de 64% y especificidad de 100% con un área bajo la curva de 0.944. Conclusión: La presencia de uresis de 200 mL después de dos horas de la administración de furosemida es útil como predictor del éxito del retiro de la TRRLC y recuperación de la función renal.

Abstract: Introduction: Acute kidney injury (AKI) is a frequent organ failure in the patient in shock; continuous slow renal replacement therapy (CSRRT) is an extracorporeal support that modifies the patient's prognosis; the criteria for its initiation as well as for retirement are not completely generalized. The furosemide stress test may be a prognostic marker in patients in whom renal support is withdrawn. Material and methods: Prospective, observational, analytical and cross-sectional study. Patients with AKI requiring CSRRT were included; 1 mg/kg of furosemide was given to the patients in whom it was decided to withdraw, uresis was quantified at 2, 6 and 24 hours and biochemical variables of renal function were measured. Patients who did not merit CSRRT again during the next seven days were considered successful to the test. Results: Thirty-one patients connected to TRRLC within the Intensive care unit (ICU), seven were removed for dying within their first day of ICU stay, including a total of twenty four for their study. 45.8% were successful at withdrawal from CSRRT. The 200 mL uresis after the furosemide test has a sensitivity of 64%, a specificity of 100% to predict success on withdrawal and recovery of renal function, with an area under the curve of 0.944. Conclusion: The presence of 200 mL uresis at 2 hours after administration of furosemide is useful as a predictor of successful withdrawal of TRRLC and recovery of renal function.

Resumo: Introdução: A lesão renal aguda (LRA) é uma falha orgânica comum no paciente em choque; a terapia contínua de substituição renal (TCSR) é um suporte extracorpóreo que altera o prognóstico do paciente; os critérios para a sua iniciação, bem como para a sua retirada, não estão totalmente generalizados. O teste de estresse com furosemida poderia ser um marcador prognóstico nos pacientes em que o suporte renal é removido. Material e métodos: Estudo prospectivo, observacional, analítico e transversal. Foram incluídos pacientes com LRA que necessitaram TCSR; foram administrados 1 mg/kg de furosemida aos pacientes em que a retirada foi decidida, a uresis foi quantificado às 2, 6 e 24 horas e foram medidas as variáveis bioquímicas da função renal. Foram considerados bem-sucedidos os testes em que os pacientes que não necessitaram novamente TCSR nos próximos 7 dias. Resultados: 31 pacientes conectados ao TCSR na Unidade de Terapia Intensiva (UTI), sete foram eliminados por falecer no primeiro dia de estadia na UTI, incluindo um total de 24 pacientes para o estudo. 45.8% tiveram êxito na retirada do TCSR. A uresis de 200 ml após o teste de furosemida teve uma sensibilidade de 64%, especificidade de 100% para prever o sucesso na retirada e recuperação da função renal, com uma área sob a curva de 0.944. Conclusão: A presença da uresis de 200 ml às 2 horas após a administração de furosemida é útil como preditor de remoção bem-sucedida de TCSR e recuperação da função renal.

Actividad antiurolítica del extracto etanólico de propóleo ayacuchano en ratas / Antiurolithic Activity of the Ethanolic Extract of Ayacuchano Propolis in Rats

RESUMEN Objetivos Determinar la actividad antiurolítica del extracto etanólico de propóleo ayacuchano en un modelo preventivo de urolitiasis inducido en ratas. Materiales y métodos Se estudiaron 45 ratas albinas macho Sprague-Dawley. El efecto antiurolítico se analizó en cinco grupos de seis animales: blanco, control (1 mL de etilenglicol al 5% y 1 mL cloruro de amonio al 5%) y tres grupos tratados con el extracto etanólico de propóleo a dosis diaria de 250, 350 y 500 mg/Kg. Las sustancias fueron administradas mediante canulación orogástrica durante 16 días. El efecto diurético se evaluó en 15 ratas distribuidas en cinco grupos: blanco, control (furosemida 20 mg/Kg) y tres grupos tratados con extracto etanólico de propóleo a dosis de 250, 350 y 500 mg/Kg. Se midió el pH urinario, densidad urinaria y sedimentación del oxalato de calcio; la presencia de cálculos renales se evaluó mediante cortes histopatológicos por tinción con hematoxilina-eosina bajo luz polarizada. Resultados El extracto etanólico de propóleo ayacuchano produjo cambios significativos en los valores de ácido úrico, lactato deshidrogenasa sérico, pH, densidad urinaria al comparar los tres grupos dosis; en el análisis histológico observado a luz polarizada se observó menor presencia de cristales de oxalato de calcio en células tubulares del riñón en el grupo tratado a dosis de 250 mg/Kg; el efecto diurético en el grupo tratado con dosis de 250 mg/kg fue mayor en comparación con la furosemida. Conclusiones El extracto etanólico de propóleo ayacuchano presenta actividad antiurolítica en el modelo preventivo de urolitiasis en ratas albinas.

ABSTRACT Objectives To determine the antiurolytic activity of the ethanolic extract of Ayacuchan propolis in a preventive model of urolithiasis in rats. Materials and methods A total of 45 male Sprague-Dawley albino rats were studied. The antiurolithic effect was analyzed in five groups of six animals each: blank, control (treated with 1 mL of 5% ethylene glycol and 1 mL of 5% ammonium chloride), and three experimental groups (treated with the ethanol extract of propolis at a daily dose of 250, 350, and 500 mg/kg, respectively). The drugs were administered by orogastric cannulation for 16 days. The diuretic effect was evaluated in 15 rats distributed in five groups: blank, control (treated with furosemide at 20 mg/kg), and three experimental groups (treated with the ethanol extract of propolis at daily doses of 250, 350, and 500 mg/kg, respectively). Urinary pH, urinary density, and sedimentation of calcium oxalate were measured. The presence of kidney stones was evaluated by examination of hematoxylin-eosin-stained histopathological sections under polarized light. Results The ethanolic extract of Ayacuchan propolis caused significant changes in the levels of uric acid, serum lactate dehydrogenase, pH, and urinary density in the three dose groups. The results of histological analysis indicated a lower presence of calcium oxalate crystals in kidney tubular cells in the group treated with 250 mg/kg. The diuretic effect in the group treated with 250 mg/kg was higher than that in the control group. Conclusions The ethanolic extract of Ayacuchan propolis demonstrated antiurolytic activity in a preventive rat model of urolithiasis.

Efecto de la fuerza de compresión sobre los atributos críticos de calidad en tabletas de liberación inmediata de furosemida / Effect of compression force on critical quality attributes of immediate release tablets of furosemide

RESUMEN La furosemida es un fármaco poco soluble en agua (0,01825 mg/mL). Debido a su baja solubilidad y baja permeabilidad, se ubica en la clase IV del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS, por sus siglas en inglés). Se absorbe rápida pero incompletamente en el tracto gastrointestinal (GI). Actualmente, este fármaco se comercializa en tabletas, las que para su obtención deben ser sometidas a un proceso de compresión. La fuerza aplicada en dicha compresión puede influenciar algunas de las características de calidad del producto; por ello, la presente investigación estudia el efecto de la fuerza de compresión sobre los atributos críticos de calidad en el proceso de fabricación (dureza, friabilidad y desintegración) y en el producto terminado (uniformidad de dosificación y disolución) de comprimidos de furosemida. El efecto sobre la disolución se determinó por los factores de diferencia (f 1) y de similitud (f 2) de los perfiles de disolución y los parámetros de eficiencia de la disolución (ED) y tiempo medio de disolución (TMD), los cuales se calcularon con el software académico kinetDS®. Los resultados obtenidos permitieron definir el rango de la fuerza de compresión para el cual se obtuvo una ED superior al 85% y un TMD inferior a 7,5 min.

SUMMARY Furosemide is poorly water soluble drug (0.01825 mg/mL). Due to its low solubility and low permeability, it is labeled in class IV of the Biopharmaceutical Classification System (BCS). It is rapidly but incompletely absorbed from the gastrointestinal (GI) tract. Currently, this drug is marketed as tablets, which should be subjected to a compression process. The force applied in this compression can influence some of the quality characteristics of the product. Therefore, this investigation was carried out to determine the effect of compression force on the critical quality attributes of the product in process (hardness, friability and disintegration) and of the finished product (uniformity of dosage and dissolution). The effect on the dissolution was determined by the difference factor (f 1) and similarity factor f 2 ) of the dissolution profiles, the dissolution efficiency (ED) and mean dissolution time (TMD) parameters, which were calculated by kinetDS® academic software. The results obtained allowed to define the range of compression force for which the ED was higher than 85% and the TMD lower than 7.5 min.

Vasculitis leucocitoclástica cutánea por posible hipersensibilidad a medicamento de uso crónico en el marco de una infección por virus de la hepatitis C / Leukocytoclastic cutaneous vasculitis due to possible hypersensitivity to cronic drug use in connection with an infection of hepatitis C virus

INTRODUCCIÓN: La Vasculitis leucocitoclástica cutánea (VLC) es una inflamación vascular, habitualmente de vénulas post-capilares. Posee baja incidencia. El signo más frecuente es púrpura palpable (PP). Puede ser primario, o secundario a infecciones, enfermedades sistémicas o fármacos. LaVLC por fármacos es un trastorno poco definido y difícilmente demostrable, la evidencia actual sugiere como criterio principal: asociación temporal fármaco-lesión. PRESENTACIÓN DE CASO CLÍNICO: Mujer, 60 años, antecedentes de Hipertensión Arterial (HTA) en tratamiento, alérgica a Enalapril,Metamizol, y Atenolol, ex-consumidora de anfetaminas, acudió a Urgencias Hospital Las Higueras (HLH), por cuadro de una semana de evolución de lesiones purpúricas, solevantadas, no pruriginosas, ubicadas desde tercio inferior del muslo al pie en extremidades inferiores (EEII), dolorosas EVA 9/10, atenuado con el frío. Lesiones evolucionaron a necrosis durante estadía intrahospitalaria. EcoDoppler descartó trombosis venosa profunda. Función hepática normal. Serología destacó Virus Hepatitis C (VHC) positivo confirmado por Instituto de Salud pública (ISP). Biopsia confirma VLC. Nuevo antecedente reveló inicio reciente de tratamiento con Furosemida; paciente suspendió medicamento. Egresó tras 29 días hospitalizada con dolor leve y lesiones de EEII en regresión. DISCUSIÓN:VLC es una entidad clínico-patológica de difícil abordaje, muchos casos resultan de etiología desconocida aun después de una detallada historia clínica. Es discutible si este caso de VLC se desencadenó por VHC o Furosemida, muchos casos son provocados por hipersensibilidad a medicamentos sumado a infección subyacente. Si bien la Furosemida, medicamento de alta prescripción en patologías GES, ha demostrado ser seguro, es necesaria la administración cuidadosa en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad

INTRODUCTION: Leukocytoclastic cutaneous vasculitis (LCV) is a vascular inflamation, usually of post-capillary veins. It has low incidence. The most common sign is palpable purpura. It can be primary or secondary to infections, systemic diseases or drugs. Drug-induced LCV is poorly defined and a difficult to prove disorder. Current evidence suggests as the main criteria: drug-injury temporal association. CASE-REPORT: Female, 60 years old, history of arterial hypertension (AHT) in treatment; allergic to Enalapril, (Metamizol) Dipyrone, and Atenolol; former consumer of amphetamines. Attended to Hospital Las Higueras (HLH) Emergency on 04.18.2014, due to nonpruritic up thrust purpuric lesions, painful EVA 9/10 and attenuated with cold, located from the lower third of the thigh to the foot in lower limbs, one week of evolution. Lesions evolved to necrosis during hospital stay. Doppler ultrasound ruled out deep vein thrombosis. Normal liver function. Serology shows positive HCV confirmed later by IPH. Dermatological biopsy confirms LCV. New data reveals recent onset of treatment with Furosemida; patient stopped taking medication. Patient was discharged after 29 days in hospital with mild pain and lesions in lower limbs in regression. DISCUSION: LCV is a clinicopathological entity of difficult approach. A large number of cases are of unknown etiology entity even after a detailed medical history. It is debatable whether this event was triggered by HCV or Furosemide, because many cases are caused by drug hypersensitivity coupled with an underlying infection. Though furosemide, high prescription drug in GES pathologies, has been proven safe, careful administration in patients with known hypersensitivity is necessary

Lesão renal aguda em pacientes em uso de inibidor da enzima conversora de angiotensina para tratar insuficiência cardíaca descompensada / Acute kidney injury in patients using angiotensin-converting enzyme inhibitors to treat decompensated heart failure

JUSTIFICATIVA E OBJETIVO: Esse estudo procurou descrevera incidência de lesão renal aguda (LRA) em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) descompensada pós uso de inibidor de enzima conversora de angiotensina (IECA) e o perfil clínico-epidemiológico desses pacientes. MÉTODOS: Trata-se de um estudo de coorte prospectiva. Foram incluídos no estudo pacientes com insuficiência cardíaca classe IV segundo critérios doNew York Heart Association (NYHA) descompensada admitidos nas enfermarias de Clínica Médica do Hospital Santo Antônio no período de 01/03/2011 a 30/10/2012. Foram excluídos pacientescom doença renal crônica estágios III, IV, V e com dados incompletos. A lesão renal aguda foi definida de acordo como critério RIFLE (Risk/Injury/Failure/Loss/End-stage). Os dados foram analisados através do programa estatístico SPSS 14.0.Esse projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital Santo Antônio. RESULTADOS: Dos 100 pacientes estudados, a maioria era do sexo masculino, de etnia afrodescendentee apresentavam como etiologia da insuficiência cardíaca amiocardiopatia chagásica crônica. O sexo feminino, a presença de hipertensão arterial prévia, maiores valores médios basais depressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD)e maiores valores médios de idade foram associados à ocorrência de lesão renal aguda, bem como valores médios mais elevados de creatinina sérica basal. Doses médias maiores de inibidores de enzima conversora de angiotensina e de furosemida venosadurante a primeira semana de tratamento foram associadas à ocorrência lesão renal aguda. A área sob a curva ROC (Receiver Operating Characteristic) Curve (AuROC) para uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina foi de 0,70 com p=0,001...

BACKGROUND AND OBJECTIVE: This study sought to describe the incidence of acute kidney injury (AKI) in patients with decompensated heart failure after angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and the clinical - epidemiological profile of these patients. METHODS: This is a prospective cohort study. Patients with New York Heart Association (NYHA) class IV were included in the study. They were admitted in thewards of Internal Medicine, Hospital Santo Antonio in theperiod from 01/03/2011 to 30/10/2012. Patients with chronic kidney disease stages III, IV, V, and without complete data were excluded. Acute kidney injury was defined according to the RIFLE (Risk/Injury/Failure/Loss/End-stage) criteria. Data were analyzed using SPSS 14.0 statistical program. This project was approved by the Ethics and Research Comitee of Hospital St. Anthony. RESULTS: Of the 100 patients, the majority were male, of african descente and and had Chagas´ cardiomyopathy as a cause of heart failure. Females, the presence of previous hypertension and higher baseline mean of diastolic or sistolic pressure and higher mean values of age were associated with the occurrence of acute kidney injury, as well as higher values of baseline serum creatinine. Higher doses of angiotensin converting enzyme inhibitors and furosemide were associated with the occurrence of renal injury. The area under the Receiver Operating Characteristic (ROC) Curve (AUROC) for angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) was 0.70 with p-0.001. CONCLUSION: High doses of angiotensin converting enzyme inhibitors and intravenous furosemide are associated with acute kidney injury especially in the first week of introduction of angiotensin converting enzyme inhibitors...

Nanocristais de furosemida: preparação, caracterização físico-química e avaliação in silico de absorção oral e pulmonar / Furosemide nanocrystals: preparation, physical-chemical characterization and in silico evaluation of oral and lung absorption

Segundo a Organização Mundial de Saúde, a hipertensão arterial é responsável por uma crise global de saúde pública, sendo as doenças cardiovasculares implicadas em aproximadamente 17 milhões de mortes/ano, das quais, 9,4 milhões ocasionadas por complicações provocadas pela hipertensão, como edema pulmonar. Quanto ao arsenal terapêutico disponível, a furosemida, potente diurético de alça, é amplamente utilizada em situações de controle e emergência relacionadas à hipertensão e ao edema pulmonar cardiogênico. Apesar do elevado índice de sua prescrição, esse fármaco pertence à classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), apresentando absorções intestinais erráticas e variáveis. Tais características representam desafio para o desenvolvimento de formas farmacêuticas orais. Assim, adoção de tecnologias inovadoras associadas à via de administração pulmonar pode permitir abordagem terapêutica alternativa, com elevado potencial de aplicação. Entre as tecnologias inovadoras, a obtenção de nanocristais de fármacos classes II e IV tem sido promissora. Nanocristais podem exibir desempenho in vivo superior quando comparados aos seus homólogos, na forma micronizada. Portanto, estratégias que permitam o desenvolvimento de medicamentos contendo furosemida, com maior eficácia e segurança, são de fundamental importância. Nesse sentido, a aplicação de tecnologia in silico, com propriedade preditiva, contribui para a racionalização de ensaios na pesquisa e no desenvolvimento de novas formas farmacêuticas. Objetivou-se, desse modo, a preparação e a caracterização físico-química de nanocristais de furosemida e sua avaliação in silico na absorção oral e pulmonar empregando ferramenta computacional. Os nanocristais foram obtidos por moagem à alta energia, utilizando movimentos simultâneos de revolução/rotação. A determinação da distribuição do tamanho e a morfologia foram realizadas por difração de raios laser e microscopia eletrônica de varredura, respectivamente. As possíveis interações e/ou alterações do estado cristalino do fármaco foram investigadas por calorimetria exploratória diferencial, termogravimetria diferencial, difração de raio X e espectroscopia Raman de baixo deslocamento. Quanto à solubilidade do nanocristal, foram realizados ensaios para a determinação do aumento na solubilidade de equilíbrio e da velocidade dissolução, utilizando os métodos shake flask e velocidade de dissolução intrínseca (VDI), respectivamente. A moagem à alta energia permitiu a obtenção de nanocristais com tamanho médio trinta vezes menor (231nm) do que o tamanho inicial, na escala micrométrica (7,1 µm). Os nanocristais apresentaram estabilidade térmica. Não foram observadas interações entre os excipientes e os nanocristais, que, entretanto, exibiram estrutura cristalina menos definida, o que indica parcial amorfização do nanocristal. A solubilidade de saturação dos nanocristais aumentou aproximadamente três vezes; como consequência, houve aumento na VDI em 2,2 vezes, 1,8 vezes e 3,8 vezes, quando comparado à VDI da furosemida micronizada em meio SGF, tampão 4,5 e SIF, respectivamente. Quanto às avaliações in silico dos nanocristais, sua absorção oral revelou moderada alteração no perfil farmacocinético. Quando foi utilizada a via de administração pulmonar, os nanocristais apresentaram maior desempenho quando comparada a via de administração oral; destacando-se o aumento na Fa% e na Cmáx e a acentuada diminuição no Tmáx. Em conclusão, a plataforma tecnológica obtida tem potencial aplicação no desenvolvimento de formas farmacêuticas inovadoras para administração pulmonar de furosemida

According to the World Health Organization, hypertension is responsible for global public health crisis, being the cardiovascular diseases involved in approximately 17 million deaths a year, of these, 9.4 million occasioned by hypertension complications such as pulmonary edema. Regarding therapeutic arsenal available, Furosemide is a potent loop diuretic widely used in control and emergency situations related to hypertension and cardiogenic pulmonary edema. Despite the high level of prescribing, this drug belongs a class IV drug, according to Biopharmaceutics Classification System (BCS), exposing erratic and variable intestinal absorption. These characteristics represent a challenge for the development of oral dosage forms. Thus, adoption of innovative technologies associated with pulmonary route of administration may allow an alternative therapeutic approach, with high potential for application. Among the new technologies, those for obtaining nanocrystals of classes II and IV drugs have been a promising approach. Nanocrystals can exhibit in vivo higher performance when compared to their counterparts in micronized form. Therefore, strategies to develop medicines containing Furosemide, with greater efficacy and safety, are of critical importance. In this sense, the application of technology in silico, with predictive property, contributes to the rationalization of testing in research and development of new dosage forms. The objectives, as a result, were the preparation and the physicochemical characterization of Furosemide nanocrystals, and it's in silico evaluation on oral and pulmonary absorption using a computational tool. The nanocrystals were obtained using a high-energy milling technology under simultaneous revolution/rotation motion. The determination of the size distribution and morphology was performed using laser diffraction and scanning electron microscopy, respectively. Furthermore, differential scanning calorimetry, differential thermogravimetry, X-ray diffraction and Low Shift Raman spectroscopy were performed to investigate possible interactions and changes in the crystalline state of the nanocrystals. To measure the increase in the equilibrium solubility and dissolution rate, the shake flask and intrinsic dissolution rate (IDR) methods were used respectively. The nanocrystals size appeared thirty times lower (231 nm) compared to the initial size (7,1 µm). The nanocrystals were stable with concern to its thermal characteristic not showing interactions between the excipients and the nanocrystals; however, they exhibited less defined crystal structure, indicating partial amorphization. The nanocrystals saturation solubility increased approximately three times. Consequently, 2.2, 1.8 and 3.8 folds increase were observed in IDR when compared to the Furosemide raw material in SGF, buffer 4.5 and SIF, respectively. The in silico nanocrystal studies revealed moderate changes in its oral absorption and pharmacokinetic profile. When the pulmonary route of administration was used, the nanocrystals showed higher performance compared to oral route administration; highlighting the increase in Fa % and Cmax and a significant decrease in Tmax. In conclusion, the technology platform obtained has potential application in the development of innovative dosage forms for Furosemide pulmonary delivery

Efecto inotrópico positivo ejercido por el derivado de brucina en un modelo de corazón aislado de rata / Inotropic effect exerted by the brucine derivativein an isolated rat heart mode / Efeito inotrópico exercida pelo derivado de brucinaem um modelo de corações isolados de ratos

Existen pocos datos con respecto a los efectos de la brucina y sus derivados en el aparato cardiovascular; además, el mecanismo molecular y su sitio de acción celular no son claros. Para proporcionar información adicional acerca de este fenómeno, en este trabajo fue evaluado el efecto inducido por un derivado de la brucina sobre la presión de perfusión, la resistencia vascular y la presión ventricular izquierda en corazón aislado de rata a flujo constante (modelo de Langendorff). Los resultados mostraron que; 1) el derivado brucina (1×10-9 mM) incrementa la presión de perfusión y la resistencia vascular en comparación con la brucina (1×10-9 mM) y las condiciones de control; 2) los efectos del derivado de brucina en dosis de 1×10-9 a 1×10-4 mM sobre la presión intraventricular no fueron inhibidos por metoprolol, prazosina o nifedipino a dosis de 1×10-6 mM; y 3) la furosemida a dosis de 1×10-6 mM bloquea los efectos ejercidos por el derivado de brucina (1×10-9 a 1×10-4 mM) sobre la presión intraventricular. En conclusión, la actividad ejercida por el derivado de brucina sobre la presión ventricular izquierda, involucra inhibición de la bomba Na+/K+-ATPasa, lo que trae indirectamente cambios en los niveles de calcio intracelular y subsecuentemente un efecto inotrópico positivo.

Few data exist with respect to the effects of brucine and its derivatives at a cardiovascular level; furthermore, the molecular mechanism and its site of cellular action are still unclear. In order to provide additional information about this phenomenon, the effect induced by a brucine derivative on perfusion pressure, vascular resistance and left ventricular pressure was evaluated in anisolated rat heart at constant flow (Langendorff model). The results showed that: 1) The brucine derivative [1×10-9 mM] increased perfusion pressure and vascular resistance in comparison with the brucine [1×10-9 mM] and the control conditions; 2) the effects of brucine derivative [1×10-9 to 1×10-4 mM] on intraventricular pressure were not inhibited by metoprolol, prazosin or nifedipine at a 1×10-6 mM dose; 3) furosemide [1×10-6 mM] blocked the effects exerted by the brucine derivative [1×10-9 a 1×10-4 mM] on intraventricular pressure. In conclusion, the activity exerted by the brucine derivative on perfusion pressure, vascular resistance and left ventricular pressure, involves inhibition of Na+/K+-ATPase, consequently resulting in indirect changes in intracellular calcium levels and subsequently inducing a positive inotropic effect.

Existem poucos dados no que diz respeito aos efeitos da brucina e seus derivados no nível cardiovascular; além disso, o mecanismo molecular e seu local de ação celular não são claros. Para fornecer informações adicionais sobre este fenômeno, neste trabalho foi avaliado o efeito induzido por um derivado de brucina sobre a pressão de perfusão, a resistência vascular e a pressão ventricular esquerda em coração isolado de ratos em fluxo constante (modelo Langendorff). Os resultados mostraram que: 1) o derivado brucina (1×10-9 mM) aumenta a pressão de perfusão e a resistência vascular em comparação com a brucina (1×10-9 mM) e as condições de controle; 2) os efeitos do derivado de brucina em doses de 1×10-9 a 1×10-4 mM sobre a pressão intraventricular não foram inibidos por metoprolol, prazosina ou nifedipino em doses de 1×10-6 mM; e 3) a furosemida, em doses de 1×10-6 mM, bloqueia os efeitos exercidos pelo derivado de brucina (1×10-9 a 1×10-4 mM) sobre a pressão intraventricular. Em conclusão, a atividade exercida pelo derivado de brucina sobre a pressão ventricular esquerda, envolve a inibição da bomba de Na+/K+-ATPase, o que indiretamente traz alterações nos níveis de cálcio intracelular e, subsequentemente, um efeito inotrópico positivo.

Predictors of mortality in a cohort of acute kidney injury patients / Preditores de mortalidade em uma coorte de pacientes com lesão renal aguda

BACKGROUND AND OBJETIVE: Acute kidney injury is related to high in-hospital mortality. The use of furosemide has been a controversial point in the prevention and treatment of acute kidney injury. The objective of this study was to identify predictors of mortality in critically ill patients with acute kidney injury with emphasis on use of furosemide. METHODS: A prospective cohort of 108 patients with acute kidney injury admitted consecutively in a intensive care unit and evaluated until death or hospital discharge. The dependent variable was death from any cause. The independent variables were age, sex, race, serum creatinine, potassium, admission diagnosis, urine output, volume infused, the twelve variables of Acute Physiology and Chronic Health disease Classification System II and furosemide use. We performed logistic regression analysis to identify predictors of death. RESULTS: The mean age of patients was 65.74 years with a predominance of women of African descent. The overall mortality rate was 44.4%. In logistic regression analysis, predictors of mortality were: using furosemide, age in years and Glasgow come scale. CONCLUSION: Use of furosemide was a predictor of mortality in a cohort of patients with acute kidney injury. The role of furosemide in the treatment and prevention of acute kidney injury certainly needs to be better evaluated...

JUSTIFICATIVA E OBJETIVO: A lesão renal aguda está relacionada a alta mortalidade intra-hospitalar. O uso de furosemida tem sido um ponto controverso em seu tratamento e sua prevenção. O objetivo deste estudo foi identificar preditores de mortalidade em pacientes gravemente enfermos com lesão renal aguda com ênfase para uso de furosemida. MÉTODOS: Coorte prospectiva de 108 portadores de lesão renal aguda admitidos consecutivamente em uma unidade de terapia intensiva e avaliados até o óbito ou a alta hospitalar. A variável dependente foi óbito por qualquer causa. As variáveis independentes foram: idade, gênero, raça, creatinina sérica, potássio, as 12 variáveis do Acute Physiology and Chronic Health Disease Classification System II (APACHE II), diagnóstico na admissão, débito urinário, volume infundido e uso de furosemida. Realizou-se análise de regressão logística para identificar os preditores de óbito. RESULTADOS: A média de idade dos pacientes foi de 65,74 anos com predomínio de mulheres afrodescendentes. A taxa de mortalidade global foi de 44,4%. Na análise de regressão logística, os preditores de mortalidade foram: uso de furosemida, idade em anos e escala de coma de Glasgow. CONCLUSÃO: Uso de furosemida foi preditor de mortalidade em uma coorte de portadores de lesão renal aguda. Seu papel no tratamento e na prevenção de lesão renal aguda certamente necessita ser mais bem avaliado...

Diuretic effect of alkaloids fraction extracted from Selaginella lepidophylla (Hook. et Grev.) Spring / Efecto diurético de la fracción con contenido de alcaloides extraída deSelaginella lepidophylla (Hook. et Grev.) Spring

The aerial parts of Selaginella lepidophylla (Hook. et Grev.) Spring, are used in Mexican folk medicine to treat renal diseases. The aim of this study was to measure the diuretic response of an aqueous extract (200 mg/kg) and alkaloids fraction at different doses (10, 40 y 100 mg/kg) of this plant and compare it with that induced by furosemide (4 mg/kg). Extract, alkaloids fraction, furosemide and vehicle were administered orally to adult rats and the effects in sodium, potassium and water balance were measured. The extract, the alkaloids fraction and the furosemide produced important and significant increments in urinary excretion of sodium, potassium and water with respect to control group. This increment was dose dependent of the alkaloids fraction, the highest dose produced a major effect. Potassium excretion increased but it was less than the one induced by furosemide. These results suggest that the aqueous extract and rich fraction in alkaloids from S. lepidophylla induce diuretic response.

Las partes aéreas de Selaginella lepidophylla (Hook. et Grev.) Spring, son usadas en la medicina tradicional mexicana para tratar enfermedades renales. El objetivo del estudio fue medir la respuesta diurética de un extracto acuoso (200 mg/kg) y de diferentes dosis de la fracción de alcaloides (10, 40 y 100 mg/kg) de esta planta y compararla con la inducida por furosemida (4 mg/kg). El extracto, la fracción de alcaloides, la furosemida y el vehículo fueron administrados por vía oral a ratas adultas y se midieron los efectos en el balance de sodio, potasio e hídrico. El extracto, la fracción de alcaloides y la furosemida produjeron importantes y significativos incrementos en la excreción urinaria de sodio, potasio y agua con respecto al grupo testigo. Este incremento fue dependiente de la dosis de la fracción de alcaloides, la dosis más alta produjo el mayor efecto. El incremento en la excreción de potasio fue menor al de furosemida. Los resultados sugieren que el extracto acuoso y la fracción rica en alcaloides de S. lepidophylla inducen una respuesta diurética.

Correlação in vitro - in vivo de comprimidos matriciais de furosemida complexada à hidroxipropil-ß-ciclodextrina: métodos in vitro, in vivo e in silico / In vitro - in vivo correlation of matrix tablets of furosemide complexed with hidroxypropyl-ß-cyclodextrin: in vitro, in vivo and in silico methods

A correlação in vitro - in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre uma propriedade in vitro de uma forma farmacêutica (FF) e uma característica biológica, ou parâmetros derivados destas, produzidas a partir da absorção do fármaco, liberado por uma FF. Para o desenvolvimento de uma CIVIV, são necessárias três ou mais formulações, as quais são avaliadas em relação ao comportamento de dissolução e à biodisponibilidade (BD), e por meio do cálculo de deconvolução, estimam-se as frações absorvidas. A furosemida, fármaco modelo, é um diurético usado no tratamento de hipertensão. Este fármaco é classificado como classe IV do sistema de classificação biofarmacêutico (SCB) (Amidon et al., 1995). O objetivo do presente trabalho foi estabelecer uma CIVIV para formas farmacêuticas (FFs) de liberação modificada contendo complexo de furosemida e hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HP-ß-CD), a partir de ensaios de dissolução e estudos de BD. O complexo de furosemida e HP-ß-CD foi obtido por liofilização e caracterizado por análise térmica, solubilidade e permeabilidade. A partir do complexo, foram produzidas cinco formulações de comprimidos de liberação modificada, com diferentes concentrações de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (10-30%). Estas foram submetidas aos estudos de dissolução com o aparato II. Destas, foram selecionadas três formulações com perfis distintos e submetidas ao estudo com o aparato IV e posteriormente ao estudo de BD. A partir destes resultados foi estabelecida uma CIVIV e esta foi avaliada por meio da validação interna. Foi realizado o estudo in silico de previsão das curvas de decaimento plasmático com emprego dos programas, STELLA® e Simcyp®, a partir dos dados: solubilidade da furosemida; dissolução a partir das formulações e dados farmacocinéticos obtidos a partir da injeção intravenosa do medicamento referência. Quanto à caracterização do complexo, os ensaios termoanalíticos sugerem que a furosemida forme complexo de inclusão com a HP-ß-CD pela técnica da liofilização. Observou-se o aumento da solubilidade em relação ao fármaco puro. Entretanto, quanto à permeabilidade, avaliada por meio do PAMPA (permeabilidade em membrana artificial paralela), os resultados foram semelhantes entre o fármaco puro e o complexo. Quanto ao comportamento de dissolução, avaliado com emprego dos aparatos II e IV, observou-se que as formulações apresentaram perfis de dissolução distintos. Os resultados do estudo de BD indicaram que a concentração do HPMC tem impacto relevante na absorção da furosemida. Foram obtidas correlações lineares a partir dos dados de fração absorvida e de dissolução, com coeficiente de determinação de 0,7662 para o aparato II e de 0,96017 para o IV. A validação interna da CIVIV empregando o aparato IV indicou que a correlação foi satisfatória. O estudo in silico de previsão das curvas de decaimento plasmático demonstrou que, nas condições empregadas, o modelo desenvolvido com o STELLA® foi mais preditivo do que o obtido pelo Simcyp®

The in vitro - in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between a in vitro property of a pharmaceutical form (PF) and a biological characteristic or parameters derived from those, produced from the absorption of a drug released from a PF. For the development of an IVIVC, it is necessary three or more formulations, which are evaluated in relation to the dissolution behavior and for bioavailability (BA), calculating by deconvolution, an estimated absorbed fractions. Furosemide, a model drug, is a diuretic used in the treatment of hypertension. This drug is classified as class IV from biopharmaceutical classification system (BCS) (Amidon et al., 1995). The objective of this study was to establish an IVIVC for pharmaceutical forms (PFs) with modified release containing furosemide complexed with hydroxypropyl-ß-cyclodextrin (HP-ß-CD), from dissolution tests and BA studies. The complex of furosemide and HP-ß-CD was obtained by freeze-drying and characterized by thermal analysis, the solubility and the permeability. From the complex were produced five modified release tablet formulations, with different concentrations of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (10-30%). These formulations were subjected to dissolution studies with the apparatus II. From these, three formulations with distinct profiles were selected and subjected to dissolution study with apparatus IV and subsequently to the BA study. From these results, an IVIVC was established and this was evaluated by internal validation. The in silico study was conducted to predict plasma decay curves with employment programs, STELLA® and Simcyp®, from the following data: furosemide solubility, dissolution from the formulations evaluated and pharmacokinetic data obtained from intravenous drug reference. From characterization of the complex, the thermoanalytical tests suggest that furosemide form inclusion complex with HP-ß-CD by freeze-drying technique. It was observed an increased solubility compared to the pure drug. However, permeability results, as assessed by the PAMPA (Parallel artificial membrane permeability), were similar for both furosemide and the complex. As for the dissolution behavior, evaluated with apparatus II and IV, so it was observed that the formulations showed an distintict profile. it was observed that the formulations produced showed different dissolution profiles. The results form BA assays indicated that the HPMC concentration has an important impact on the furosemide absorption. It was obtained a linear correlation from absorption fraction and dissolution data, with the determination coefficient of 0.7662 to apparatus II and 0.96017 from apparatus IV. Internal validation, with the IVIVC obtainted from apparatus IV, indicated that the correlation obtained was satisfactory. The in silico study predicted plasma decay curves, showed that under the conditions used, the model developed with STELLA® was more predictive than the model obtained by Simcyp®

Efecto diurético agudo de los extractos etanólico y acuoso de Ceratopteris pteridoides (Hook) en ratas normales / Acute diuretic effect of ethanolic and aqueous extracts of Ceratopteris pteridoides (Hook) in normal rats

Introducción. Ceratopteris pteridoides es un helecho semiacuático de la familia Parkeriacea, ampliamente utilizado en la medicina popular colombiana como diurético y colelitiásico, sobre el cual no existen reportes científicos que avalen su uso popular como diurético. Objetivo. Evaluar el efecto diurético agudo en dosis única y dosis repetidas a corto plazo, de los extractos etanólico y acuoso de C. pteridoides en un modelo in vivo . Materiales y métodos. El extracto etanólico total fue obtenido por maceración de la planta entera de C. pteridoides con etanol y el extracto acuoso fue obtenido por decocción a 60 °C por 15 minutos. Ambos extractos se sometieron a análisis fitoquímico preliminar y estudio histológico posterior a la administración de los extractos durante ocho días consecutivos (1.000 mg/kg). El efecto diurético se evaluó en ratas Wistar, tratadas con los extractos (500 mg/kg), en forma aguda y en dosis repetidas a corto plazo, cuantificando la eliminación de agua y la excreción renal de sodio y potasio por espectrofotometría de absorción atómica y, de cloruros, por titulación mercurimétrica. Resultados. En el modelo agudo, ambos extractos mostraron un significativo efecto diurético y de excreción renal de sodio y potasio en comparación con el control, mientras que con la administración en dosis repetidas a corto plazo mostraron efecto diurético sin eliminación de electrolitos. El estudio histopatológico no sugirió efectos tóxicos hepáticos o renales. Conclusión. Los resultados demuestran la actividad diurética de C. pteridoides y sustentan el uso popular dado a esta planta como diurético en la costa norte colombiana. Se requieren estudios posteriores que permitan aislar e identificar los compuestos responsables de la actividad y los mecanismos de acción involucrados.

Introduction. Ceratopteris pteridoides is a semiaquatic fern of the Parkeriacea family, widely used in the Colombian folk medicine as a diuretic and cholelithiasic, of which there are no scientific reports that validate its popular use. Objective. To evaluate the acute and short-term repeated-dose diuretic effect of the ethanolic and aqueous extracts of C. pteridoides in an in vivo model. Materials and methods. The total ethanolic extract was obtained by maceration of the whole plant of C. pteridoides with ethanol and the aqueous extract by decoction at 60°C for 15 minutes. Both extracts were evaluated in preliminary phytochemical analysis and histological studies after the administration of the extracts for 8 consecutive days (1000 mg/Kg). The diuretic effect was evaluated using Wistar rats treated with the extracts (500 mg/Kg), using an acute and a short-term repeated-dose model, and quantifying water elimination, sodium and potassium excretion by atomic absorption spectrophotometry, and chloride excretion by mercurimetric titration. Results. In the acute model both extracts showed significant diuretic, natriuretic, and kaliuretic effect compared to the control group. Whereas, a short-term repeated-dose administration showed a diuretic effect without elimination of electrolytes. The histopathologic study did not suggest a toxic effect in liver or kidney. Conclusion. The results represent evidence of the diuretic activity of C. pteridoides and give support the popular use given to this plant in the north coast of Colombia. Further studies are required to isolate and identify the compounds responsible for the activity and the mechanism of action involved.

Validação de limpeza de equipamentos multipropósitos da linha de manipulação de comprimidos por granulação úmida: caso da furosemida / Validation of cleaning equipment in multipurpose line producing tablets by wet granulation: the case of furosemide

Como parte integrante do conjunto de normas das boas práticas de fabricação de medicamentos, a validação de limpeza visa demonstrar a garantia da remoção de resíduos de produtos recém-fabricados, evitando a contaminação cruzada. Neste trabalho, apresenta-se uma estratégia para validação de limpeza de formas farmacêuticas sólidas, manipuladas por granulação úmida. Para tanto, foi escolhido a furosemida, um fármaco de ação diurética, apresentado na forma de comprimidos e produzido pelo Lafepe® (Recife-PE, Brasil). Para análise dos resíduos do fármaco, a coleta das amostras foi realizada por swab e os métodos de quantificação utilizados foram por espectrofotometria e por cromatografia líquida de alta eficiência, este último foi desenvolvido e validado pelo Lafepe®. Na detecção de resíduos de produtos de limpeza, a amostragem foi realizada por água de enxágüe, analisando o pH e a condutividade. O limite de aceitação da limpeza do princípio ativo foi de 8,26 miug mL-1 de furosemida no produto subseqüente e do detergente nos equipamentos foi de 10 ppm. Por conseguinte, observou-se que os resíduos dos contaminantes encontrados nos equipamentos após a limpeza foram inferiores aos limites de aceitação admitidos, o que assevera a eficácia e segurança da limpeza realizada na empresa.

As an integral part of the set of good practices in medicine fabrication, the purpose of cleaning validation is to guarantee the removal of remains of newly manufactured products and thus avoid cross-contamination. This article presents an approach to cleaning validation for the compounding of solid pharmaceutical forms by wet granulation. The method is demonstrated for furosemide, a diuretic drug, fabricated in the form of tablets by Lafepe® (Recife, PE, Brazil), in a multipurpose production line. To analyze drug residues left in the equipment after cleaning, samples were collected from surfaces by swab and traces of furosemide were quantitated by spectrophotometry and by a high performance liquid chromatography method developed and validated at the Lafepe® laboratories. To detect residues of detergent used in cleaning, the pH and conductivity of the final rinsing water were measured and compared with those of known dilutions. The acceptance cleaning limit of the active principle was 8.26 miug mL-1 of furosemide in the subsequent product and for the detergent it was 10 ppm in the last rinse of the equipment. The results showed that the residues of contaminants found in the equipment after cleaning were below the acceptable limits, which certifies the effectiveness and security of the cleaning practices in this company.

Muerte súbita asociada a hipersensibilidad tipo I en un equino pura sangre de carrera / Sudden death associated to type I hypersensitivity in a racing horse

El objetivo de este estudio fue reportar un caso de hipersensibilidad tipo I con muerte súbita en un equino Pura Sangre de Carrera en el Hipódromo “La Rinconada” Caracas, Venezuela. Se tomaron muestras de sangre y orina para estudios toxicológicos mediante la técnica de ELISA competitivo. Se le práctico la técnica de necropsia, fueron colectadas muestras de musculo, tejido pulmonar, hepático, renal, gástrico, esplénico, corazón y sistema nervioso central para estudio histopatológico, las muestras fueron procesados por los métodos convencionales histológicos. Los hallazgos de necropsia fueron flebitis severa en vena yugular derecha, con hematoma en el surco yugular. Edema severo de glotis, edema, congestión y hemorragia pulmonar. Hemorragia petequial subendocardica. Bazo esplenocontraido y con focos de necrosis de coagulación. Hidronefrosis aguda con hematuria. Hígado con patrón lobulillar acentuado. El resto de los órganos con evidente congestión y hemorragia. Los cortes histológicos evidenciaron edema, congestión y hemorragia pulmonar severa. Hemorragia subepicardica marcada. Edema subcapsular esplénico y necrosis centro-folicular. Degeneración hidropica tubular, necrosis tubular aguda. Necrosis de corteza renal. Los estudios toxicológicos permitieron la detección de furosemida y fenilbutazona en las muestras de sangre y orina. En conclusión se reporta un síndrome de hipersensibilidad tipo I asociado a la administración de un producto comercial a base de Vitamina E 80mg, Pangamato sódico (B15) 1 mg, Selenio Sódico 0.6 mg, Antioxidantes y Vehículos Solubles c.s.p. con colapso, shock y muerte aguda en un equino Pura Sangre de Carrera mediante un estudio multidisciplinario clínico, anatomopatologico y toxicológico.

The aim of this study was to report a case of type I hypersensitivity to sudden death in a Thoroughbred race horses at the Hippodrome “La Rinconada” Caracas, Venezuela. Samples of blood and urine for toxicology studies using competitive ELISA. He practiced the technique of necropsy, samples were collected from muscle, lung tissue, liver, kidney, stomach, spleen, heart and central nervous system for histopathological examination, samples were processed by conventional histological methods. Autopsy findings were severe phlebitis right jugular vein, with hematoma in the jugular groove. Severe edema of glottis edema, pulmonary congestion and hemorrhage. Subendocardial petechial hemorrhage. Esplenocontraido Spleen foci of necrosis and coagulation. Hydronephrosis with acute hematuria. Liver accentuated lobular pattern. The rest of the organs with obvious congestion and hemorrhage. The histological sections showed edema, severe pulmonary congestion and hemorrhage. Marked subepicardial hemorrhage. Edema and necrosis subcapsular splenic follicular center. Tubular hydropic degeneration, acute tubular necrosis. Necrosis of renal cortex. Toxicological studies allowed the detection of furosemide and phenylbutazone in samples of blood and urine. In conclusion we report type I hypersensitivity syndrome associated with the administration of a commercial product based Vitamin E 80mg, sodium pangamate (B15) 1 mg, 0.6 mg; Sodium Selenium, Soluble Antioxidants and Vehicle qs with collapse, shock and acute death in a race Thoroughbred horses by a multidisciplinary clinical, pathological and toxicological.

Stability of furosemide and aminophylline in parenteral solutions / Estabilidade de furosemida e aminofilina em soluções parenterais

Parenteral solutions (PS) are one of the most commonly used drug delivery vehicles. Interactions among the drug, components in the drug's formulation, and the PS can result in the formation of inactive complexes that limit efficacy or increase side effects. The aim of this work was to evaluate possible interactions between the drugs and PS, assess drug stability and to identify degradation products after 20 h at room temperature. Furosemide (FSM) and Aminophylline (APN) were added to PS containing either 20 percent mannitol or 0.9 percent NaCl at pH 6.5-7.5 and 10-11. Their behavior was studied individually and as an admixture, after 1 h oxidation with H2O2, using a spectrophotometer and HPLC. Individually, FSM and APN added to 20 percent mannitol and 0.9 percent NaCl solutions had the highest stability at pH 10-11. When FSM and APN were combined, the behavior of FSM was similar to the behavior observed for the drug individually in the same solutions. With the drugs combined in 20 percent mannitol pH 10-11, HPLC showed that both drugs were stable after a 20 h period yielding two distinct peaks; in oxidized samples, the elution profile showed four peaks with retention times unrelated to the untreated samples.

Soluções parenterais de grande volume são frequentemente utilizadas no ambiente hospitalar para a veiculação de fármacos. No entanto, possíveis incompatibilidades entre as estruturas dos fármacos, em diferentes veículos de administração, podem gerar possíveis associações antagônicas ou sinérgicas, resultando em alterações das propriedades físico-químicas, consequentemente, dos efeitos farmacológicos e das respostas clínicas esperadas. Este artigo avaliou a estabilidade e a possível formação de produtos de degradação entre os fármacos furosemida e aminofilina quando estes foram veiculados em soluções parenterais, após o preparo e após o período de 20 h. Furosemida e aminofilina foram adicionadas às soluções de 20 por cento manitol e 0,9 por cento NaCl nos valores de pH 6,5-7,5 e 10-11. A estabilidade dos fármacos foi avaliada individualmente, combinada e após degradação com peróxido de hidrogênio através de espectrofotometria de UV e HPLC. Furosemida e aminofilina individualmente avaliadas mostraram alta estabilidade em ambas as soluções estudadas nos valores de pH 10-11. Quando os fármacos foram combinados o comportamento da furosemida foi similar ao observado na ausência de aminofilina. Os fármacos combinados em 20 por cento manitol pH10-11 por HPLC foram estáveis após o período de 20 h. Após degradação o perfil de cromatograma encontrado foi diferente do observado na ausência de degradação mostrando que o método é indicativo de estabilidade.