Enteric coated HPMC capsules plugged with 5-FU loaded microsponges: a potential approach for treatment of colon cancer

The work was aimed at developing novel enteric coated HPMC capsules (ECHC) plugged with 5 Florouracil (5-FU) loaded Microsponges in combination with calcium pectinate beads. Modified quasi-emulsion solvent diffusion method was used to formulate microsponges based on 32 factorial design and the effects of independent variables (volume of organic solvent and Eudragit RS100 content) on the dependent variables (Particle size, %EE & % CDR) were determined. The optimized microsponges (F4) were characterized by SEM, PXRD, TGA and were plugged along with calcium pectinate beads in HPMC capsules and the HPMC capsules were further coated with enteric polymer Eudragit L 100 (Ed-L100) and/ or Eudrgit S 100 (Ed-S 100) in different proportions. In vitro release study of ECHC was performed in various release media sequentially SGF for 2 h, followed by SIF for the next 6 h and then in SCF (in the presence and absence of pectinase enzyme for further 16 h). Drug release was retarded on coating with EdS-100 in comparison to blend of EdS-100: EdL-100 coating. The percentage of 5-FU released at the end of 24 h from ECHC 3 was 97.83 ± 0.12% in the presence of pectinase whereas in control study it was 40.08 ± 0.02% drug. The optimized formulation was subjected to in vivo Roentgenographic studies in New Zealand white rabbits to analyze the in vivo behavior of the developed colon targeted capsules. Pharmacokinetic studies in New Zealand white rabbits were conducted to determine the extent of systemic exposure provided by the developed formulation in comparison to 5-FU aqueous solutions. Thus, enteric coated HPMC capsules plugged with 5-FU loaded microsponges and calcium pectinate beads proved to be promising dosage form for colon targeted drug delivery to treat colorectal cancer.

O trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de novas cápsulas com revestimento entérico HPMC (ECHC) conectadas com microesponjas carregadas com fluoruracila (5-FU) em combinação com grânuos de pectinato de cálcio. O método de difusão de solvente modificado quasi-emulsão foi usado para formular microesponjas com base no planejamento fatorial 32 e determinaram-se os efeitos das variáveis independentes (volume de solvente orgânico e conteúdo Eudragit RS100) sobre as variáveis dependentes (tamanho de partícula, EE% e % CDR). As microesponjas otimizadas (F4) foram caracterizadas por SEM, PXRD, TGA e ligadas aos grânulos de pectinato de cálcio em cápsulas de HPMC e estas foram, ainda, revestidas com polímero entérico Eudragit L 100 (Ed-L100) e/ou Eudrgit S 100 (Ed S 100) em diferentes proporções. No estudo de liberação in vitro de ECHC foi realizada em vários meios de liberação sequencial SGF durante 2 h, seguido de SIF para as próximas 6 h, e, em seguida, em SCF (na presença e na ausência de enzima pectinase por mais 16 h). A liberação do fármaco foi retardada em revestimento com a EDS-100, em comparação com mistura de EDS-100: EDL-100, de revestimento. O percentual de 5-FU liberado de ECHC 3 ao final de 24 h foi 97,83 ± 0,12% em presença de pectinase, enquanto que para o controle foi de 40,08 ± 0,02% do fármaco. A formulação otimizada foi submetida a estudos Roentgenográficos in vivo, em coelhos brancos Nova Zelândia, para analisar o comportamento das cápsulas desenvolvidas direcionadas ao cólon. Os estudos de farmacocinética em coelhos brancos da Nova Zelândia foram conduzidos para determinar a extensão da exposição sistêmica propiciada pela formulação desenvolvida, em comparação com solução aquosa de 5-FU. Assim, cápsulas entéricas de HPMC revestidas e conectadas com microesponjas carregadas com 5-FU e grânulos de pectinato de cálcio se mostraram promissoras como formulação para liberação do fármaco no cólon no tratamento do câncer colorretal.

Gastric-resistant isoniazid pellets reduced degradation of rifampicin in acidic medium

Isoniazid and rifampicin are considered the first-line medication for preventing and treating tuberculosis. Rifampicin is degraded in the stomach acidic environment, especially when combined with isoniazid, factor contributing to treatment failure. In this study, gastric-resistant isoniazid pellets were obtained to physical contact of this drug with rifampicin and to bypass the stomach´s acidic environment. The pellets were fabricated using the extrusion-spheronization technique. The coating process was conducted in a fluid spray coater using Acrycoat L 100(r) solution as the coating agent. The pellets obtained were submitted to a dissolution test in HCl 0.1 N and phosphate buffer media. The results indicated that optimum gastric-resistance was only attained with the highest amount of coating material, with isoniazid almost fully released in phosphate buffer. The amount of rifampicin released from its mixture with non-coated isoniazid pellets in HCl 0.1 N was less than that released from its mixture with the enteric-coated pellets. Acrycoat L 100(r) was shown to be an effective enteric/gastric-resistant coating since the stability of rifampicin appeared to be enhanced when physical contact of this drug with isoniazid was prevented at low pH.

Isoniazida e rifampicina são fármacos de primeira escolha para a prevenção e tratamento da tuberculose. A rifampicina degrada-se em condições ácidas do estômago, principalmente na presença da isoniazida, o que contribui para a falha do tratamento. O presente trabalho teve como objetivo a obtenção de péletes de isoniazida gastrorresistentes, visando a evitar contato da rifampicina com isoniazida e consequente degradação no meio ácido estomacal. Os péletes foram produzidos pela técnica de extrusão-esferonização. O processo de revestimento foi conduzido em leito fluidizado com solução orgânica de Acrycoat L 100(r). Os péletes obtidos foram submetidos ao teste de dissolução em HCl 0,1 N e tampão fosfato. Os resultados indicam que a gastrorresistência foi obtida somente com a maior quantidade de revestimento, sendo a isoniazida liberada completamente no meio tampão fosfato. A quantidade de rifampicina dissolvida em meio ácido, quando associada a péletes de isoniazida não revestidos, foi menor do que a observada na presença de péletes de liberação entérica. O polímero Acrycoat L 100(r) mostrou-se eficiente para o recobrimento com a função de gastrorresistência, indicando que a instabilidade da rifampicina pode ser reduzida nas associações com a isoniazida através do revestimento entérico da isoniazida.

The importance of coating standardization in gastro-resistant capsules produced in magistral pharmacy / Importância da padronização dos revestimentos utilizados em cápsulas gastrorresistentes produzidas em farmácia magistral

Gastro-resistant capsules are often used for several purposes, such as protection of unstable drugs in acid medium to the action of gastric fluids or protection of the gastric mucosa to irritants drugs. The aim of this study was to verify the variation of preparations of capsules coating with cellulose acetate phthalate and methacrylic acid copolymer, without drug addition, in 7-10% coating concentrations, prepared manually with four or five immersions in tested coating solution. Results were analyzed considering the formulation's disintegration test. Within the context of formulations under analysis, it was observed that the capsules coated with cellulose acetate phthalate 10% complied with the pharmacopeia's disintegration specifications. However, capsules coated with methacrylic acid copolymer did not show accordance with the pharmacopeia's specifications. The results emphasize the need for the standardization of coating methodology.

Cápsulas gastrorresistentes são frequentemente utilizadas com diversos propósitos, como a proteção de fármacos instáveis em meio ácido à ação dos fluidos gástricos ou proteção da mucosa gástrica à fármacos irritantes. O objetivo deste trabalho foi verificar a variação da preparação de revestimento de cápsulas com acetoftalato de celulose e copolímero do ácido metacrílico, sem adição de fármaco, em concentrações que variam de 7 a 10% de revestimento, preparadas manualmente com quatro a cinco camadas da solução dos revestimentos testados. Os resultados foram analisados considerando o teste de desintegração das formulações. Das formulações testadas, foi observado que as cápsulas revestidas com acetoftalato de celulose a 10% cumpriram com as especificações farmacopeicas quanto à desintegração. No entanto, cápsulas revestidas com copolímero de ácido metacrílico não mostraram conformidade com as especificações farmacopeicas. Os resultados obtidos enfatizam a necessidade de padronização da metodologia de revestimento.

Development of enteric coated tablets from spray dried extract of feverfew (Tanacetum parthenium L) / Desenvolvimento de comprimidos de revestimento entérico de extrato de produto seco por aspersão de matricária (Tanacetum parthenium L)

Tanacetum parthenium (feverfew) is an herb that is commercialized worldwide as a therapeutic treatment for migraine. Its pharmacological effect is mainly due to the presence of the sesquiterpene lactone parthenolide as well as of flavonoids. So far, there are no studies on standardization of pre-formulations or phytomedicines containing this herb. The present study aimed at developing a pre-formulation using a standardized spray-dried extract of feverfew and further designing and standardizing enteric coated tablets. In this work, the spray-dried extract of feverfew was evaluated for its parthenolide, santin and total flavonoid content, parthenolide solubility, particle size, tapped density, hygroscopicity, angle of repose and moisture content. Tablets containing the spray-dried extract were tested for their average weight, friability, hardness, and disintegration time. The total flavonoid and parthenolide contents in the spray-dried extract were 1.31 percent and 0.76 percent w/w, respectively. The spray-dried extract presented consistent pharmacotechnical properties and allowed its tableting by direct compression. Tablet properties were in accordance with the proposed specifications. The procedures described herein can be used to prepare and evaluate pre-formulations of feverfew with adequate properties for the development of a high-quality phytomedicine.

Tanacetum parthenium (tanaceto) é uma planta medicinal comercializada no mundo todo para tratamento de enxaqueca. Seu efeito farmacológico é creditado principalmente à lactona sesquiterpênica partenolídeo e flavonóides. Até o momento não existem estudos sobre a padronização de pré-formulações ou o desenvolvimento de fitoterápicos com tanaceto. Logo, o objetivo deste trabalho foi obter comprimidos de revestimento entérico a partir de extrato seco e padronizado de tanaceto. Neste trabalho, o extrato seco do tanaceto obtido pelo método de spray drying foi avaliado quanto ao teor de partenolídeo, presença da santina, teor de flavonóides totais, solubilidade do partenolídeo, tamanho de partícula, ângulo de repouso, densidade, análise higroscópica e teor de umidade. A partir do extrato seco obtiveram-se comprimidos que foram revestidos em leito de jorro. Os comprimidos revestidos foram avaliados com relação ao peso médio, friabilidade, dureza e desintegração. O teor de flavonóides totais e de partenolídeo no extrato seco foram 1,31 por cento e 0,76 por cento (p/p), respectivamente. O extrato seco apresentou características farmacotécnicas satisfatórias permitindo a obtenção de comprimidos pelo método de compressão direta. As propriedades dos comprimidos revestidos estão de acordo com as especificações da literatura. Os procedimentos utilizados nesse trabalho podem ser utilizados para obter extrato seco e fitoterápicos de T. parthenium com alto padrão de qualidade.