Anthracycline-associated cardiotoxicity in adults: systematic review on the cardioprotective role of beta-blockers

SUMMARY OBJECTIVES This study aimed at assessing the role of beta-blockers on preventing anthracycline-induced cardiotoxicity in adults. METHODS A systematic review was performed on electronic databases, including relevant studies that analysed beta-blockers as cardioprotective agents before the use of anthracyclines by adult oncologic patients. RESULTS After application of eligibility and selection criteria, eight articles were considered as high quality, complying with the proposed theme; all eight clinical trials, four of them placebo-controlled, with a total number of 655 patients included. From this sample, 281 (42.9%) used beta-blocker as intervention, and carvedilol was the most frequent (167 patients - 25.5%). Six studies were considered positive regarding the cardioprotection role played by beta-blockers, although only four demonstrated significant difference on left ventricle ejection fraction after chemotherapy on groups that used beta-blockers compared to control groups. Carvedilol and nebivolol, but not metoprolol, had positive results regarding cardioprotection. Other beta-blockers were not analysed in the selected studies. CONCLUSIONS Despite the potential cardioprotective effect of beta-blockers, as demonstrated in small and unicentric clinical trials, its routine use on prevention of anthracycline-associated cardiotoxicity demands greater scientific evidence.

RESUMO OBJETIVO Este estudo teve como objetivo analisar o papel dos betabloqueadores na prevenção da cardiotoxicidade induzida pelas antraciclinas em adultos. MÉTODOS Foi realizada uma revisão sistemática em bases de dados eletrônicos, incluindo os estudos relevantes que analisaram fármacos betabloqueadores como agentes cardioprotetores antes do início do uso de antraciclinas por pacientes oncológicos adultos. RESULTADOS Após aplicação dos critérios de elegibilidade e seleção, foram obtidos oito artigos considerados de boa qualidade, que se adequavam à temática proposta, sendo todos ensaios clínicos, quatro placebo-controlados, totalizando 655 pacientes incluídos. Destes, 281 (42,9%) fizeram uso de algum betabloqueador como intervenção, sendo o carvedilol o mais utilizado (167 pacientes - 25,5%). Seis estudos foram considerados positivos quanto à cardioproteção exercida pelos betabloqueadores, porém apenas quatro demonstraram diferença na fração de ejeção do ventrículo esquerdo após a quimioterapia nos grupos que usaram betabloqueadores em relação aos grupos controle. O carvedilol e o nebivolol, mas não o metoprolol, tiveram resultados positivos quanto à cardioproteção. Outros betabloqueadores não foram avaliados nos estudos incluídos. CONCLUSÕES Apesar de haver um potencial efeito cardioprotetor dos betabloqueadores, conforme demonstrado em ensaios clínicos pequenos e unicêntricos, sua utilização rotineira na prevenção da cardiotoxicidade associada às antraciclinas requer maiores comprovações científicas.

Avaliação da função diastólica do ventrículo esquerdo na miocardiopatia chagásica em três etapas de tratamento da insuficiência cardíaca: convencional, otimizada e associada ao emprego de carvedilol / Assessment of left ventricular diastolic function in Chagas' cardiomyopathy in three stages of heart failure treatment: conventional, optimized and associated with the use of carvedilol

A doença de Chagas é um dos principais problemas de saúde pública na América Latina. A cardiopatia crônica constitui a manifestação clínicamais importante da doença, e seu prognóstico depende tanto da funçãosistólica quanto diastólica do VE. Devido à carência de ensaios clínicosutilizando inibidores do SRAA e beta-bloqueadores como tratamento dacardiopatia chagásica, pouco se sabe sobre a eficácia desses medicamentos no grupo de pacientes chagásicos. Objetivo: O objetivo desse estudo foi o de determinar a eficácia dos inibidores do SRAA e do carvedilol na melhora da disfunção diastólica em pacientes com cardiopatia chagásica crônica. Paciente e Métodos: Realizou-se um estudo prospectivo em 41 pacientes com cardiopatia chagásica crônica. Todos os pacientes foram tratados com enalapril (dose máxima de 20 mg BID) e espironolactona (25 mg MID), durante 4 mêses. Subseqüentemente, os pacientes foram randomizados para o uso de placebo (n=20) ou carvedilol (n=19) por quatro meses, dose máxima de 25 mg BID. Os desfechos analisados foram mudanças nos parâmetros de função diastólica do VE analisados pela ecocardiografia transtorácica com Doppler após o uso dos inibidores de SRAA e após o uso de carvedilol, e mudanças nos níveis séricos de BNP, usado como um marcador da pressão de enchimento do VE. Resultados: Trinta e quatro pacientes foram categorizados de acordo com o grau de disfunção diastólica, e 37 tiveram suas análises realizadas pelos métodos de DT modo-M em cores. Trinta e nove pacientes tiveram a dosagem de BNP realizada. Otimização do tratamento de IC com inibidores do SRAA associou-se a uma melhora nos parâmetros de função diastólica do VE: aumento significativo do tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) (137,47 ms vs. 151,55 ms, p=0,02), aumento da velocidade da onda E relacionada à parede inferior (6,55 cm/s vs. 7,30 cm/s, p=0,03) diminuição do índice E/E relacionado à parede inferior (9,23 vs. 8,36, p=0,065), e aumento da velocidade da onda A relacionada à parede ântero-lateral (6,05 vs. 6,78, p=0,02) e parede inferior (7,49 vs.8,61; p=0,006). A velocidade de propagação diminuiu na fase I do tratamento, observando-se seu aumento no grupo carvedilol na fase II (24,31cm/s vs. 30,60 cm/s, p=0,004). Houve diminuição significativa nos níveis do BNP [95,90 vs 32,55; P=0,026] na fase I. O emprego do carvedilol foi associado a uma tendência de preservação dos parâmetros da função diastólica: observou-se redução do valor de índice sistólico de fluxo da veia pulmonar no grupo placebo (0,52 vs. 0,48, p=0,029), sem alteração no grupo carvedilol, e diminuição da onda E da parede ínfero-lateral no grupo placebo(8,4 vs. 7,4, p=0,001). Não se observaram diferenças nos níveis de BNP entre os grupos carvedilol e placebo [86,95(123,05) vs. 31,40 (184,38); p=0,525] Conclusões: No grupo de pacientes estudados com cardiopatia chagásica crônica a otimização do tratamento com enalapril e espironolactona resultou em melhora significativa da função diastólica do VE e em diminuição dos níveis de BNP, enquanto o emprego do carvedilol associou-se a uma tendência de prevenção da piora da disfunção diastólica, sem mudanças nos níveis de BNP.Palavras chave: Doença de Chagas, cardiomiopatia chagásica, função ventricular esquerda, insuficiência cardíaca

Chronic Chagas cardiomyopathy causes substantial morbidity andmortality in Latin America and its prognosis is dependent on systolic anddiastolic left ventriclar (LV) function. Whether renin-angiotensin system(RAS) inhibitors and beta-blockers are safe and beneficial in this group ofpatients has been challenged because of the lack of formal trials.Objective: The objective of this study was to determine the efficacy ofrenin-angiotensin system (RAS) inhibitors and beta-blockers in improvingdiastolic dysfunction in chronic Chagas cardiomyopathy.Methods: We conducted a double-blind, placebo-controlled, andrandomized trial in 41 patients with Trypanosoma cruzi infection andcardiomyopathy. All patients received enalapril (up-titrated to 20 mg BID)and spironolactone (25 mg QD). Subsequently, the patients were randomly assigned to receive placebo (n=20) or carvedilol up-titrated to 25 mg BID (n=19). The end points were changes in LV diastolic function parameters evaluated by transthoracic Doppler echocardiography after RAS inhibition and that after the addition of carvedilol, and change in brain natriuretic peptide (BNP) levels, used as a surrogate marker of LV filling pressure. Results: Optimization of RAS inhibition was safe and associated with improvement in LV diastolic function parameters: isovolumic relaxation time (137.47 ms vs. 151.55 ms, p=0.02), increase of inferior wall E velocity (6.55 cm/s vs. 7.30 cm/s, p=0.03), decrease of inferior E/E index (9.23 vs. 8.36, p=0.065), and increase of antero-lateral wall A (6.05 vs. 6.78, p=0.02). BNP levels decreased significantly [95.90 vs 32.55; p=0.026]. Treatment with carvedilol was associated with a trend toward a preservation of diastolic parameters: decrease in systolic pulmonary venous flow index (0.52 vs. 0.48, p=0.029), and a decrease in inferolateral wall E velocity in placebo group (6.55 cm/s vs. 7.30 cm/s, p=0.03), both not observed in the carvedilol group. LV flow propagation velocity decreased in the first stage of treatment and increased after carvedilol association (24.31cm/s vs. 30.60 cm/s, p=0.004). There was no significant change in BNP levels [86.95 (123.05) vs. 31.40 (184.38); p=0.525]. Conclusions: In patients with chronic Chagas cardiomyopathy,optimizatin of treatment with enalapril and spironolactone was associated with significant benefits in LV diastolic cardiac function and a decrease of BNP levels, and subsequent addition of carvedilol was associated with a trend toward a prevention of worsening of diastolic dysfunction, without changes in BNP levels. Key Words: diastolic function, heart failure, Chagas cardiomyopathy, brain natriuretic peptide, echocardiography