Differential Effect of ITE on the Aryl Hydrocarbon Receptor Signaling in Breast Cancer Tissue: A Histopathological Study / Efecto Diferencial de ITE en la Señalización del Receptor de Hidrocarburo de Arilo en Tejido de Cáncer de Mama: Un Estudio Histopatológico

SUMMARY: Aryl hydrocarbon receptor (AhR) is a ligand-activated transcription factor that is highly expressed in various types of cancers including breast cancer. However, the role of AhR with its endogenous ligand 2-(1'H-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester (ITE) on the progression of breast cancer remains poorly understood. We aimed to investigate cell proliferation and migration states in breast cancer after activating AhR with the endogenous ligand ITE. Breast cancer tissue was evaluated by cell lines, immunohistochemistry, reverse transcription-polymerase chain reaction, cell proliferation, flow cytometry, migration assays and western blot techniques. We found that AhR was widely expressed in breast cancer tissues and metastasis lymph node tissues, but not in normal tissues. The expression AhR was independent between the age, grades and TNM classifications for breast cancer tissues. ITE treatment significantly induced the activation of AhR in a time-dependent manner in both MCF-7 and T47D breast cancer cell lines. Meanwhile, ITE did not affect the cell migration but significantly suppressed the cell proliferation in estrogen receptor positive (ER+) MCF-7 andT47D cells, which probably attribute to the induction of cell cycle arrest in G1 phase and shortened S phase. Further mechanism study showed that ERK1/2 and AKT signaling were required for the activation of AhR in MCF-7 cells. These data suggest that AhR is a potential new target for treating patients with breast cancer. ITE may be more potentially used for therapeutic intervention for breast cancer with the kind of ER(+).

El receptor de hidrocarburo de arilo (AhR) es un factor de transcripción activado por ligando que se expresa en gran medida en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama. Sin embargo, el papel de AhR con su ligando endógeno 2- (1'H-indol-3'-carbonil)-tiazol-4-ácido carboxílico metil éster (ITE) en la progresión del cáncer de mama sigue siendo poco conocido. Nuestro objetivo fue investigar la proliferación celular y los estados de migración en el cáncer de mama después de activar AhR con el ligando endógeno ITE. El tejido de cáncer de mama se evaluó mediante líneas celulares, inmunohistoquímica, reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa, proliferación celular, citometría de flujo, ensayos de migración y técnicas de transferencia Western. Descubrimos que AhR se expresó ampliamente en tejidos de cáncer de mama y en linfonodos con metástasis, pero no en tejidos normales. La expresión AhR fue independiente entre la edad, grados y clasificaciones TNM para tejidos de cáncer de mama. El tratamiento con ITE indujo significativamente la activación de AhR de manera dependiente del tiempo en las líneas celulares de cancer de mama MCF-7 y T47D. Mientras tanto, ITE no afectó la migración celular, pero suprimió significativamente la proliferación celular en células MCF-7 y T47D con receptor de estrógeno positivo (ER+), lo que probablemente se atribuye a la inducción de la detención del ciclo celular en la fase G1 y la fase S acortada. Un estudio adicional del mecanismo mostró que las señales de ERK1/2 y AKT eran necesarias para la activación de AhR en las células MCF-7. Estos datos sugieren que AhR es un nuevo objetivo potencial para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama. ITE puede ser utilizado más potencialmente en la intervención terapéutica para el cáncer de mama con el tipo de ER (+).

CYP1A1, CYP1B1, GSTM1 and GSTT1 genetic variants and breast cancer risk in Mexican women / Variantes genéticas de CYP1A1, CYP1B1, GSTM1 y GSTT1, y riesgo de cáncer mamario en mujeres mexicanas

Abstract: Objective: To evaluate if variants in the genes CYP1A1 (T3801C and A4889G), CYP1B1 (G119T), GSTM1 (indel) and GSTT1 (indel) are associated with breast cancer (BC) among Mexican women. Materials and methods: 952 incident cases with histologically confirmed BC were matched by age (± 5 years) and zone of residence with 998 healthy population controls. Genetic variants in genes CYP1A1, CYP1B1, GSTM1 and GSTT1were genotyped by allelic discrimination and multiplex PCR. In a subsample of women, 105 markers for ancestry were determined. Results: An increased BC risk, independent of other BC risk factors, was observed among carriers of CYP1B1 G119T genotype (T/T vs. G/G: OR=1.9; 95%CI 1.4-2.5). Conclusion: Our results support the existence of genetic susceptibility for BC conferred by CYP1B1 G119T variant among Mexican women.

Resumen: Objetivo: Evaluar si las variantes en los genes CYP1A1 (T3801C y A4889G), CYP1B1 (G119T), GSTM1 (indel) yGSTT1 (indel), se asocian con el cáncer de mama (CM) en mujeres mexicanas. Material y métodos: Se parearon por edad (± 5 años) y zona de residencia 952 casos incidentes de CM histológicamente confirmado con 998 controles sanos poblacionales. Se genotipificaron variantes en los genes CYP1A1, CYP1B1, GSTM1 y GSTT1 por discriminación alélica y PCR multiplex. En una submuestra de mujeres, se determinaron 105 marcadores de ancestría. Resultados: Se observó un aumento del riesgo de CM, independiente de otros factores de riesgo, entre las portadoras del genotipo CYP1B1 G119T (T/T vs. G/G: RM=1.9; 95%CI 1.4-2.5). Conclusiones: Nuestros resultados soportan la existencia de susceptibilidad genética para CM conferida por la variante CYP1B1 G119T en mujeres mexicanas.