Manejo de hemorragia asociada a anticoagulantes orales directos: estado actual de las estrategias de reversión / Management of bleeding associated with direct oral anticoagulants: update on reversal strategies

Direct oral anticoagulants (DOACs), including the direct thrombin inhibitor dabigatran and the direct factor Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban and edoxaban have at least comparable efficacy as vitamin K antagonists along with a better safety profile, reflected by a lower incidence of intracranial hemorrhage. Specific reversal agents have been developed in recent years. Namely, idarucizumab, a specific antidote for dabigatran, is currently approved in most countries. Andexanet, which reverses factor Xa inhibitors, has been recently approved by the FDA, and ciraparantag, a universal antidote targeted to reverse all DOACs, is still under investigation. In this review we provide an update on the pharmacology of DOACs, the risk of hemorrhagic complications associated with their use, the measurement of their anticoagulant effect and the reversal strategies in case of DOAC-associated bleeding.

Use of direct oral anticoagulants for chronic thromboembolic pulmonary hypertension

OBJECTIVES: Chronic thromboembolic pulmonary hypertension is one of the most prevalent forms of pulmonary hypertension and is a major complication of acute pulmonary embolism. One mainstay of chronic thromboembolic pulmonary hypertension treatment is lifelong anticoagulation. The recent advent of direct oral anticoagulants for acute pulmonary embolism treatment has provided a viable and effective alternative for treating this condition. However, little is known about the efficacy of this new class of drugs for treating chronic thromboembolic pulmonary hypertension. We aimed to evaluate the safety and efficacy of direct oral anticoagulants in the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. METHODS: A cohort of chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients who initiated treatment with direct oral anticoagulants between June 2015 and November 2016 were enrolled in this study. RESULTS: Sixteen patients used rivaroxaban, three used dabigatran and one used apixaban for a mean follow-up of 20.9 months. The mean age was 51 years, and eighteen patients were classified as functional class II/III. Eight patients underwent a pulmonary endarterectomy and exhibited clinical, hemodynamic and functional improvement and currently continue to use direct oral anticoagulants. No episode of venous thromboembolism recurrence was identified during the follow-up period, but there was one episode of major bleeding after a traumatic fall. CONCLUSIONS: Although direct oral anticoagulants appear to be a safe and effective alternative for treating chronic thromboembolic pulmonary hypertension, larger studies are needed to support their routine use.

Estudo do Uso do Dabigatrana em Hospital Público Brasileiro Especializado em Cardiologia / Study of Dabigatran Use in a Brazilian Public Hospital Specialized in Cardiology

Fundamentos: Durante a comercialização de novos medicamentos, efeitos inéditos podem ser descobertos. O dabigratana é um anticoagulante aprovado pela ANVISA em 2008. Objetivos: Avaliar segurança, efetividade, perfil de eventos adversos e adesão terapêutica ao dabigatrana (110 e 150 mg) prescrito para pacientes com fibrilação atrial não valvar. Métodos: Pacientes em uso de dabigatrana foram submetidos a entrevistas ao longo do primeiro ano de tratamento, avaliando-se a prescrição em função da dose, idade, gênero e fatores de risco, bem como a prevalência de eventos adversos e o perfil dos pacientes envolvidos. Resultados: O estudo começou com 139 pacientes havendo redução do número de sujeitos em uso do anticoagulante ao final (10% dose 110 mg e 30% dose 150 mg), sem variação nas proporções dos indivíduos quanto ao gênero (homens@65%), faixa etária (idade inferior a 75 anos@80%), escores de risco para eventos tromboembólicos (CHA2 DS2-VASc≥2 @80%) e hemorrágicos (HASBLED<3 @50% dose 110mg e @85% dose 150 mg). O evento adverso mais comum foi a dispepsia (≥10%), independentemente do gênero, porém com menor frequência na faixa etária superior a 75 anos (@20% dos casos). A dispepsia relacionada ao dabigatrana foi principalmente associada a sua combinação com betabloqueadores (@70%), porém, minoritariamente com antidiabéticos (@20%), antiplaquetários (@10%), inibidores da bomba de prótons (@30%) e antagonistas de receptores H2 (@3%). A adesão foi de @60%, independentemente dos eventos adversos relatados. Não foram observados casos de evento tromboembólico e nem sangramento maior

Background: During its commercialization phase, unprecedented effects of new medicaments can be discovered. Dabigatran is an anticoagulant approved by Brazilian National Health Surveillance Agency in 2008. Objectives: To assess safety, effectiveness adverse event profile and adherence to dabigatran (110 mg and 150 mg) prescribed for patients with non-valvular atrial fibrillation. Methods: Patients taking dabigatran were subjected to interviews during the first year of treatment, evaluating the prescription depending on the dose, age, gender and risk factors as well as the prevalence of adverse events and the profile of the patients involved. Results: Between the beginning and the end of the study there was a reduction in the number of subjects using this anticoagulant (10% for the dose of 110 mg and 30% for the dose of 150 mg), without changes in the proportions of individuals regarding to gender (men @65%), age (age <75 anos @80%), anticoagulation previous history (@85%) and risk scores for thromboembolic (CHA2DS2≥VASc = 2 @80%) and bleeding (HASBLED <3 @50% dose 110 mg and @85% dose 150 mg) events. The most common adverse event was dyspepsia (≥10%), regardless of gender, but less frequently in patients over 75 years of age (@20% of cases). Dyspepsia related to dabigatran was mainly associated to its combination with beta-blockers (@70%), but minoritarily with oral hypoglycemic (@20%), antiplatelet agents (@10%), proton pump inhibitors (@30%) and antagonists H2 (@3%). Therapeutic adherence was @60% regardless of the described adverse events. There were no cases of thromboembolic event and major bleeding. Conclusions: Dabigatran has shown to be safe and effective in the evaluated conditions

Eficacia y seguridad de dabigatran 110mg en pacientes adultos con fibrilacion auricular no valvular de alto riesgo tromboembolico y respuesta inadecuada a warfarina / Efficacy and safety of dabigatran 110mg in adult patients with non-valvular atrial fibrillation with high thromboembolic risk and inadequate response to warfarin

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen presenta la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de dabigatran 110mg para el tratamiento de pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular de alto riesgo tromboembólico y respuesta inadecuada a warfarina. Aspectos Generales: La fibrilación auricular (FA) es el tipo de arritmia cardíaca más común en adultos, siendo una causa importante de morbilidad así como un factor de riesgo para la mortalidad en general. Se estima que en pacientes menores a 50 años menos del 1% es afectado, mientras que en adultos mayores a 80 años, el riesgo aumenta a un 23.5%. El riesgo de desarrollarlo es de aproximadamente uno en cada cuatro personas a partir de los 40 años en adelante. Tecnología Sanitaria de Interés: El anticoagulante oral de nueva generación dabigatran (Pradaxa®, Boehringer Ingelheim) es un inhibidor directo de trombina (IDT). Administrado como prodroga, dabigatrán etexilato (DE) se asocia a un núcleo de ácido tartárico, el cual es rápidamente convertido en la droga activa mediante hidrólisis por esterasas plasmáticas. METODOLOGÍA: Estrategia de Busqueda: Se realizó una estrategia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto a la eficacia y seguridad de Dabigatran en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular de alto riesgo tromboembólico y con respuesta inadecuada a warfarina. Para la búsqueda primaria se revisó la información disponible por entes reguladoras y normativas como la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de Estados Unidos, la Agencia de Medicamentos Europea (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID) en el Perú. RESULTADOS: Tras la búsqueda bibliográfica se encontraron documentos que evaluaron la eficacia y seguridad de dabigatran en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular de alto riesgo tromboembólico y con respuesta inadecuada a warfarina. CONCLUSIONES: Se encontró evidencia indirecta proveniente de dos guías de práctica clínica, dos evaluaciones de tecnología sanitaria, una revisión sistemática, un ensayo clínico aleatorizado fase \r\nIII y un estudio observacional con respecto a la eficacia y seguridad de dabigatran 110mg como terapia de segunda línea para el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular no valvular de alto riesgo tromboembólico y tras una respuesta inadecuada a la terapia estándar con warfarina. En general, el uso de dabigatran se justifica en vista que un paciente inadecuadamente anticoagulado por la no-respuesta a warfarina, se encuentra en un alto riesgo de desarrollár eventos cardiovasculares y tromboembólicos como lo son ACV y ES, lo cual a su vez incrementa su riesgo de mortalidad. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de Dabigatran 110mg para el manejo de pacientes con diagnóstico de fibrilación auricular no valvular de alto riesgo tromboembólico y con \r\nrespuesta inadecuada a warfarina. El Dictamen Preliminar tendrá una vigencia de dos años a partir de la fecha de su publicación. (AU)

Evaluación de eficacia y seguridad de Dabigatran y Rivaroxaban, comparados con Warfarina y otros anticoagulantes orales, en pacientes con fibrilación auricular / Efficacy and safety assessment of Dabigatran and Rivaroxaban compared to warfarin and other oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation

Introducción: el uso de los nuevos anticoagulantes orales como Dabigatran, Ribaroxaban y Apixaban en pacientes con FA no valvular ha sido evaluado en los estudios RELY, ROCKET-AF y ARISTOTELE, respectivamente. En ellos se demuestra su eficacia en la prevención de embolia, con un perfil de seguridad similar o incluso mejor que la terapia estándar con Warfarina. En los últimos tres años es significativo el número de estudios (revisiones sistemáticas, más que ECA) que se han publicado con estos nuevos anticoagulantes orales. Dada su relativa recién aparición e indicación por las Guías de Práctica Clínica, se hace necesario adelantar una revisión de literatura que permita sintetizar todos estos nuevos conocimientos y poder generar una o varias recomendaciones aplicables a la población colombiana. Objetivos: sintetizar y evaluar la eficacia y seguridad de Rivaroxaban y Dabigatran en adultos con fibrilación auricular no valvular. Métodos: revisión sistemática de literatura. Se incluyeron estudios de pacientes con fibrilación auricular no valvular en quienes se interviniera con Warfarina o alguno de los nuevos anticoagulantes aprobados en Colombia (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban). El Apixaban solo se tuvo en cuenta como medicamento comparador. Serealizó una búsqueda en los principales recursos bibliográficos (Cochrane, Medline, Embase, LILACS) para revisiones sistemáticas con meta-análisis y meta-análisis en red. Adicionalmente se realizó una búsqueda de ECA y estudios observacionales para meta-analizar y reportar las medidas de efecto que no fueran descritas por las revisiones sistemáticas elegidas, según los desenlaces propuestos por el grupo desarrollador. Resultados: se seleccionaron 15 estudios de un total de 1840. Se encontraron comparaciones directas entre Rivaroxaban y Dabigatran con Warfarina, así como comparaciones indirectas entre los nuevos anticoagulantes orales para la mayoría de desenlaces propuestos. Para el desenlace primario (ACV isquémico) se encontró beneficio con Dabigatran 150mg en comparación con Warfarina y con Dabigatran 110mg (OR=0,76 (0,58-0,98) y 0,67 (0,53-0,86) respectivamente). Ninguna comparación indirecta fue estadísticamente significativa para eficacia. Tanto Dabigatran (150mg y 110mg) como Rivaroxaban son más seguros que Warfarina para la prevención de hemorragias intracraneales (OR=0,42 (0,28-0,61); 0,30 (0,19-0,46) y 0,64 (0,46-0,88) respectivamente). Conclusiones: Dabigatran (150 mg) es más eficaz que Warfarina para la prevención de ACV isquémico. Rivaroxaban es más eficaz que Warfarina para la prevención de embolismos sistémicos. El uso de Dabigatran (150 o 110 mg) o de Rivaroxaban es más seguro que Warfarina para la prevención de hemorragias intracraneanas. Debido a la falta de comparaciones directas, no es posible afirmar que la eficacia de uno de los NACOS aprobados para su uso en Colombia sea más eficaz que otro. Sin embargo, Dabigatran parece brindar un mayor beneficio clínico neto que Rivaroxaban para esta indicación terapéutica.(AU)