Farmacología y aplicaciones clínicas del dantrolene / Dantrolene: pharmacology and clinical uses

El dantrolene (DNL) es el fármaco de elección para prevenir y revertir los síntomas de la hipertermia maligna (HM); es un derivado liposoluble de la hidantoína que relaja y paraliza totalmente al músculo esquelético. La HM es un síndrome que produce estragos fisiológicos. La identificación de los pacientes sensibles a hipertermia maligna (SHM) puede prevenir el desencadenamiento de este síndrome evitando el uso de agentes anestésicos y relajantes que lo inducen. El dantrolene ejerce su efecto miorrelajante disminuyendo la frecuencia de reapertura de los canales de calcio del retículo sarcoplásmico a través del receptor de ryanodina (RYI), disminuyendo el calcio en el sarcoplasma y de este modo la exitación-contracción, con un efecto agonista dopaminérgico. El dantrolene se metaboliza en el hígado y aunque atraviesa la barrera placentaria, no se han reportado efectos adversos en neonatos. La mortalidad de la HM, sin la administración del dantrolene era del 95 por ciento y solo se podía hacer un tratamiento sintomático. La aplicación de este medicamento, sumado a un diagnóstico precoz y un tratamiento específico, ha reducido la mortalidad a un 3 por ciento. El síndrome de hipertermia maligna (SHM) se presenta con: taquicardia, aumento de CO2, taquipnea, rigidez muscular, arritmias cardíacas, acidosis respiratoria y metabólica, aumento de la temperatura corporal, tensión arterial inestable, cianosis, mioglobinuria, oliguria y rigidez del músculo masetero (RMM). También puede ocurrir como un síndrome serotoninérgico, o ser causado por intoxicación por IMAO, anfetaminas, cocaína o CO. Se adjuntan tres casos clínicos donde se utilizó con éxito el DNL.

Dantrolene (DNL) is the medication of choice to prevent and to revert the symptoms of the malignant hyperthermia(HM), it is a liposoluble derivative of the hydantoine that relaxes and paraIyzes totally the skeletal muscle. HM is a syndrome that produces physiological devastations. The identification of the sensitive patients to hyperthermia malignant (SHM) can anticipate the triggering of these cases avoiding the use of anaesthesic and relaxing agents who induce it. The miorelaxing effect diminishes the frequency of reopening of the calcium channels of the reticulum sarcoplasmatic across the ryanodine receptor (RYI), diminishing the calcium in the sarcoplasma and hereby it reduce the excitation-contraction, resulting in agonist dopaminergic effect. DNL is metabolized in the liver. It crosses the placental barrier; nevertheless adverse effects have not been reported in neonates. The mortality in the HM without the specific drug was 95 percent, it was possible to do only symptomatic treatment. The application of this medicine, added to an early diagnosis and a specific treatment, has reduced the mortality to 3 percent. The syndrome of hyperthermia malignant (SHM) appears with: tachycardia, increase of CO2, taquipnea, muscular inflexibility, cardiac arrhythmias, respiratory and metabolic acidosis, increase of the corporal temperature, arterial unstable tension, cyanosis, mioglobinuria, oliguria and inflexibility of the masseter muscle (RMM). Also it can happen as a serotoninergic syndrome, poisoning for IMAO, anfetamines, cocaine and poisoning from CO. Three clinical cases are included where the DNL was in use successfully.

O dantrolene (DNL)‚ é o fármaco de escolha para a prevençao e reversao dos sintomas da hipertermia maligna (HM); e um derivado lipossolúvel da hidantoína que relaxa e paralisa totalmente o músculo esquelético. A HM é uma síndrome que causa enormes danos fisiológicos; a identificaçao dos pacientes sensíveis à hipertermia maligna (SHM) pode prevenir o desencadeamento dessa síndrome evitando o uso de agentes anestésicos e relaxantes que a induzem. O daxtrolene exerce seu efeito miorrelaxante diminuindo a freqüência de reabertura dos canais de cálcio do reticulo sarcoplásmico através do receptor da ryanodina (RYI) e reduzindo o cálcio no sarcoplasma, e, conseqüentemente, também a excitaçao-contraçao, com efeito agonista dopaminérgico. E metabolizado pelo fígado, e apesar de atravessar a barreira placentária, nao se informaram efeitos adversos em neonatos. A mortalidade da HM sem a administraçao de dantrolene era de 95 por cento, e apenas era possivel o tratamento sintomático. A aplicaçao deste medicamento, junto a um diagnóstico precoce e tratamento específico, tem diminuída a mortalidade a 3 por cento. A síndrome de hipertermia maligna (SHM) associa-se a: taquicardia, aumento do CO2, taquipnéia, rigidez muscular, arritmias cardíacas, acidose respiratória e metabólica, aumento da temperatura corporal, tensao arterial instável, cianose, mioglobinúria, oligúria e rigidez do músculo masseter (RMM). Também pode-se apresentar como síndrome serotoninérgica, intoxicaçao por IMAO, anfetaminas, cocaína e intoxicaçao por CO. Sao informados três casos clínicos nos quais se utilizou o DNL.

Management of neuroleptic malignant syndrome--a series of eight cases.

Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) is a rare and life threatening complication of treatment with Neuroleptic medication. Phenothiazine and butyrophenones are most frequently implicated in this syndrome even though there are case reports with other drugs. In this paper we describe the classical presentation of this syndrome in eight cases who had been on either a butyrophenone, a phenothiazine or a combination of these drugs. In addition some of our patients were also on either Lithium and/or Amitrytiline for control of depressive symptoms. Fever, muscule rigidity and elevated CPK are the important criteria for diagnosis and they were noted in all our patients. In addition four of our patients fulfilled five of the six minor criteria laid down by Levenson. Both Sinemet and Bromocriptine were found to be effective in the treatment of seven of the eight cases. However treatment with Dantroline sodium was associated with severe muscle wasting in one of our cases and the drug had to be discontinued. Two of our patients developed suspected myoglobinuria with dark coloured urine and progressive renal failure. One patient died after development of renal failure, pulmonary edema and hyperkalemia as a consequence of this disorders.

Dantroleno sódico disminuye la concentración de calcio libre intracelular en biopsias musculares de pacientes susceptibles a hipertermia maligna / Sodium dantrolene decrease the intracellular free calcium concentration in muscular biopsies of patients with susceptibility to malignant hypertermia

La hipertermia maligna (HM) es una miopatía hereditaria la cual se desencadena cuando los individuos susceptibles son expuestos a relajantes musculares despolarizantes y/o potentes anestésicos volátiles halogenados. Nosotros hemos estudiado el efecto del dantroleno sobre la concentración intracelular de calcio libre ([Ca2+]i) en biopsias de músculo intercostal externo obtenidas de: A) tres pacientes susceptibles a HM, antes y después de la administración oral, 2,5 mg/kg durante tres días e intravenosa; 1,0 mg/kg dos horas antes de la segunda biopsia de dantroleno sódico; B) de tres pacientes susceptibles a HM antes y después de la administración únicamente intravenosa de dantroleno sódico a una dosis de 1 mg/kg, dos horas antes de la segunda biopsia y C) de dos pacientes susceptibles a HM después de la administración intravenosa de dantroleno sódico 2 mg.kg, dos horas antes de la realización de la segunda biopsia. La [Ca2+]i libre fue medida mediante microelectrodos selectivos a calcio. El promedio de la [Ca2+]i en fibras musculares provenientes de sujetos susceptibles a HM, antes del tratamiento con dantroleno, fue en el grupo A de 0,42 ñ 0,02 µM (promedio ñ SEM) y de 0,38 ñ 0,02 µM en el grupo B y 0,40 ñ 0,01 µM en el grupo C. La administración de dantroleno redujo este valor a 0,29 ñ 0,02 µM y 0,25 ñ 0,02 µM y 0,11 ñ 0,01 en los grupos a,B y C respectivamente. No hubo diferencias significativas en el potencial dantroleno. Estos resultados representan la primera demostración directa de que el dantroleno puede reducir la [Ca2+]i libre en reposo en el músculo esquelético de pacientes susceptibles a la HM, de una manera dosis dependiente