Nonbioequivalent prescription drug interchangeability, concerns on patient safety and drug market dynamics in Brazil / Intercambialidade de medicamentos não-bioequivalentes, segurança do paciente e dinâmica do mercado farmacêutico no Brasil

Abstract Since the enforcement of Generics Act (1999), three types of pharmaceutically equivalent products are marketed in Brazil: innovative reference (REF), "similar" (S) and generic (G) drugs. The S (brand name) and G (generic name) borrow from REF (brand name) clinical data on safety and efficacy and dosage regimen. G (but not S) is bioequivalent to and interchangeable with REF. Starting in 2003, Brazilian Sanitary Surveillance Agency (Anvisa) has required data on relative bioavailability tests (with REF) to approve (or renew registration of) S drugs. In 2014, Anvisa extended interchangeability notion to similar drugs with a "comparable" bioavailability, i.e., an "equivalent" similar drug (EQ). Drugs for chronic diseases and "critical dose medicines" are listed among the EQ drugs approved. Interchangeability of nonbioequivalent medicines raises deep concerns regarding therapeutic failures and adverse events. Concerns are even more worrisome if patients switch from one drug to another during an ongoing treatment for illnesses such as epilepsy, congestive heart failure, hypertension, diabetes and/or substitutable drugs have a narrow therapeutic index.

Resumo A partir da vigência da lei dos genéricos (1999), três tipos de produtos farmaceuticamente equivalentes são comercializados no Brasil: o medicamento inovador de refência (REF), o produto "similar" (S), e o genérico (G). O similar (nome de fantasia) e o genérico (nome genérico) tomam de empréstimo do REF (nome de fantasia) os dados clínicos de segurança e eficácia e a posologia. G (mas não S) é bioequivalente ao, e intercambiável com REF. Desde 2003, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) exige dados de testes de biodisponibilidade relativa para registrar (ou renovar o registro de) medicamentos S. Em 2014, a Anvisa estendeu o conceito de intercambialidade aos medicamentos similares com biodisponibilidade "comparável", i.e., um medicamento similar "equivalente" (EQ). Medicamentos para doenças crônicas e "fármacos de dose crítica" estão listados entre os produtos EQ aprovados. A intercambialidade de medicamentos não-bioequivalentes suscita grande preocupação quanto a falhas terapêuticas e eventos adversos. Os receios são ainda maiores se os pacientes trocam um medicamento por outro durante o tratamento de doenças como epilepsia, insuficiência cardíaca, hipertensão, diabetes e/ou os produtos farmacêuticos substituídos tem um índice terapêutico estreito.

Experiencia de cambio de marcas comerciales de lamotrigina en una paciente ambulatoria del Hospital Vilardebó / Experience of changing commercial brands of lamotrigine in an outpatient of the Vilardebó Hospital

Se desarrolló una experiencia en una pacientede cambio entre dos marcas comerciales de lamotrigina: Lamictal (referencia) y Epilepax (test). Esto fue motivado por notificaciones sobre sospecha de falta de eficacia de una de las citadas presentaciones farmacéuticas utilizada en el Hospital Vilardebó. Se realizó la comparación de las curvas salivales de lamotrigina versus tiempo para las dos marcas, determinándose parámetros clínicos, farmacocinéticos y de seguridad. La experiencia de cambio entre las dos marcas en la paciente no evidenció diferencias en ninguno de los parámetros mencionados.

An experience was developed in a patient of change between two commercial brands of lamotrigine: Lamictal (reference) and Epilepax (test). This was motivated by notifications on suspicion of lack of efficacy of one of the aforementioned pharmaceutical presentations used in the Vilardebó Hospital. The comparison of salivary curves of lamotrigine versus time for the two brands was made, determining clinical, pharmacokinetic and safety parameters. The experience of change between the two brands in the patient did not show any differences in any of the mentioned parameters.

Postmarketing pharmacokinetic and pharmacodynamic equivalence of generic and brand atenolol in Egypt

Concerns have raised regarding the postmarketing quality of generic drugs. This study assessed the pharmacokinetic and pharmacodynamic equivalence of generic and brand atenolol tablets in 24 healthy male volunteers in a single-dose, open, randomized, two-period crossover study under fasting conditions. Blood samples were collected for 24 h post dosing and assayed for atenolol using HPLC. Blood pressure and heart rate were measured at baseline and throughout blood sampling. The mean plasma concentration-time curves for both products were similar. Pharmacokinetic and statistical analysis indicated bioequivalence based on the mean ratios of log-transformed Cmax and AUC values. Both products had similar time courses of pharmacodynamic activity with a significant fall in blood pressure and heart rate [maximum after 5 h] followed by a gradual increase towards baseline. Both products were well tolerated. Both atenolol products were bioequivalent in the postmarketing setting and can be used interchangeably in clinical practice

Comparative study of the pharmacopeial quality and dissolution profiles of generic and other drug forms of sodium metamizole (dipyrone) sold in Brazil / Comparação entre a qualidade farmacopéica e perfis de dissolução de medicamentos genéricos e similares de metamizol sódico (dipirona) comercializados no Brasil

In Brazil, in order for a pharmaceutical company to register a drug form as generic or ?similar? with the Brazilian food and drug agency (Anvisa), it must be proved bioequivalent to its innovatory branded form (reference drug). This requires comparative trials, carried out in conformity with official compendia (Brazilian Pharmacopeia or another officially recognized code). Additionally, according to the Anvisa resolution RDC 31/2010, the dissolution profile of the drug must be tested and compared with that of the branded reference, as a benchmark of quality. The aim of this study was to assess the quality of 500 mg sodium metamizole (dipyrone) tablets produced by seven different laboratories in Brazil: three generic drugs (G1, G2, G3), three (branded) similar drugs (S1, S2, S3) and their reference branded product (Novalgina®, Sanofi-Aventis, drug R). All tests were carried out by methods specified in the Brazilian Pharmacopeia 4th edition (Farmacopeia Brasileira IV). The following tests were performed: uniformity of mass, friability, disintegration time, hardness, assay, uniformity of dosage units, salicylic acid limit assay, dissolution and identification. The dissolution profile was also recorded, as recommended in RDC 31/2010. Whereas every sample was approved in all the Farmacopeia Brasileira IV tests, the results in the dissolution profile test showed that four of the test drugs (G1, G2, S1 and S2) were not pharmaceutically equivalent to drug R. Thus, only drugs G3 and S3 showed dissolution profiles similar to that of drug R and the other four drugs could not be considered equivalent to it and were not approved.

No Brasil, para que uma indústria farmacêutica registre um produto como genérico ou similar, o medicamento deve ser bioequivalente a seu medicamento de referência. Isto requer a realização de estudos comparativos, seguindo um compêndio oficial (Farmacopeia Brasileira ou outra reconhecida oficialmente). Além disso, de acordo com a RDC 31/2010, também deve ser realizado o estudo do perfil de dissolução em relação ao seu medicamento de referência. Este estudo teve como objetivo avaliar a qualidade de comprimidos de metamizol sódico (ou dipirona) com teor de 500mg produzidos por sete diferentes laboratórios brasileiros: três medicamentos genéricos (G1, G2, G3), três similares (S1, S2, S3) e o medicamento de referência (Novalgina®, Sanofi-Aventis, R). Todos os testes seguiram os métodos descritos na Farmacopeia Brasileira IV. Os seguintes ensaios foram realizados: uniformidade de massa, friabilidade, tempo de desintegração, dureza, doseamento, uniformidade de doses unitárias, ensaio limite de ácido salicílico e identificação. O perfil de dissolução foi realizado como recomendado pela RDC 31/2010. Apesar das amostras terem sido aprovadas em todos os ensaios farmacopéicos, os resultados do perfil de dissolução indicaram que quatro medicamentos (G1, G2, S1 e S2) não são equivalentes farmacêuticos de R. Apenas G3 e S3 mostraram perfis similares a R. Assim, quatro medicamentos foram reprovados.

Estudio de bioequivalencia de montelukast en tabletas masticables de 5 mg / Bioequivalence study of montelukast 5 mg chewable tablets

Introducción. La importancia de los medicamentos genéricos radica en la posibilidad de la disminución de los costos en el sistema nacional de salud, sin sacrificar la calidad del servicio ni la eficacia y la seguridad de los tratamientos. Es importante resaltar que los estudios de bioequivalencia pretenden demostrar que los perfiles farmacocinéticos del producto de prueba y del producto de referencia son similares e intercambiables. El montelukast sódico está indicado para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma, en adultos y pacientes pediátricos de 12 meses de edad o más. En general, es bien tolerado y las reacciones adversas son un poco más frecuentes en los pacientes tratados con el fármaco que en los tratados con placebo. Objetivos. Comparar la biodisponibilidad de Amisped®, montelukast en tabletas masticables de 5 mg fabricadas por Sanofi-Aventis con la de Singulair®, montelukast en tabletas masticables de 5 mg elaboradas por Merck Sharp & Dohme. Materiales y métodos. Se comparó la magnitud y la velocidad de la absorción de montelukast en 18 voluntarios sanos, empleando un diseño cruzado completo al azar. El bioanálisis de las muestras se hizo por cromatografía líquida de alta resolución. Resultados. Los resultados para el genérico y el innovador, respectivamente, fueron: Tmax (horas) 2,17±0,73 y 2,28±0,88; Cmax (ng/ml) 607,42±122,92 y 627,69±134,17; AUC0-t (ng*h/ml) 3.316,39±861,57 y 3.545,40±1.070,07; AUC0-∞ (ng*h/ml) 3.450,92±904,89 y 3.722,03±1120,60; Ke (1/h) 0,25±0,05 y 0,23±0,04 en el intervalo de confianza de 0,99-1,00 para lnCmax y 0,94-1,06 para lnAUC0-∞. Conclusiones. La formulación ensayada de Amisped® de Sanofi-Aventis es bioequivalente a la formulación de referencia Singulair® de Merck Sharp& Dohme.

Introduction. The importance of generic drugs is the possibility of reduced costs in the national health system without sacrificing quality of service and the efficacy and safety of treatments. However, bioequivalence studies must show that the pharmacokinetic profiles of the test product and reference product are similar and interchangeable. Montelukast sodium is indicated for the prophylaxis and chronic treatment of asthma in adults and pediatric patients 12 months of age or older. It is generally well tolerated, although adverse reactions are more frequent in patients treated with the drug than in those treated with placebo. Objectives. To compare the bioavailability of Amisped® (5 mg montelukast chewable tablets) manufactured by Sanofi-Aventis and 5 mg chewable tablet montelukast (Singulair®) developed by Merck. Materials and methods. The magnitude and rate of absorption of montelukast was compared in 18 healthy volunteers using a randomized complete crossover design. The bioassay was performed by high performance liquid chromatography. Results. Results are indicated for the generic and innovator, respectively: Tmax (h) 2.17±0.73, 2.28±0.88; Cmax (ng/mL) 607.4±122.9, 627.7±134.2; AUC0-t (ng*h/ml) 3,316±861, 3,545±1,070; AUC0-∞ (ng*h/ml) 3,450±904, 3,722±1121; Ke (1/h) 0.25±0.05, 0.23±0.04 in the confidence range of 0.99-1.00 for lnCmax and 0.94-1.06 for lnAUC0-∞. Conclusions. The formula tested in Amisped® from Sanofi-Aventis is bioequivalent to the reference formulation of Merck Singulair®.

Levotiroxina e o problema da permutabilidade de drogas de estreito intervalo terapêutico / Levothyroxine and the problem of interchangeability of drugs with narrow therapeutic index

Tem se tornado prática comum em nosso país a troca de medicamentos prescritos por outros similares, por produtos genéricos e até mesmo por produtos manipulados, muitas vezes ignorando-se preceitos básicos de bioequivalência, permutabilidade, estabilidade e características específicas do composto farmacêutico. No caso de drogas de índice terapêutico estreito, como a levotiroxina, esses problemas se agravam colocando em sério risco a eficácia do tratamento e a saúde do paciente. Revemos a legislação pertinente ressaltando as características da levotiroxina e os efeitos adversos que limitam a permutabilidade do composto.

The exchange of a prescribed drug by other similar, by generic products and even by custom products has become common practice in our country, often ignoring basic tenets of bioequivalence, interchangeability, stability and characteristics of the pharmaceutical compounds. In the case of drugs of narrow therapeutic index, such as levothyroxine, these problems are intensified, putting the effectiveness of treatment and patient health at serious risk. We review the pertinent legislation, emphasizing the characteristics of levothyroxine and adverse effects that limit the interchangeability of the compound.

Aquisição de medicamentos genéricos em município de médio porte / Procurement of generic medicines in a medium size municipality / Adquisición de medicamentos genéricos en municipio de medio porte

OBJETIVO: Analisar o impacto financeiro da aquisição de medicamentos com a exigência da apresentação de testes de biodisponibilidade e/ou bioequivalência para o componente da Assistência Farmacêutica Básica. MÉTODOS: Estudo retrospectivo, documental, em atas dos processos licitatórios para aquisição de medicamentos em município de médio porte de Santa Catarina. Foram analisadas licitações sem (2007) e com (2008) a exigência de testes de bioequivalência e/ou de biodisponibilidade. Avaliaram-se o número de recursos apresentados pelos fornecedores, o número de processos licitatórios anuais necessários para a aquisição de todos os medicamentos padronizados, o tempo para a finalização do processo licitatório, o número de itens fracassados, o custo unitário dos medicamentos e o valor total da aquisição. RESULTADOS: Foram observados 2,6 por cento de itens fracassados em 2007 e 56,9 por cento em 2008. Entre os medicamentos, 60,0 por cento tiveram acréscimo e 29,3,0 por cento decréscimo em 2008 em relação a 2007. Os custos totais de aquisição para 150 medicamentos, considerando valores unitários praticados e o consumo médio anual, foram de R$ 2.288.120,00 para 2007 e de R$ 4.270.425,00 para 2008. CONCLUSÕES: A exigência dos testes de bioequivalência e/ou de biodisponibilidade elevou em mais de 100 por cento os custos com o financiamento do Componente da Assistência Farmacêutica Básica, indicando necessidade de discussão de uma Política de Medicamento Genérico em consonância com a Política de Assistência Farmacêutica e com a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais.

OBJECTIVE: To analyze the financial impact of medicine procurement with the required bioavailability and or bioequivalence tests for the basic pharmaceutical services component. METHODS: A retrospective study, based on document research of competitive bidding for medicine procurement in a medium size municipality of Santa Catarina state, Southern Brazil. Bids that occurred with (2007) and without (2008) the requirement of bioequivalence and/or bioavailability tests were analyzed. The number of resources presented by providers, the number of annual bidding processes necessary to acquire all the standard medicines, the time to finalize the bidding process, the number of failing items, the per unit cost of medicines and the total value of procurement were evaluated. RESULTS: In 2007 and 2008 respectively, 2.6 percent and 56.9 percent of items failed. Among medicine purchases, 60.0 percent were increased and 29.3 percent decreased from 2008 to 2007.The total procurement costs for 150 medicines, considering per unit costs and average annual consumption was R$ 2,288,120.00 (2007) and R$ 4,270,425.00 (2008). CONCLUSIONS: The requirement for bioequivalence and/or bioavailability tests increased costs by more than 100 percent for the basic pharmaceutical services component. There is a need to discuss Generic Medicine Policies to agree with Pharmaceutical Assistance Policies and the National Essential Medicines Report.

OBJETIVO: Analizar el impacto financiero de la adquisición de medicamentos con la exigencia de la presentación de pruebas de biodisponibilidad y o bioequivalencia para el componente de la Asistencia Farmacéutica Básica. MÉTODOS: Estudio retrospectivo, documental, en actas de los procesos licitatorios para adquisición de medicamentos en municipio de medio porte de Santa Catarina, Sur de Brasil. Se analizaron licitaciones sin (2007) y con la exigencia de pruebas de bioequivalencia y/o biodisponibilidad (2008). Se evaluaron el número de recursos presentados por los proveedores, el número de procesos licitatorios anuales necesarios para la adquisición de todos los medicamentos estandarizados, el tiempo para la finalización del proceso licitatorio, el número de ítems fracasados, el costo unitario de los medicamentos y el valor total de la adquisición. RESULTADOS: Se observaron 2,6 por ciento de ítems fracasados en 2007 y 56,9 por ciento en 2008. Entre los medicamentos, 60,0 por ciento tuvieron incremento y 29,3 por ciento, disminución en 2008 con relación a 2007. Los costos totales de adquisición para 150 medicamentos, considerando valores unitarios practicados y el consumo promedio anual, fueron de R$ 2.288.120,00 para 2007 y de R$ 4.270.425,00 para 2008. CONCLUSIONES: La exigencia de las pruebas de bioequivalencia y/o biodisponibilidad elevó en más de 100 por ciento los costos con el financiamiento de la Asistencia Farmacéutica Básica, indicando necesidad de discusión de una Política de Medicamento Genérico en consonancia con la Política de Asistencia Farmacéutica y con la Relación Nacional de Medicamentos Esenciales.

Medicamentos genéricos no Brasil: panorama histórico e legislação / Generic drugs in Brazil: historical overview and legislation

A política de medicamentos genéricos foi implantada no Brasil em 1999 com o objetivo de estimular a concorrência comercial, melhorar a qualidade dos medicamentos e facilitar o acesso da população ao tratamento medicamentoso. O processo de implementação dessa política permitiu a introdução e a discussão de conceitos nunca antes utilizados para o registro de medicamentos no Brasil: biodisponibilidade, bioequivalência, equivalência farmacêutica, medicamentos genéricos, sistema de classificação biofarmacêutica e bioisenção. Este artigo apresenta a definição desses conceitos no contexto das leis brasileiras e oferece uma descrição histórica e cronológica da implementação da política de genéricos no Brasil, listando ainda as resoluções que atualmente estão em vigor. Os resultados contribuem para a compreensão do processo e facilitam a busca e a identificação de ensaios necessários para satisfazer os critérios legais.

The Brazilian generic drugs policy was implemented in 1999 with the aim of stimulating competition in the market, improve the quality of drugs and improve the access of the population to drug treatment. The process of implementing this policy allowed the introduction and discussion of concepts that had never before been used in the context of drug registration in Brazil: bioavailability, bioequivalence, pharmaceutical equivalence, generic drugs, biopharmaceutical classification system, biowaiver. The present article provides definitions for these concepts in the context of Brazilian legislation as well as a historical and chronological description of the implementation of the generic drugs policy in Brazil, including a list of current generic drug legislation. This article contributes to the understanding of the Brazilian generic drugs policy and facilitates the search for information concerning the legal requirements for registration of drugs in Brazil.

Simulation of the AUC Changes after Generic Substitution in Patients

To address the debate on the safety of generic substitution quantitatively, the author compared the change in AUC in virtual patients who were simulated for several different scenarios of generic substitution. In four scenarios of original (branded) to generic and generic to generic substitution, 5,000 virtual patients were simulated per scenario using the programming software R. The mean population AUC of generics ranged from 90-110% (scenarios A and B) and 80-123.5% (scenarios C and D) of the AUC of the original. Those patients who had an AUC change (ratio) as a result of drug substitution of less than 0.67 or greater than 1.5 were considered to be in potential danger due to the substitution. We found that less than 6% of patients fell outside of the cutoff range of 0.67-1.5 as a result of original to generic substitution. However, in the case of generic to generic substitution, the proportion was as high as 9-12%. This alerts us to the potential danger of generic substitution, especially for drugs with narrow therapeutic indices.

Critérios de Beers-Fick e medicamentos genéricos no Brasil / Beer-Fick criteria and generic drugs in Brazil

OBJETIVO: Determinar a prevalência de fármacos potencialmente inapropriados para idosos em medicamentos genéricos brasileiros pelos critérios de Beers-Fick. MÉTODOS: Análise da lista de medicamentos genéricos publicada no Diário Oficial da União de 12 de julho de 2004 e copiada da página da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) - www.anvisa.gov.br, utilizando-se os critérios de Beers-Fick. RESULTADOS: Contendo 299 produtos e/ou apresentações, a lista analisada apresentava 20 deles (6,7 por cento do total) incluídos nos critérios de Beers-Fick, concentrados nas categorias de ansiolíticos, antiagregantes plaquetários, antialérgicos, antiangionosos e vasodilatadores, antiarrítmicos, antidepressivos, antiespasmódicos, anti-hipertensivos, antiinflamatórios não esteroidais, antiulcerosos e glicosídeos cardíacos. Esses critérios não incluem fármacos como antitussígenos, cinarizina, diltiazem, piracetam, quinolonas, xantinas, cremes, pomadas e colírios que fazem parte dessa lista de medicamentos genéricos. CONCLUSÃO: Critérios de Beers-Fick são úteis para a prevenção do uso de fármacos potencialmente inapropriados em idosos, com a ressalva de que não são completos para medicamentos genéricos brasileiros.

BACKGROUND: Determine, according to the Beer-Fick criteria, the prevalence of drugs potentially inappropriate for the elderly available as generic medication in Brazil. METHODS: Analysis of the list of generic medications issued by " Dißrio Oficial da União" on July/12/2004 and of the page of the National Agency for Sanitary Surveillance (ANVISA) - www.anvisa.gov.br, using the Beers-Fick criteria. RESULTS: From the list of 299 products 20 (6.7 percent of the total) included in the Beers-Fick criteria were analyzed, mainly in the categories of anxiolytics, platelet antiaggregants, antiallergics, anti-angina and vasodilators, antiarrythmics, antidepressants, antispasmodics, anti-hypertensive's, non steroid antinflammatories, antiulceratives and cardiac glycosides. These criteria do not include drugs such as cough suppressants, cinnarizine, diltiazem, piracetam, quinolones, xanthines, creams, ointments and ophthalmic solutions which are also present in the list of generic medication. CONCLUSION: The Beers-Fick criteria may prevent use of drugs potentially inappropriate for the elderly, however, it should be stressed that these criteria are not complete for Brazilian generic medications.

Bioequivalence, antibacterial activity and therapeutic outcome of a generic meropenem (Mapenem).

BACKGROUND: The authors aimed to compare the bioequivalence and antibacterial activity of a generic meropenem with the original meropenem and studied its preliminary therapeutic outcome. MATERIAL AND METHOD: A randomized, open-label, crossover study was employed to assess the bioequivalence and antibacterial activity. Twenty-six healthy males were recruited at Siriraj Hospital, Thailand and randomized to firstly receive either a single intravenous 30-minute infusion of a generic (Mapenem) or original meropenem (Meronem) and vice versa for the second period. The washout period was one week. Ten milliliters of blood samples were collected before meropenem infusion and at 0, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 360, 470 and 480 minutes after the beginning of the drug infusion. Blood samples were coded and separated into plasma and serum samples. Plasma samples were used to determine drug concentrations by HPLC-UV detector and the data were analyzed for Cmax, AUC0-t and AUC0-inf. Serum samples were assayed in triplicate for measuring generic and original meropenems' inhibitory activities of a meropenem-susceptible E. coli ATCC 25922 in the same agar plate. An open-label design was used to preliminarily study of the therapeutic outcome and adverse effects of the generic meropenem in 30 patients. RESULTS: All enrolled twenty-six volunteers completed the whole study. The statistical analysis of 90% confidence interval of Cmax, A UC0-t, and AUC0-inf of the generic and original meropenems were 87.7 to 101.7%, 96.3 to 102.4% and 96.3 to 102.3%, respectively. The results were within the standard range of bioequivalence acceptance criteria (80-125%) and the powers of the test were greater than 80%. Using E. coli ATCC 25922 in the blind assay of serum inhibition activity, the inhibitory zone sizes (mm) of the generic compared to original meropenems were not statistically different with respect to every time points of blood collections (p < 0.05). Correlation of mean values of serum meropenem levels and the widths of inhibitory zone sizes of the same samples collected at the same intervals showed good linear relationship with r = 0.891; R2 = 0.794 (p < 0.01) for the generic meropenem and r = 0.885; R2 = 0.784 (p < 0.01) for the original meropenem. The therapeutic result with the generic meropenem for various indications was successful or improved in 24 cases from 30 cases (80%) and the bacterial cure rate was 23 in 30 clinical isolates (76.7%). Adverse reactions probably related to the study medication were rash and elevated liver enzymes in 1 and 3 patients, respectively, and all resolved spontaneously. CONCLUSION: In the present study, the generic meropenem exhibited indifferent bioequivalence and antibacterial activity compared to the original meropenem. There was also a good correlation between serum levels and inhibitory zone sizes produced by the same serum samples in every periods of blood collection. Clinical efficacy of the generic meropenem was shown to be satisfactory without notable severe adverse reaction.

Bioequivalence study of four different trademarks of enalapril maleate in spontaneously hypertensive rats

INTRODUCTION: High blood pressure is a systemic disease which has major clinical and psycho-social repercussions, involves a high morbidity-mortality rate and generates high costs for the health system. Its treatment involves the use of antihypertensive drugs, which are commercialized as trademark, generic or similar drugs. PURPOSE: To verify the antihypertensive effect produced by a similar dose of different trademarks of enalapril maleate in spontaneously hypertensive rats (SHR). METHODS: Fifteen mg/kg of enalapril maleate were administered by gavage in 50 SHR rats and their blood pressure was verified through tail plethysmography every three days in a period of 16 days. RESULTS: The group treated with reference drug has shown a significant reduction on blood pressure levels when compared to the control group. Thus, treatments with enalapril maleate of generic, similar-A and similar-B brands have also shown significant reduction on animals' blood pressure. CONCLUSION: The use of generic drug and similars (A and B) drugs in the same doses and for the same period of time has not shown significant difference regarding the reference drug, which suggests that the brands tested are bioequivalent.

INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial é uma doença sistêmica que traz grandes repercussões clínicas e psico-sociais, cursa com uma elevada morbi-mortalidade e gera elevados gastos para o sistema de saúde. Seu tratamento envolve a utilização de fármacos anti-hipertensivos, os quais são comercializados como remédios de marca, genéricos ou similares. PURPOSE: Verificar o efeito anti-hipertensivo produzido por dose igualitária de diferentes marcas de maleato de enalapril, em ratos naturalmente hipertensos. MÉTODOS: Foram administrados, por meio de gavagem, 15 mg/kg de maleato de enalapril em 50 ratos naturalmente hipertensos e verificada a pressão arterial, através de pletismografia de cauda, a cada três dias, em um período de 16 dias. RESULTADOS: O grupo testado com o fármaco de referência mostrou uma redução significativa dos níveis pressóricos quando comparado ao grupo controle. Da mesma forma, o tratamento com Maleato de Enalapril da marca genérica e das marcas similar-A e similar-B também produziu redução significativa da pressão arterial dos animais. CONCLUSÃO: A utilização do medicamento genérico e os similares A e B nas doses utilizadas e no tempo de experimentação adotado, não indicou diferença significativa em relação ao fármaco de referência, sugerindo que as marcas testadas são bioequivalentes.

Medicamentos genéricos no tratamento das epilepsias: uma reflexão: [revisão] / Generics in the treatment of epilepsy: a reflection: [review]

OBJETIVOS: Discutimos aspectos controversos para a prescrição de medicamentos genéricos no tratamento das epilepsias e problemas relacionados à biodisponilidade e bioequivalência. Algumas drogas antiepilépticas (DAE) apresentam baixa solubilidade em água, apresentam cinética não linear e faixa terapêutica estreita, dados sugestivos da ocorrência de problemas relacionados à bioequivalência. MÉTODOS: Revisão da literatura. RESULTADOS E CONCLUSÕES: Há mais informações sobre as DAE tradicionais (fenitoína, carbamazepina e valproato) e apenas uma comunicação em congresso foi encontrada sobre a substituição de uma nova DAE, a lamotrigina. O nível de evidência é fraco, baseado em séries de casos e opinião de especialistas, com exceção talvez da fenitoína para a qual há alguns estudos analíticos. Podemos permitir o uso de genéricos para o tratamento das epilepsias, desde que tenhamos em mente que este abrirá a possibilidade de substituições sucessivas de formulações durante o tratamento, com conseqüências imprevisíveis como a recorrência de crises e suas conseqüências ou o aparecimento de efeitos adversos.

OBJECTIVE: We discuss some controversial aspects with prescription of generic drugs (GD) and the problems concerning bioequivalence in the treatment of epilepsy. Some antiepileptic drugs (AED) are poorly soluble in water, have nonlinear kinetics and a narrow therapeutic range, implying that problems with bioequivalence are likely to occur. There are clearly advantages (cost saving) and disadvantages (loss of seizure control or drug toxicity) in prescribing generics AED. METHODS: Review of literature. RESULTS AND CONCLUSION: The main information is about classical AED (phenytoin, carbamazepine and valproate). Regarding the new AED we found only one poster presentation related to lamotrigine substitution. The level of evidence is, generally, weak, based on case-series and expert opinion without explicit critical appraisal (except in phenytoin with level of evidence moderate, based on some analytical studies). We may allow the use of generics for epilepsy treatment. However, this opens the possibility of successive substitution of different formulations which may even be life threatening.

Medicamentos genéricos / Generic medicines

Se analiza la actual definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para medicamento genéricobioequivalente, la adopción de este concepto por parte de los países de mayor desarrollo sanitario y la situación de Chile al respecto. A través de ejemplos de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia (BD/BE) hechos en Chile, se discuten los conceptos de equivalencia terapéutica, calidad, seguridad y eficacia del medicamento y se da a conocer el listado de drogas que, de acuerdo a la legislación chilena, deberán ser sometidos a este tipo de estudios para probar equivalencia terapéutica y aquellos de la bioexención que podrán optar al estudio in vitro o test de disolución.También se discute la situación de los medicamentos a los cuales no es necesario hacerles estudios de BD/BE para demostrar equivalencia, como los inyectables endovenosos, jarabes y otros y también qué se recomienda hacer con los productos de origen biotecnológico para demostrar su intercambiabilidad con el original.

The present definition of the World Health Organization (WHO) for generic bioequivalent drug, the adoption of this concept by the countries of best sanitary development and the situation of Chile on the matter, are analyzed. Through examples of studies of bioavailability and bioequivalence (BD/BE) done in Chile we discuss the concepts of therapeutic equivalence, quality, safety and effectiveness of the drugs. We also list drugs that according to Chilean legislation must be submitted to this kind of studies and those will be able to choose in vitro studies (for example dissolution tests) in order to prove therapeutic equivalence. Also the situation ofthe drugs which do not require BD/BE studies, as for example intravenous injections, syrups and others is discussed. Finally, we recommended what to do with products of biotechnological origin.

Desenvolvimento de comprimidos de mebendazol e avaliação comparativa com dois genéricos disponíveis no mercado / Development of mebendazole tablets and comparative evaluation with two commercially available generic products

Apesar da grande preocupação mundial com as doenças parasitárias, as helmintoses continuam vencendo essa batalha. A sua disseminação aumenta com a diminuição das condições sócio-econômicas das populações. O desenvolvimento farmacotécnico deve ser feito de uma maneira racional, para que agregue em um mesmo produto qualidade e baixo custo. Este trabalho objetivou a obtenção de comprimidos de mebendazol 100mg, bem como, desenvolver estudo comparativo com medicamentos genéricos disponíveis no mercado. O desenvolvimento das formulações foi iniciado por meio de um planejamento qualitativo e quantitativo de excipientes, com lotes de bancada com até 300g. Foram produzidos nove lotes e avaliados os parâmetros: aspecto, peso médio, friabilidade, dureza, desintegração, dissolução e doseamento. Os comprimidos de mebendazol 100mg e os medicamentos genéricos avaliados apresentaram-se com resultados dentro das especificações demonstrando que existe entre eles uma equivalência frente aos parâmetros avaliados. A técnica empregada, compressão direta, exceto para o LB I (granulação via úmida), para obtenção dos comprimidos, mostrou-se adequada para produção destes, pois resultou em comprimidos dentro das especificações farmacopéicas, além de agregar vantagens industriais para a produção pela via direta.

Avaliação da disponibilidade de medicamentos genéricos em farmácias e drogarias de Maringá (PR) e comparação de seus preços com os de referência e similares / An evaluation of generic medicines availability in pharmacies and drugstores in Maringá (PR) and comparison of their prices in relation with the similars and the references

O debate sobre a implementação de genéricos vem sendo realizado no Brasil desde 1976. Entretanto, somente em 1991, foi elaborado um projeto, visando à implantação dos medicamentos genéricos. A lei nº 9787 ("Lei dos genéricos") só foi publicada no Diário Oficial da União em 11 de fevereiro de 1999. Os objetivos deste trabalho foram verificar a disponibilidade de medicamentos genéricos em farmácias e drogarias, bem como comparar os preços destes medicamentos em relação aos similares e aos de referência. Verificou-se a disponibilidade dos medicamentos genéricos em 22 farmácias e drogarias do município de Maringá, estado do Paraná, de 30 de outubro a 22 de novembro de 2002. Dos 222 princípios ativos disponibilizados no Brasil como genéricos, foram encontrados 71 (32 por cento)...

Estudio de bioequivalencia: enfoque metodológico y aplicaciones prácticas en la evaluación de medicamentos genéricos / Bioequivalence studies: methodological approach and practical applications for the assessment of generic drugs

Un problema que el médico enfrenta a diario en nuestro país es la sustitución de medicamentos similares (genéricos). A efectos de llevar a cabo esta sustitución debe disponer de la evidencia científica que le permita contestar la siguiente pregunta: ¿Cuál es el desempeño farmacocinético y, especialmente, la biodisponibilidad de este medicamento sustitutivo en relación al original?. Los estudios de bioequivalencia dan la respuesta a esta pregunta al aportar la evidencia para decidir la sustitución. La premisa de la cual se parte es la siguiente: Si demostramos que el principio activo tiene el mismo desempeño farmacocinético en el medicamento genérico que en el innovador, entonces podemos considerarlos intercambiables y la evidencia de eficacia clínica y seguridad del innovador se aplica al genérico. En este artículo se analizarán la metodología para diseñar, realizar y evaluar los estudios de bioequivalencia. La exposición se ilustrará con ejemplos prácticos que muestran algunas fallas en la bioequivalencia que el autor ha encontrado a lo largo de 20 años de experiencia. Por otra parte se enfatiza la coordinación de recursos humanos y metodológicos que permite llevar a cabo la evaluación de medicamentos genéricos

Medicamentos genericos versus originales / Generic drugs versus brand name medications

La literatura médica muestra una cantidad enorme de estudios comparativos entre medicamentos genérico y originales. El área médica directamente relacionada com este tema es la farmacologica. Recientimente fue publicado um artículo donde farmacólogos intentan educar a los médicos sobre los medicamentos genéricos...